tài liệu DY TRUYỀN HỌC bệnh Đái Tháo Đường

1
Di truyền học
bệnh Đái Tháo Đường
PGS.TS. Nguyễn Thy Khuê
2
Đái tháo đường type 2
•
Một nhóm rối loạn chuyển hóa không đồng nhất về di
truyền đưa đến rối loạn dung nạp glucose
–
Chủ yếu bao gồm giảm tiết insulin và giảm chức năng của
insulin
•
~90% bệnh nhân bị ĐTĐ thuộc type 2
•
Chú ý
–
Có thể điều trị bằng dinh dưỡng đúng/ thuốc viên và/hoặc
insulin/ luyện tập thể lực
–
Bệnh nhân có thể không có triệu chứng trong nhiều năm
–
Bệnh sẽ đưa đến các biến chứng mạn
•
Ảnh hưởng bởi nhiều gen và nhiều yếu tố
–
Gây ra bởi nhiều gen có thể có tác dụng hỗ tương
–
Gây ra bởi các yếu tố gen và môi trường
3
Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ type 2

•
Glucose huyết tương đói
–
> 7.0 mmol/L
–
> 126 mg/dl
•
Glucose huyết tương bất kỳ
–
> 11.1 mmol/L
–
> 200 mg/dl
•
HbA
1c
–
> 6,5%
4
Tỉ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới
IDF Atlas cập nhật 2012
5
Đăc̣ điểm chính theo vùng
Africa (Châu Phi): 78% người ĐTĐ không được chẩn đoán
Europe (Châu Âu): có tỉ lệ ĐTĐ type 1 trên trẻ em cao nhất
Middle East and North Africa (trung Đông và Bắc Phi): 6 trong nhóm
10 nước có tỉ lệ lưu hành ĐTĐ cao nhất
North America and Caribbean (Bắc Mỹ và vùng biển Ca-ri-bê: 1/10
người trưởng thành bị ĐTĐ
South and Central America (Nam và Trung Mỹ): 12,3% của tử vong
toàn bộ là do bệnh ĐTĐ

South-East Asia (Đông Nam Á): # 1/5 người bị ĐT Đ trên toàn thế giới
sống chỉ ở 7 nước của vùng này
Western Pacific (Tây TBD [có VN]): 132 triệu người trưởng thành bị
ĐTĐ nhiều hơn bất cứ vùng nào trên thế giới
IDF Atlas cập nhật 2012
6
Tỉ lệ (%) ĐTĐ theo vùng và tuổi - phái
2011: 366 triệu/thế giới
2012: 371 triệu/thế giới
2030: 552 triệu/thế giới
IDF Atlas 5; 2011
7
Tỉ lệ ĐTĐ theo thu nhập- 20-79 tuổi Tỉ lệ ĐTĐ theo thu nhập và tuổi
IDF Atlas cập nhật 2012
8
Tăng ĐTĐ type 2 ở trẻ em
•
Đa số là trẻ em gái
sắc tộc thiểu số
•
Tuổi trung bình khởi
đầu: quanh tuổi dậy
thì
•
Nhiều em có tiền sử
gia đình ĐTĐ 2
Năm chẩn đoán
<1992: tỉ lệ mới mắc:0,3-1,2/100.000 /năm
1994: tỉ lệ mới mắc 2,4/100.000/năm
9

Lịch sử tiến hóa và bệnh liên quan đến
chuyển hóa
10
“Thrifty” Genotype (kiểu gen “tiết kiệm”)
•
Lợi thế của tính chọn lọc
•
Thời tiền sử, con người “tiết kiệm chuyển hóa”
[‘metabolically thrifty’] có đặc điểm
–
Có thể dự trữ rất nhiều năng lượng dưới hình thức mỡ khi có
nhiều thức ăn
–
Do đó sẽ sống sót vào thời kỳ đói kém thiếu ăn
•
Trong những năm gần đây, đa số các dân tộc
–
Luôn có sẵn nguồn thức ăn giàu năng lượng chế biến sẵn
–
Ít vận động hơn
•
Các thay đổi này có lẽ giải thích sự gia tăng ĐTĐ
type 2 trên toàn thế giới
11
Yếu tố nguy cơ ĐTĐ type 2 do môi trường
•
Béo phì
–
Tăng nguy cơ bị ĐTĐ
–

