Lịch sư nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, oxin và hydrazon

Đặt vấn đề
Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các
bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn.
Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật thiết,
do đó ngời ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có tác dụng
sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới.
Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã đợc các nhà khoa học
trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ đợc sử dụng nh một chất trung gian
để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp -
aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học nh kháng
khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu . . . Nhiều chất trong số đó đã đợc
dùng làm thuốc.
Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là những
dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn
và trực khuẩn Gram(+), Gram(-). Hiện nay tetracyclin ít đợc sử dụng cho trẻ em
vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em, hơn nữa nó có vị rất
đắng.
Vỡ nhng lý do trờn, ngy cng cú nhiu nghiờn cu với định hớng kết
hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N -
NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới có tác
dụng sinh học và ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng.
1. Sơ lợc về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp
chất Azometin, Oxim và Hydrazon
1.1. Azometin
Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có
chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã đợc nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm
trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (-
aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ...), bản
thân chúng cũng có tác dụng sinh học.
Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd và
anilin thì Laurent và Gerhard thu đợc một hợp chất có công thức C

13
H
11
N gọi là
benzoylanilid (Sau này ngời ta tìm ra công thức cấu tạo là C
6
H
5
- CH = N - C
6
H
5
và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ). Đây là chất đầu tiên thuộc dãy
anilin thế.
Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu
một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc
dãy béo, dãy thơm và dị vòng.
Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol )
Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này
(GS-Đặng Nh Tại và cộng sự)
Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên
cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung
gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton.
1.2. Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc
2
R-CHO + H
2
N R R CH = N R + H
2
O

Bảng 1. Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc
ST
T
Tên thuốc Công thức cấu tạo Tác
dụng
1 Phtivazid
( 3 - methoxy - 4 -
hydroxy benzaldehyđ
Isonicotinoylhydrazon
N
CONH
N
CH
OH
OCH
3
Chống lao
2 Tibion
( p - acetamidobenzal -
dehyd
thiosemicarbazon)
C
CH
3
NH
O
CH N NH C
NH
2
S

Chống lao
3 Nitrofuran, furacin
(5 - nitro 2 -
furfuraldehyd
Semicarbazon
o
O
2
N CH N NH C
O
NH
2
Kháng
khuẩn
4 Nifuroxim
(Anti - 5 - nitro
furaldoxim
o
CH=NO
2
N OH
Kháng
nấm
5
Sulfacinamin
CH=CH CH=N
S
O
O
NH

2
Kháng
khuẩn
6
Ampecloral
CH
2
CH
N CH CCl
3
CH
3
Điều trị
chứng
biếng ăn
7
Ambuside
Cl N CH C
OH
CH
3
S NH CH
2
CH CH
2
O O
SH
2
N
O O

Thuốc lợi
tiểu
8
Terizidone
HCCH NN
O
N O
H
O
N
O
H
Thuốc
chống lao
3
2. Sơ lợc về Tetracyclin
Tetracyclin là một trong những dẫn xuất của octahydronaphtacen 4 vòng.
Đây là một kháng sinh trong nhóm kháng sinh có tên là tetracyclin. Các
tetracyclin đợc chia thành 2 nhóm:
+ Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces
+ Các tetracyclin bán tổng hợp.
Các kháng sinh trong nhóm này có khung cấu trúc chung nh sau:
R
6
R
1
OH
R
3
O OH O

COR
5
OH
CH
3
CH
3
R
4
R
2
H
OH
7
8
10
9
11
12
5
a
5
4
4
a
3
2
6
Các tetracyclin đều ở dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng. Dạng base
rất ít tan trong nớc, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ ít phân cực. Dạng

