Ứng dụng hóa mô miễn dịch trong nghiên cứu ung thư vú tại bệnh viện ung bướu nghệ an

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH





TRẦN THỊ TUYỂN





ỨNG DỤNG HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG
NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH
VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN









LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC SINH HỌC

Nghệ An-2014






BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH





TRẦN THỊ TUYỂN





ỨNG DỤNG HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG
NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH
VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN

Chuyên ngành : Sinh học thực nghiệm
Mã số : 60. 42. 01. 14



LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC SINH HỌC
TS. NGUYÊN THỊ GIANG AN
TS. NGUYỄN QUANG TRUNG




Nghệ An-2014
:





LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp chương trình đào tạo Thạc sĩ khóa
học 2012- 2014, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy, các cô, các
anh chị em đã luôn bên cạnh, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt thời gian qua.
Trước hết, tôi xin gửi lời cám ơn tới các thầy, các cô khoa Sinh học đã định
hướng và truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu cho sau này.
Xin được gửi đến lòng biết ơn và kính trọng tới người thầy là TS.BS. Nguyễn
Quang Trung- GĐ Bệnh viện Ung bướu Nghệ An và người cô là TS. Nguyễn Thị
Giang An đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm cho tôi

trong thời gian làm đề tài.
Xin gửi lời cảm ơn tới Ths. Bs Trần Đức Hùng cùng các anh, chị em trong
Khoa Giải phẫu bệnh- Tế bào đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian tôi thực
tập. Cám ơn các thầy cô trong Trung tâm Thực hành- Đại học Vinh cùng các bạn
học viên đã luôn bên cạnh và động viên tôi.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Nghệ An, tháng 10 năm 2014
Tác giả
Trần Thị Tuyển




MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
LỜI CÁM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG SỐ LIỆU
DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH.
MỞ ĐẦU 1
Chương 1. TỒNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Tình hình nghiên cứu ung thư vú trên thế giới và Việt Nam 3
1.1.1. Trên thế giới 3
1.1.2. Tại Việt Nam 4
1.2. Sơ lược về giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến vú 5
1.3. Dịch tế học, các yếu tố nguy cơ ung thư vú 8
1.2.1. Khái niệm về ung thư 8
1.2.2. Dịch tễ học ung thư vú 9

1.2.3. Các yếu tố nguy cơ 10
1.4. Đặc điểm sinh học phân tử của ung thư vú 12
1.4.1. Protooncogen 12
1.4.2. Các yếu tố thụ thể nội tiết progesterone và estrogen 13
1.4.3. Gene sinh ung thư Her2/neu (ERB_B2) 14
1.5. Phân loại ung thư biểu mô tuyến vú 17
1.3.1. Phân loại TNM ung thư biểu mô tuyến vú 17
1.3.2. Phân loại mô học các ung thư biểu mô vú theo WHO năm 2003 19
1.6. Đặc điểm một số loại ung thư biểu mô tuyến vú thường gặp 21
1.4.1. Ung thư không xâm nhập (bao gồm cả bệnh Paget) 21
1.4.2. Ung thư biểu mô thể ống xâm nhập 22
1.4.3. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập 22
1.4.4. Ung thư biểu mô ống nhỏ 22
1.4.5. Ung thư biểu mô thể tủy 22
1.4.6. Ung thư biểu mô thể nhầy 23

1.7. Đặc điểm độ mô học của ung thư vú 23
1.8. Phân loại các nhóm phân tử ung thư vú 24
1.9. Hóa mô miễn dịch 26
1.7.1. Lược sử phát triển 26
1.7.2. Nguyên lý của phương pháp HMMD 27
1.7.3. Các kỹ thuật nhuộm miễn dịch men 29
1.7.4. Yêu cầu 29
1.7.5. Ý nghĩa 29
1.7.6. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán ung thư vú 30
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 31
2.1. Đối tượng 31
2.1.2. Thời gian 31
2.1.3. Địa điểm 31

2.2. Vật liệu nghiên cứu 31
2.2.1. Các kháng thể, dung dịch đệm rửa, bộc lộ kháng nguyên và hệ thống
phát hiện của hãng Dako Cytomation( Đan Mạch) 31
2.2.2. Dụng cụ và thiết bị sử dụng 32
2.2.3. Hóa chất 33
2.3. Phương pháp nghiên cứu 33
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 33
2.3.2. Phương pháp chọn mẫu 33
2.3.3.Phương pháp mô học 33
2.3.4. Phương pháp hoá mô miễn dịch (DAKO, 2003) 34
2.3.5. Xử lý số liệu 38
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 39
3.1. Nghiên cứu đặc điểm chung 39
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 39
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính 41
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí u 41
3.1.4. Kích thước u 42
3.1.5. Tình trạng di căn hạch 43
3.1.6. Chẩn đoán và xác định mô typ bệnh học 45
3.1.7. Độ mô học của các khối ung thư biểu mô vú xâm nhập 49