Định nghĩa béo phì
•
> 120% cân nặng lý tưởng
•
Chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 k / m
2
–
Có thể liên quan đến sự gia tăng ĐTĐ type 2
•
~80% trường hợp mới chẩn đoán có béo phì
–
Liên quan chặt chẽ hơn với béo bụng
•
Xác định bằng cách đo vòng eo, tỉ số eo/hông
12
Yếu tố nguy cơ ĐTĐ type 2 do môi trường
•
Hoạt động thể lực: ít vận động (VN # 16%
thanh niên luyện tập)
–
Tăng nguy cơ ĐTĐ 2
–
Luyện tập
•
Kiểm soát cân nặng
•
Cải thiện chuyển hóa glucose và lipid
•
Liên quan tỉ lệ nghịch với chỉ số khối cơ thể (BMI)
–

Can thiệp bằng thay đổi lối sống ở bệnh nhân rối
loạn dung nạp glucose (impaired glucose tolerance)
giảm nguy cơ tiến triển đến ĐTĐ2 được ~60%
•
Nghiên cứu tại Mỹ, Phần Lan, Ấn Độ, Trung Quốc
13
Di truyền học và ĐTĐ type 2
•
Cá nhân có tiền sử gia đình ĐTĐ sẽ tăng nguy cơ bị
ĐTĐ 2-6 lần so với người không có tiền sử gia đình
–
Risk ~40% nếu 1 cha/mẹ bị ĐTĐ; ~80% nếu cả hai bị
ĐTĐ
•
Tương hợp rõ rệt hơn ở sinh đôi cùng trứng so với
khác trứng
•
Khó xác định gen gây ĐTĐ
–
Tuổi phát hiện trễ
–
Di truyền bởi nhiều gen
–
Ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố
14
From McIntyre and Walker, 2002
 tiêt Insulin vá ̀
 Đê khang Insuliǹ ́
Anh h ng môi ̉ ưở
tr ngườ

Anh h ng gen̉ ưở
 Acid



beó
Tăng glucose
huyêt́
15
Tìm gen gây ĐTĐ type 2
•
Gen được chọn vì tác động đến
–
Chức năng tế bào beta
–
Tác dụng của Insulin / lên chuyển hóa
glucose
–
Thu nạp / tiêu hao năng lượng
–
Chuyển hóa Lipid
•
Genome wide association studies
–
Tiếp cận hiện này dựa trên hàng ngàn trường hợp
bệnh và chứng
16
Thử thách khi tìm Gen gây bệnh
•
Mẫu không đủ lớn

–
Nhiều tín hiệu từ gia đình (Multiplex families)
–
Các ca bệnh và ca chứng (nghiên cứu bệnh chứng)
•
Khó định nghĩa kiểu hình (phenotype)
•
Giảm độ xuất hiện
–
Do ảnh hưởng của yếu tố môi trường
–
Ảnh hưởng hỗ tương của gen (Gene-gene interactions)
•
Tuổi khởi bệnh thay đổi
•
Không thể lập lại kết quả nghiên cứu
•
Genes được xác định không gây ảnh hưởng nhiều
17
Gen chỉ dấu liên quan đến ĐTĐ type 2
Gen Chức năng chính Tỉ lệ với Allele
nguy cơ
OR bị
ĐTĐ
PPARγ Tế bào mỡ
Yếu tố chuyển mã
0,87 1,19
CDKAL1 Ngộ độc do glucose
Cảm biến trong đảo tụy
0,32 1,12

SLC30A8 Chuyên chở kẽm ở đảo tụy
Quan trọng để dự trữ insulin
0,69 1,12
CDKN2A/B Ức chến men cyclin-independent
kinase đảo tụy và ức chế u
0,83 1,20
TCF7L2 Yếu tố chuyển mã điều hòa gen
insulin
0,31 1,37
FTO Liên hệ với chỉ số khối cơ thể BMI 0,4 1,17
18
PPARγ
•
Peroxisome proliferator-activated
receptor-γ (nhiễm sắc thể 3p25)
–
Yếu tố chuyển mã có nhiêm vụ quan trọng
̣trong biệt hóa và chức năng tế bào mỡ
–
Liên quan đến gỉam nhạy cảm với insulin
–
Là mục tiêu của nhóm thiazolidinediones
–
Nguy cơ tương đối ước đoán = 1 - 3
–
Có thể ảnh hưởng đến ~25% trường hợp
ĐTĐ2
19
TCF7L2
•