muối hydroclorid tan đợc trong nớc. Là những hợp chất lỡng tính có thể tạo
muối với acid và kiềm. Đặc biệt các tetracyclin tạo ra những chelat bền vững
với một số kim loại nh Ca, Mg, Fe do đó răng trẻ em bị nhuộm vàng khi dùng
tetracylin lâu ngày ( 2 ữ 3 tuần ). Theo một số tác giả các tetracyclin đọng lại ở
trong răng trong những giai đoạn đầu của sự calci hoá, có ái lực với Ca của x-
ơng, do đó trẻ em dới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng
tetracyclin thì có thể giảm sự phát triển của xơng dài và các nụ răng của thai ng-
ời. Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu
khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia,
Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, không có tác dụng
trên trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans. Tuy vậy
các tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác nhau trên một số vi khuẩn .Ví dụ nh
với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu thì clotetracyclin có tác dụng tốt hơn
tetracylin, oxytetracyclin nhng đối với trực khuẩn lỵ thì nguợc lại.
4
Các tetracyclin khác nhau cũng có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức
độ liên kết với protein của huyết thanh khác nhau do đó có liều dùng và mục
đích điều trị cũng khác nhau. Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh và gần nh trọn
vẹn, bài xuất lại rất chậm nên duy trì nồng độ trong máu khoảng 24 (h), trong
khi đó tetracyclin lại bài xuất rất nhanh trong nớc tiểu, do đó khi dùng
doxycyclin chỉ nên dùng ngày 1 lần với liều lợng thấp và không nên dùng trong
trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu và bệnh nhân bị thiểu năng thận. Hai trờng
hợp này thì nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn do bài xuất nhanh.
3. Tính chất chung của các Oxim - Hydrazon -
Azometin.
3.1. Tính chất vật lí
* Oxim
Đợc hình thành do sự kết hợp của hydroxylamin với aldehyd hoặc ceton.
Oxim thờng là các chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, ít tan trong n-
ớc( Trừ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim của các aldehyd

thơm và các ceton không đối xứng RCOR tồn tại dới 2 dạng đồng phân syn và
anti. Dạng syn ( cấu hình cis ) là dạng có nhóm OH ở cùng phía với gốc R hoặc
Ar liên kết với Cacbon trong nhóm
C=N
còn dạng anti có cấu hình đối lập.
Điểm nóng chảy của oxim dạng anti cao hơn dạng syn.
* Azometin
Là những chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thờng không bền do
khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ hoặc thuỷ phân. Dạng mạch hở thờng không
bền, không thể tách ra thành dạng tự do.
Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc
không thế.
Với các azometin thế ở N ( dãy N - alkyl hoá hoặc N - aryl hoá ) cấu trúc
R - CH = N - R thì gốc R là mạch hở thờng là chất lỏng và kém bền, trong đó
5
cấu trúc CH
2
= N - R tồn tại ở trạng thái trimer hoá song cấu trúc của nó là một
dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá. Với gốc R thơm thì
azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dới dạng đơn phân tử, có tính kiềm,
ít tan trong nớc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF ..., không tan trong
ether.
*Hydrazon
Phần lớn hydrazon thơm là chất kết tinh.
Các hydrazon vừa mới điều chế thờng có mầu vàng nhạt hoặc không
mầu.
Xác định điểm nóng chảy là một trong những cách để định tính các hợp
chất carbonyl, tuy nhiên việc xác định điểm nóng chảy của các hydrazon có khó
khăn do nó dễ bị phân huỷ bởi nhiệt.
3.2. Tính chất hoá học

* Oxim
+ Phản ứng thuỷ phân
Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô cơ trong nớc nó bị thuỷ phân
trở thành hợp chất carbonyl ban đầu và hydroxylamin.
R
C
R
O
C
R
R
N OH
+ Phản ứng khử hoá
oxim bị khử hoá tạo sản phẩm là amin bậc 1 bởi các tác nhân khử thờng
dùng nh LiAlH
4
, ZnCl
2
, Natri trong alcol, ..., không nên dùng chất khử acid để
tránh thuỷ phân.
R
CH
R
NH
2
C
R
R
N OH
Oxim của cyclohexanon khi hydro hoá với xúc tác đen platin trong dung

dịch alcol - nớc và hydrocloric tạo ra cyclohexyl hydroxylamin
6
+ H
2
O

+
H
+ H
2
N OH
+ [H]

+ H
2
O