3.2. Hóamô miễn dịch 50
3.2.1. Đặc điểm biểu hiện của marker ER, PR và Her-2/neu 50
3.2.2. Sự biểu hiện của ER, PR, Her 2/neu với các yếu tố lâm sàng 54
3.2.3 Phân tuýp ung thư vú dựa vào sự biểu hiện của các marker phân tử 63
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 77
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT

(-) : Âm tính
(+) : Dương tính
BN : Bệnh nhân
BP : Bệnh phẩm
ER : Estrogen Receptor
GPB : Giải phẫu bệnh
H.E : Nhuộm Hematoxylin Eosin
HER2/NEU : Human Epiderman growth factor receptor 2
HMMD : Hóa mô miễn dịch
KN : Kháng nguyên
KT : Kháng thể
MBH : Mô bệnh học
NST : Nhiễm sắc thể
PR : Progesteron receptor
SL : Số lượng
TL : Tỉ lệ
TV : Tuyến vú
UTBM : Ung thư biểu mô
UTV : Ung thư vú
WHO : World Health Orinization


DANH MỤC CÁC BẢNG SỐ LIỆU

Bảng 1.1 Tỷ lệ nữ mắc UTV ở Hà Nội giai đoạn 1996 – 1999
Bảng 1.2 Bảng phân loại TNM các giai đoạn UTV
Bảng 1.3 Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (2003).

Bảng 2.1 Các loại kháng thể được sử dụng
Bảng 2.2 Các thiết bị và dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính
Bảng 3.3 Phân bố vị trí u trên cơ thể
Bảng 3.4 Kích thước khối u nguyên phát
Bảng 3.5 Sự tương quan giữa kích thước khối u và tình trạng di căn hạch
Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân ung thư vú theo loại mô học và mối liên quan với độ tuổi
Bảng 3.7 Độ mô học của UTBM TV xâm nhập
Bảng 3.8 Biểu hiện của ER, PR, Her-2/neu
Bảng 3.9 Kết quả nhuộm ER(+), PR(+) của một số tác giả trong nước
Bảng 3.10 Tỷ lệ Her-2/neu (+) của các tác giả trong và ngoài nước
Bảng 3.11 Sự biểu hiện củaER, PR, Her-2/neu theo tuổi
Bảng 3.12 Sự biểu hiện củaER, PR, Her-2/neu theo loại mô học
Bảng 3.13 Sự biểu hiện củaER, PR, Her-2/neu theo độ mô học
Bảng 3.14 Sự biểu hiện củaER, PR, Her-2/neu theo với trạng di căn hạch
Bảng 3.15 Sự biểu hiện của các ER, PR, Her-2/neu theo kích thước khối u
Bảng 3.16 Phân loại ung thư vú dựa vào sự biểu hiện của ER, PR, Her-2/neu
Bảng 3.17 Mối tương quan đa biến giữa các marker phân tử và đặc điểm lâm sàng


DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH

Hình1.1 Cấu tạo vú khỏe mạnh ở người trưởng thành
Hình 1.2 Cấu trúc vi thể mô vú bình thường.
Hình 1.3 UTBM tuyến vú tại chỗ (DICS) và UTBM tuyến vú xâm nhập
Hình1.4 Cấu trúc không gian thụ thể Her2và sự kết cặp của các thành viên
thuộc họ thụ thể Her2
Hình 1.5 Yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR) và thụ thể Her2 trên tế bào
Hình 1.6 Sơ đồCác phân nhóm phân tử trong ung thư vú

Hình 1.7 Nguyên lý của phương pháp HMMD
Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Hình 2.2 Sơ đồ mô tả quy trình nhuộm HMMD
Hình 2.3 Thang điểm đánh giá ER, PR theo Alldred
Hình 2.4 Đánh giá Her-2/neu theo tiêu chuẩn Dako.
Hình 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo tuổi
Hình 3.2 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo vị trí u
Hình 3.3 Biểu đồ phân bố loại mô học theo độ tuổi
Hình 3.4 Một số loại UTBM tuyến vú
Hình 3.5 Phân độ mô học của UTBM tuyến vú thể ống xâm nhập
Hình 3.6 Kiêu hình phân nhóm ER/PR(+), Her-2/neu(+)
Hình 3.7 Kiểu hình phân nhóm ER/PR(+), Her-2/neu(-)
Hình 3.8 Kiểu hình phân nhóm ER/PR(-), Her-2/neu(+)
Hình 3.9 Kiểu hình phân nhóm ER/PR(-), Her-2/neu(-)