Transcription factor 7-like 2 (NST 10q25)
–
Liên quan đến rối loạn tiết insulin của glucagon-like
peptide-1 (GLP-1; kích thích đảo tụy tiết insulin), giảm
khối lượng hoặc chức năng tế bào β
–
Tác động ở người ĐTĐ2 gày mạnh hơn ở người mập
–
10% cá thể đồng hợp tử có nguy cơ tăng gấp 2 lần hơn
cá thể không có variant nào
–
Đáp ứng với sulfunynlurea, không với metformin
–
Nguy cơ tương đối ước đoán ~ 1,4
20
GWAS xác định các Loci mới
•
CDKAL1 – chr 6p22
–
Tiểu đơn vị điều hòa Cyclin-dependent kinase liên hệ với protein
1-like 1
–
Có lẽ có vai trò ức chế CDK5 và giảm tiết insulin
–
Nguy cơ tương đối ước đoán ~ 1,12
•
SLC30A8 – chr 8q24
–
Solute carrier family 30 zinc transporter
–

Có thể là tự kháng nguyên (autoantigen) của ĐTĐ1
–
Nguy cơ tương đối ước đoán ~ 1,12
•
CDKN2A/B – chr 9p21
–
Clycin dependent kinase inhibitor 2A
–
Có vai trò trong phát triển tụy và tăng sản đảo tụy
–
Nguy cơ tương đối ước đoán ~ 1,2
21
GWAS xác định các loci mới
•
FTO (Fat mass and Obesity-associated gen)
–
NST 16q12
–
Gen liên quan với khối mỡ và béo phì
–
Điều khiển cân bằng năng lượng; biểu lộ gen được điều hòa
bởi ăn và nhịn đói
–
Nguy cơ tương đối ước đoán ~ 1,17-1,23
22
Béo phì/gen đề kháng
insulin
Béo phì/đề kháng insulin
Tế bào β
bình thường

Tế bào β
nhạy cảm
Môi trường
Chất béovận động
Khiếm khuyết TB β/
Chết theo chương trình
RLDN glucose
Đái Tháo Đường
Tế bào β
chức năng/
Tăng trưởng
Dung nạp glucose
bình thường
 Tiết insulin bù trừ
Gen giảm chức
năng, tăng
trưởng TB β
Kahn SE, et al Nature 2006; 44: 840-846
23
ĐTĐ sơ sinh
•
ĐTĐ chẩn đoán trước 6 tháng tuổi
•
1/200.000 bé sơ sinh sống
•
Đa số trường hợp giảm insulin, C peptide
do khiếm khuyết TB beta
•
Đôi khi có giảm tín hiệu sau thụ thể của
insulin

•
# ½ trường hợp bệnh tự ổn định trước 18
tháng tuổi, có thể trở lại khi trẻ dậy thì
•
Phần còn lại: ĐTĐ vĩnh viễn
24
Anna L Gloyn et al NEJM 2004; 350: 1838-1849
Tế bào beta – kênh kali phụ thuộc ATP
25
ABCC8 và KCNJ11
•
ATP-binding cassette, subfamily C member 8
(chromosome 11p15.1)
•
Kênh chỉnh lưu Kali vào tế bào [Potassium channel,
inwardly rectifying, subfamily J, member 11]
(chromosome 11p15.1)
–
ABCC8 mã hóa thụ thể sulfonylurea (mục tiêu tác dụng của
thuốc)
–
Bắt cặp với tiểu đơn vị Kir6.2 (mã hóa bởi KCNJ11 – 4.5 kb )
–
Là 1 phần của kênh kali nhạy cảm với ATP (ATP-sensitive
potassium channel)
•
Liên quan đến điều hòa insulin và glucagon
•
Đôt biến ảnh hưởng đến hoạt động của kênh và sự tiết Insulin
–

Là vị trí tác động của thuốc sulfonylurea
–
Biến thể di truyền: Ser1369Ala & Glu23Lys
–
Nguy cơ ước đoán = 2 – 4