1

MỞ ĐẦU
I. LÍ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Ung thư vú (UTV) là một trong những ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ tại
Việt Nam cũng như trên thế giới. Ở Châu Âu, năm 2006 có khoảng 3,2 triệu người
được chẩn đoán ung thư và 1,7 triệu người tử vong do ung thư. Trong đó, ung thư
vú chiếm tỷ lệ cao nhất (13,5%) [71]. Ở Việt Nam, tỷ lệ ung thư vú có xu hướng
ngày một tăng dần: Theo Nguyễn Bá Đức, ở Hà nội năm 1998 có 20,3/100.000 phụ
nữ mắc bệnh, vào các năm 2001- 2004 tăng lên 29,7/100.000. Tại thành phố Hồ Chí
Minh, theo Nguyễn Chấn Hùng, tỷ lệ này lần lượt tăng từ 11,7/100.000 (1997); đến
19,4/100.000 (2003). Ung thư vú từ vị trí thứ hai sau ung thư cổ tử cung vào những
năm cuối của thế kỷ trước, năm 2003 đến nay đã trở thành loại ung thư thường gặp
nhất [15].
Ung thư vú ngày càng phổ biến và để lại những hậu quả nghiêm trọng nhưng

phần lớn bệnh được phát hiện vào giai đoạn muộn. Ung thư vú là loại ung thư
nguyên phát, nếu được phát hiện sớm, cơ hội điều trị khỏi bệnh sẽ cao hơn. Việc
chẩn đoán ung thư vú có thể dựa vào các dấu hiện lâm sàng như hình thể, kích
thước, bề mặt vú thay đổi, xuất hiện khối u, hạch nách…hoặc dựa và các kết quả
cận lâm sàng như siêu âm, chụp X - quang nhũ ảnh, chụp cắt lớp vi tính (chụp CT),
kỹ thuật chụp xạ hình cắt lớp (PET – CT), kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ (FNA).
Một trong những tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư là sinh thiết tế bào và mô
bệnh học.
Ung thư vú không phải chỉ có một dạng đơn thuần mà có nhiều phân typ khác
nhau về đặc điểm lâm sàng, giải phẫu và sinh học phân tử, gây khó khăn trong việc
điều trị và tiên lượng [25]. Do vậy, việc phát hiện sớm và chẩn đoán chính xác phân
loại ung thư vú có ý nghĩa quan trọng trong việc định hướng điều trị và tiên lượng
mức độ tiến triển của bệnh. Một trong những phương pháp hỗ trợ cho việc chẩn
đoán và phân typ ung thư chính là kỹ thuật hóa mô miễn dịch.
Hóa mô miễn dịch được biết đến năm 1941 và đến nay nó được sử dụng như
một công cụ hữu hiệu trong công nghệ y sinh và đặc biệt trong chẩn đoán ung thư.
Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiện diện của kháng nguyên trên lát cắt mô
giúp các nhà bệnh học có thể quan sát và đánh giá được cả hai phương diện hình
thái học và phenotype miễn dịch trên mô hay tế bào.Theo đó, phân loại chính xác
nguồn gốc tế bào ung thư [45].
Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An là một trong những bênh viện trên địa bàn tỉnh
Nghệ An chuyên sâu trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh các bệnh ung thư với
2

nhiều phương pháp, kỹ thuật hiện đại. Trong đó, kỹ thuật hóa mô miễn dịch mới
được đưa vào triển khai và ứng dụng. Để góp phần vào việc cung cấp, bổ sung thêm
dẫn liệu xác đáng cho lĩnh vực này và giúp cho việc tiên lượng và điều trị bệnh
thuận lợi, chúng tôi lựa chọn đề tài nghiên cứu: “Ứng dụng hóa mô miễn dịch
trong nghiên cứu ung thư vú tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An”.
II. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.

Đánh giá sự biểu hiện của các marker phân tử thông qua hóa mô miễn dịch để
hỗ trợ việc chẩn đoán, phân loại ung thư biểu mô tuyến vú, nhằm tiên lượng và định
hướng điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú.
III. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
1. Nghiên cứu các đặc điểm chung về ung thư vú
- Tuổi mắc bệnh, giới, vị trí u, kích thước u, tình trạng di căn hạch nách.
- Xác đinh loại mô bệnh học và độ mô học của ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập.
2. Nghiên cứu hóa mô miễn dịch
- Quy trình kĩ thuật hóa mô miễn dịch tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An.
- Đánh giá sự biểu hiện của 3 marker chính: ER (Estrogene receptor), PR
(Progesterone receptor), Her-2/neu (Human epidermal growth factor receptor 2).
- Đánh giá mối tương quan giữa sự biểu hiện của các marker với nhau và với
các yếu tố lâm sàng.
- Phân nhóm phân tử ung thư vú dựa vào sự biểu hiện của các marker và định
hướng điều trị.
3


CHƯƠNG 1
TỒNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tình hình nghiên cứu ung thư vú trên thế giới và Việt Nam
1.1.1. Trên thế giới
Ung thư vú là căn bệnh phức tạp, để lại những hậu quả nghiệm trọng đối với
bệnh nhân. Trong nhiều thập kỷ qua, việc nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng, mô
bệnh học và đặc biệt về sinh học phân tử UTV vẫn đang là những thách thức lớn
đối với các nhà nhà giải phẫu học. Năm 1925, trên cơ sở nghiên cứu về bệnh học vi
thể, Greenhough lần đầu tiên phân tích mức độ biệt hóa tế bào UTV thành 3 mức độ
ác tính và chỉ ra được mối liên quan rõ rệt giữa mức độ ác tính với kết quả lâm sàng
[24]. Trên cơ sở đó, nhiều hệ thống phân độ mô học ra đời. Năm 1957, Bloom and
Richardson đã phân độ mô học trên 1409 đối tượng bệnh nhân mắc UTV và 359

bệnh nhân được theo dõi đánh giá tiên lượng trong 15 năm [31]. Hệ thống này vẫn
được áp dụng trong các nghiên cứu ung thư vú sau này. Đồng thời, dựa vào hình
thái tổng thể của các tế bào biểu mô bao gồm bào tương, chất nhân, khả năng bắt
màu của nhân và bào tương, tỷ lệ nhân/ tế bào chất và sự sắp xếp của chúng trên tổ
chức mô tuyến vú, nhiều hệ thống phân loại ung thư biểu mô tuyến vú ra đời, như
phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1968), Azzopardi và cs (1979),
WHO(1981; 2003). Nhiều tác giả đã nghiên cứu phân loại mô học và độ mô học
của ung thư biểu mô tuyến vú với mục đích để có một chẩn đoán chính xác về hình
thái học của khối u, cung cấp những yếu tố tiên lượng quan trọng nhằm mục đích điều
trị [24], [71].
Việc chẩn đoán và tiên lượng các bệnh nhân ung thư vú dựa trên các tiêu
chuẩn hình thái học trên nhưng chưa đủ để cho phép đánh giá tiên lượng chính xác
cho từng bệnh nhân. Sự ra đời của hóa mô miễn dịch và áp dụng trong lĩnh vực y
sinh giúp xác định các dấu chứng sinh học có giá trị trong tiên lượng và điều trị
UTV như estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) cũng đã thu thút được
nhiều nhà khoa học quan tâm. Các nghiên cứu thường tập trung vào việc đánh giá
vai trò các các protein thụ thể nội tiết này đối với UTV, đồng thời đánh giá mối liên
quan của các thụ thể này với các yếu tố tiên lượng kinh điển khác và hướng dẫn cho
điều trị nội tiết (Mason và cs (1983), William và cs (1986), Castagnetta và cs
(1992), Aldred và cs (1998)…)
Thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì Her-2/neu trong ung thư vú cũng được
quan tâm nghiên cứu kỹ về cơ chế hoạt động, ý nghĩa tiên lượng và mối liên quan
4

với các thụ thể estrogen và progesterone. Nghiên cứu của Slamon và cs năm 1987
cho thấy tương quan giữa sự khuếch đại gen Her2 và thời gian tái phát bệnh, những
bệnh nhân có sự biểu hiện của gen Her2 sẽ có thời gian sống ngắn hơn các loại
UTV khác. Trong nghiên cứu của Seshadri và cs (năm 1993), biểu hiện quá mức
của Her-2/neu liên quan tới trình trạng ER, PR âm tính; kích thích tố estrogen và
progesterone có thể ngăn chặn sự biểu hiện của Her2, do đó các khối u có thụ thể

nội tiết dương tính ít có khả năng biểu hiện của Her2 dương tính và giải thích vì sao
khối u Her2 dương tính không đáp ứng với điều trị hormone [63], [45]. Trong
nghiên cứu của Konecny G.E và cs (năm 2004) cho thấy một điều khá thú vị về sự
biểu hiện quá mức Her2 có sự tương quan đáng kể với sự biểu hiện của các dấu ấn
sinh học khác trong UTV như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)…
Năm 2000,Perou và cs đã thực hiện nghiên cứu biểu hiện gen42 bệnh nhân
UTV với 8102 gen đã được khảo sát bằng kỹ thuật DNA microarray trong ung thư
vú. Kết quả đã được công bố trên tạp chí Nature cho thấy có thể phân loại UTV
thành các nhóm phân tử khác nhau dựa vào sự khác biệt về biểu hiện gen. Từ
nghiên cứu ban đầu của Perou, nhiều nghiên cứu đã khảo sát sự biểu hiện gen trên
microarray và tìm thấy được sự tương ứng giữa biểu hiện gen và biểu hiện của các
dấu chứng sinh học qua phương pháp HMMD. Trên cơ sở đó, nhiều công trình đưa
ra phân loại phân tử UTVvà đánh giá các phân nhóm này với tuổi, giai đoạn bệnh,
độ mô học, phương pháp điều trị và đánh giá tỷ lệ rủi ro cũng như thời gian sống
của bệnh nhân sau điều trị (Carey LA, Onitilo AA (năm 2009), Fiona M. và cs (năm
2010)) [25], [43], [57].
1.1.2. Tại Việt Nam
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư vú có xu hướng tăng dần. Việc
ứng dụng những thành tựu của công nghệ y sinh, tiếp thu và kế thừa kết quả trên thế
giới vào việc nghiên cứu ung thư vú đã đem lại những lợi ích điều trị cho những
bệnh nhân mắc UTV. Các đề tài đi sâu vào nghiên cứu thực trạng mắc ung thư vú,
các yếu tố nguy cơ, các đặc điểm lâm sàng, mô học như: “Nghiên cứu mô học, hóa
mô miễn dịch và siêu cấu trúc ung thư biểu mô vú” của Nguyễn Đăng Đức (1998);
“Nghiên cứu chuẩn đoán và điều trị ung thư vú giai đoạn I-III ở phụ nữ tại bệnh
viện Đa khoa Cần Thơ”của Nguyễn Sào Trung (năm 2007)…
Kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã và đang được triển khai ở một số cơ sở y tế lớn
trên cả nước như bệnh viện K Hà Nội, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Ung bướu
Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Việt Đức thu hút được sự quan tâm của các
nhà khoa học trong nước trong lĩnh vực ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng.
Tuy số lượng các công trình nghiên cứu không nhiều nhưng đã tập trung nghiên cứu

5

làm nổi bật được vai trò của HMMD trong ung thư vú: Đánh giá được sự bộc lộ của
các marker phân tử ER, PR, Her-2/neu và mối tương quan của chúng nhau và với
các yếu tố tiên lượng: tuổi, độ mô học, tình trạng di căn (Nguyễn Sào Trung và cs
(2004), Lê Đình Roanh và cs (2004), Đặng Công Thuận (2007, 2011). Một số
nghiên cứu tập trung vào sự biểu hiện của gen Her-2/neu thông qua kỹ thuật
HMMD và lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH), bước đầu phân loại phân tử ung thư
vú (Hứa Thị Ngọc Hà và cs (2004) và Đoàn Thị Phương Thảo (2011).
Ở Việt Nam, vẫn còn nhiều hạn chế về cơ sở vật chất và số lượng mẫu nên
những nghiên cứu về phân loại phân tử và các đánh giá tương quan giữa UTV với
hiệu quả điều trị, tỷ lệ sống sót rất ít. Hiện nay, kỹ thuật HMMD mới được triển
khai tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An nên số lượng bệnh nhân được chẩn đoán
HMMD còn hạn chế. Mặt khác, thời gian để theo dõi bệnh nhân tới điều trị ở bệnh
viện còn ngắn, nên đề tài này chỉ dừng lại ở việc đánh giá mối tương quan giữa tình
trạng thụ thể nội tiết, mức độ khuếch đại thụ thể Her2 và bước đầu phân nhóm bệnh
nhân phù hợp với các phương pháp điều trị để bệnh nhân được hưởng lợi ích từ điều
trị nội tiết tố hay thuốc điều trị trúng đích.
1.2. Sơ lược về giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến vú
Giải phẫu tuyến vú: Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào gồm 15 – 20 tiểu thuỳ
không đều nhau, đan xen nhau và đều tập trung về núm vú. Về cấu tạo, vú chủ yếu
do mô mỡ và mô tuyến vú tạo thành. Mô tuyến vú kẹp vào giữa các lớp mỡ. Phía
sau mô mỡ và mô tuyến vú là cơ ngực. Vú có các mô liên kết, mạch máu, sợi thần
kinh và bạch huyết. Da vùng vú mỏng, bao gồm các nang lông, tuyến bã và các
tuyến mồ hôi. Quầng vú có hình tròn, màu sẫm, đường kính từ 1,5 - 6,0 cm. Quầng
vú co lại và nhô ra khi trời lạnh, khi kích thích cho con bú [3], [27].

6

Hình 1.1 Cấu tạo vú khỏe mạnh ở người trưởng thành
(Nguồn:
Khi bắt đầu có kinh nguyệt, các ống dẫn tự dài ra và phân nhánh, phần mô
đệm tăng sản mạnh, đặc biệt ở các nhánh tận tạo ra các chùm, các túi của tiểu thùy
vú. Do vậy, tuyến vú phát triển mạnh về kích thước. Trong thời kỳ kinh nguyệt có
sự co rút của các ống dẫn, kèm với hiện tượng teo đét và tróc các tế bào biểu mô.
Sau kinh nguyệt, hiện tượng tăng sản trở nên rõ ràng, có sự phát triển mạnh của các
ống dẫn và tăng số lượng tế bào biểu mô, còn mô đệm quanh ống dẫn bị phù với
một ít tế bào nhuộm màu nhạt. Sự tăng quá mức của các tế bào hình trụ trước khi có
kinh được kết thúc bằng hoạt động “chế tiết non”. Trong lúc biểu mô tăng sản thì
mô đệm quanh ống dẫn mềm hơn và giảm thiểu thể tích đáng kể, nhất là khi có chế
tiết. Ngược lại, khi biểu mô thoái triển thì mô liên kết tăng sản và thay thế vùng mà
ống dẫn và các tiểu thùy chiếm lúc trước [3].
7

Trong ba tháng đầu của thai kỳ có sự tăng sản tế bào biểu mô, ống dẫn và tiểu
thùy. Mô đệm quanh ống dẫn mềm và ít bắt màu hơn. Khi thai tới đúng kỳ, các tế
bào biểu mô chuyển thành các tế bào mỡ. Các tế bào mỡ rơi vào ống sữa cho ra sự
chế tiết sữa đầu tiên. Khi cho con bú, các tế bào cũng thay đổi do sự thay đổi của
các tiểu thùy, dưới ảnh hưởng của hormon progesterone (nội tiết tố hoàng thể),
hormon prolactin (nội tiết tố sinh sữa) của tuyến yên. Khi cai sữa, các tiểu thùy và
ống dẫn thoái triển, teo đét lại trong lúc mô đệm liên kết cũng không phát triển làm
cho tuyến vú xẹp và mềm.
Các nang tuyến phát triển gần hoàn chỉnh trong thời gian thai kì và bắt đầu tiết
sữa khi gần kết thúc thai kì. Vào thời kỳ mãn kinh, các tế bào chết tiết của tiểu thùy
và các tế bào biểu mô ống dẫn teo đét dần từ ngoại biên đến núm vú. Mô đệm cũng
mất bớt tế bào và trở nên dày.

Hình 1.2 Cấu trúc vi thể mô vú bình thường.
(Nguồn: Junqueira’s Basic Histology: Text and Atlas, 12

th
Edition
Http:// www.accessmedicine.com)
Hình 1.2 (a): Các nang tuyến phát triển thành các cấu trúc hình cầu bao gồm
các tế bào biểu mô khối, bao quanh là các tế bào mô cơ có khả năng co giãn (M). Tỉ
lệ này khác nhau ở toàn bộ vú. Vào cuối thai kì các tế bào mỡ (L) rời các đường
vân, tích tụ trong mô liên kết nội ống và biệt hóa thành các tế bào plasma (P) tiết ra
IgA và chuyển tới tạo sữa có tác dụng miễn dịch từ mẹ sang con. Một lượng sữa bắt
đầu được tích tụ tại các ống.
Hình 1.2(b): Các tế bào tiết từ các tuyến tiết sữa có dạng hình trụ và chứa
các hạt lipit có kích thước khác nhau và cũng có thể thấy trong sữa. Mô liên kết
xuất hiện các cấu trúc có cấu tạo tế bào. Các mạch máu và các tế bào lympho vẫn
còn có mặt. Các tế bào tiết nằm ở vùng xung quanh [27].
8

Sinh lý của tuyến vú: Những thay đổi mô học của vú bình thường liên quan
đến những biến đổi của nội tiết trong chu kỳ kinh nguyệt. Những thay đổi này xảy
ra ở cả mô đệm và phần biểu mô.Trong pha nang, thời điểm giữa chu kì, estrogen
được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất còn giữa pha hoàng thể, hàm lượng
progesterone đạt cực đại; các ống tuyến giãn ra, các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá
thành các tế bào tiết.
Những thay đổi biểu mô vú do các hormone là nhờ các thụ thể steroid trong tế
bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Các hormon sinh dục gắn vào các
thụ thể đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái
cũng như về sinh lý của tuyến vú. Trước khi có kinh, thể tích vú trung bình tăng 15-
30 cm
3
do nồng độ estrogen nội sinh tăng có tác dụng giống histamin trên vi tuần
hoàn vú; tăng phù khoảng giữa các thuỳ và tăng sinh các ống- nang dưới tác dụng
của estrogen và progesterone. Khi có kinh, có sự giảm đột ngột nồng độ hormone

sinh dục lưu hành và hoạt động của biểu mô cũng giảm xuống. Sau khi hết kinh,
phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu một chu kỳ mới với
sự tăng nồng độ estrogen [27].
Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ liên quan đến sự
thay đổi hormon trong pha nang trứng và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt.
Những thay đổi này có thể đo và quan sát được dựa vào các thông số của tế bào và
nhân: mô học, hình thái tế bào (vùng nhân, chu vi, hạt nhiễm sắc, mức độ bắt màu),
hình thái nhân, phân bào, bắt giữ Tritiated thymidine, các marker của sự tăng sinh:
Ki-67, PCNA, MIB-I [27].
1.3. Dịch tế học, các yếu tố nguy cơ ung thư vú
1.3.1. Khái niệm về ung thư
Ung thư là sự tăng sản tế bào vô hạn độ và có thể xâm lấn vào các tổ chức
xung quanh và di căn đi nơi khác [3], [5].
Ung thư vú là sự tăng sản bất thường của các tế bào biểu mô các nang, ống
dẫn sữa, gây phá vỡ cấu trúc mô tuyến vú, xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết từ
đó di căn xa và phát triển tới các hạch, các tổ chức khác trong cơ thể, tiếp tục phá
hủy, gây chảy máu và hoại tử và cuối cùng là mang đến sự chết [27].
9


Hình 1.3 Ung thư biểu mô ống tuyến vú.
(Nguồn )
1.3.2. Dịch tễ học ung thư
1.3.2.1.Trên thế giới
Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IARC) vào năm 1998 ung thư vú
đứng đầu, chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới.
Cũng theo IARC, xuất độ chuẩn hóa theo tuổi của ung thư vú ở phụ nữ là 92,04
(trên 100.000 dân) ở châu Âu và 67,48 (trên 100.000 dân) trên toàn thế giới vào
năm 1998, cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới [23]. Theo Parkin D.M và cs, ở
các nước phát triển, UTV đứng hàng thứ tư trong số các loại ung thư hay gặp, hàng

năm có 347900 trường hợp mắc mới, còn ở các nước đang phát triển, UTV đứng
hàng thứ năm và có 224200 trường hợp mắc mới hàng năm. Nhìn chung UTV có tỷ
lệ mắc cao nhất ở các nước châu Âu. Châu Phi và châu Á có tỷ lệ mắc thấp nhất [42].
Trong những thập kỷ qua, tỷ lệ UTV ngày càng có xu hướng gia tăng. Theo
thống kê của hiệp hội Ung thư Mỹ, ở người Mỹ năm 1975 tỷ lệ UTV 80/100000,
đến năm 1985 tỷ lệ UTV 105/100000, trong năm 1998 tỷ lệ UTV 178/100000. Tại
vùng Vaud, Thụy Sĩ, tỷ lệ UTV ở phụ nữ đã tăng từ 2,1/100000 (năm 1977-1979)
lên 9,4/100000 (năm 1992-1994). Nghiên cứu của Goelen và cs cho thấy ở
Australia tỷ lệ mắc UTV là 37/100000 người, tỷ lệ này tăng theo tuổi (ở nhóm 50-
69 là 78/100000) [3], [42].
Theo báo cáo của Khoo US và cs những năm gần đây, tỷ lệ mắc UTV ở một
số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản, Hồng Kông và
Singapore, nơi có lối sống phương Tây hóa. Điều này gợi ý tới yếu tố môi trường,
10

lối sống và đặc biệt là chế độ ăn đóng một vai trò quan trong trong sự phát triển
UTV. Tỷ lệ mắc UTV ở phụ nữ Hồng Kông hiện là 2,6/1000 phụ nữ trên 40 tuổi và
ở Singapore là 4,8/1000 phụ nữ ở độ tuổi 50-64 tuổi [3].
1.3.2.2. Việt Nam
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi tại Hà Nội là 20,3/100000 người,
đứng đầu trong số các loại UTV ở nữ. Tỷ lệ này tại TP.Hồ Chí Minh là 17,1/100000
người, đúng hàng thứ hai sau ung thư cổ tử cung. Tuổi mắc UTV trung bình ở phụ
nữ Việt Nam tập trung chủ yếu ở độ tuổi 50-59, hiếm gặp ở lứa tuổi dưới 30. Tỷ lệ
mắc UTV dao động ít ở độ tuổi ngay trước và sau mãn kinh.
Bảng 1.1. Tỷ lệ nữ mắc UTV ở Hà Nội giai đoạn 1996 – 1999
Nhóm tuổi
<20
20-29
30-39
40-49

50-59
60-69
70-79
>80
Tỷ lệ mắc
0,2
4,3
21,1
119,7
142,1
112,5
110,3
24,7
(Dịch tễ học ung thư vú, [24])
Theo ghi nhận ung thư tại cộng đồng, tỷ lệ mắc UTV tại Việt Nam có xu
hướng tăng dần: Theo Nguyễn Bá Đức, ở Hà nội năm 1998 có 20,3/100.000 phụ nữ,
vào các năm 2001- 2004 tăng lên 29,7/100.000. Theo Nguyễn Chấn Hùng, ở Thành
phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ này lần lượt tăng từ 11,7 (năm 1997); 16,1 (năm 1998); 19,2
( năm 1999) đến 19,4/100.000 (năm 2003). Ung thư vú từ vị trí thứ hai, sau ung thư
cổ tử cung vào những năm cuối của thế kỷ trước đã trở thành loại ung thư thường
gặp nhất từ năm 2003 cho đến nay (Nguyễn Chấn Hùng, 2006)[15].
Trong nhiều năm qua đã có nhiều nghiên cứu về nguyên nhân, cơ chế bệnh
sinh và hiệu quả điều trị UTV. Trong đó việc phát hiện sớm UTV bằng nhiều
phương pháp (chụp tia X vú, siêu âm, xét nghiệm công thức máu…), đặc biệt xét
nghiệm mô bệnh học được xem là “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư nói
chung và UTV nói riêng. Ngày nay hóa mô miễn dịch đã đóng vai trò hỗ trợ quan
trọng cho mô bệnh học trong việc phân loại, xác định nguồn gốc, tiên lượng kết quả
nhằm góp phần định hướng điều trị và làm giảm tỷ lệ tử vong.
1.3.3. Các yếu tố nguy cơ
Những yếu tố có khả năng gây ra biến đổi ở người phụ nữ dẫn đến sự phát

triển thành các khối ung thư được gọi chung là các yếu tố nguy cơ.
1.3.3.1. Yếu tố cơ địa
Có sự khác biệt về tỷ lệ mắc và tử vong do UTV giữa các nước. Nguy cơ mắc
bệnh cao đối với phụ nữ ở Bắc Mỹ; Bắc Âu cao hơn ở châu Á và châu Phi. Tỷ lệ
11

mắc và tỷ lệ tử vong ở Mỹ cao hơn ở Nhật Bản gấp năm lần. Sự khác biệt này có
thể do môi trường hơn là sự di truyền qua các thế hệ hay người di cư từ khu vực có
tỷ lệ mắc thấp đến khu vực có tỷ lệ mắc cao. Chế độ ăn uống, kiểu sinh sản và thói quen
chăm sóc cũng được xem là các yếu tố có liên quan tới cơ chế sinh bệnh UTV [54].
1.3.3.2. Tiền sử sinh sản
Tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là những yếu tố liên quan
chặt chẽ với UTV. UTV không phổ biến ở phụ nữ trước 30 tuổi, có nguy cơ tăng
cao ở độ tuổi trước và sau thời kì mãn kinh [3], [53].
1.3.3.3. Yếu tố di truyền và tiền sử gia đình
Khoảng 5% đến 10 % UTV có liên quan đến đột biến các gen di truyền. Cụ
thể, phụ nữ có khả năng mang một gen nhạy cảm với bệnh ung thư vú cao sẽ tiến
triển thành ung thư vú trước thời kì mãn kinh. Khoảng một nửa số phụ nữ bị UTV
di truyền bởi sự đột biến của gen BRCA1 (nằm trên nhiễm sắc thể 17q21) và một
phần ba do đột biến gen BRCA2 (trên nhiễm sắc thể l3q12 -13). Đây là các gen lớn,
phức tạp, không tương đồng với nhau và với các gen khác. Chúng hoạt động như
các gen ức chế khối u. UTV phát sinh khi cả hai alen không hoạt động hoặc một
trong hai bị lỗi do đột biến giao tử và sau đó là đột biến soma u [3], [53].
Nguy cơ bị UTV tăng từ 1,5 – 3 lần nếu người phụ nữ có mẹ hoặc em gái mắc
bệnh này. Đặc biệt khi phụ nữ có mẹ và các chị em gái bị UTV ở tuổi tiền mãn
kinh, thì nguy cơ mắc UTV của họ gần như tuyệt đối. Như vậy yếu tố di truyền
đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ mắc UTV.
1.3.3.4. Ảnh hưởng của Hormone
Hàm lượng estrogen nội sinh quá mức, chính xác hơn là sự mất cân bằng nồng
độ hormone có ý nghĩa quan trọng. Estrogen kích thích các nhân tố tăng trưởng của

các tế bào biểu mô vú bình thường và các tế bào ung thư chế tiết. Các nhân tố
progesterone và estrogen thường hiện diện ở các tế bào biểu mô và ở các tế bào u,
tương tác với yếu tố hoạt hóa tăng trưởng như nhân tố chuyển hóa tăng trưởng α,
nhân tố tăng trưởng tiểu cầu, nhân tố tăng trưởng nguyên bào sợi…dẫn tới sự phát
sinh khối u [49], [68].
1.3.3.5. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường bao gồm thực phẩm, thuốc reserpin, cafein, rượu, thuốc
xịt tóc…đặc biệt sự chiếu xạ và estrogen ngoại sinh. Ảnh hưởng của yếu tố môi
trường tới tỷ lệ mắc UTV khác nhau tùy thuộc vào nhóm hormone di truyền và sự
khác biệt về điều kiện địa lý khác [54].
12

1.3.3.6. Sự bức xạ ion hóa
Sự bức xạ ion hóa làm tăng nguy cơ mắc UTV. Điều này phụ thuộc vào lượng
bức xạ, thời gian chiếu bức xạ và độ tuổi. Chỉ những phụ nữ ở độ tuổi dưới 30 tuổi
hoặc trong thời kì phát triển vú có nguy cơ bị ảnh hưởng cao [61].
1.3.3.7. Sử dụng thuốc tránh thai và điều trị các hormone thay thế
Nếu dùng thuốc tránh thai trên tám năm, nguy cơ mắc UTV tăng 1,7 lần, còn
nếu dùng trên mười năm thì nguy cơ tăng 4,1 lần. Dùng hormone thay thế ở phụ nữ
mãn kinh là an toàn khi dùng trong thời gian ngắn. Nhưng dùng với liều trung bình
trong thời gian từ 10 – 20 năm nguy cơ mắc UTV tăng từ 1,5 – 2,0 lần [61].
1.4. Đặc điểm sinh học phân tử của ung thư vú
Có rất nhiều yếu tố tác động vào sự phát sinh và tiến triển của UTV bao gồm
sự kết hợp của yếu tố nội tiết, yếu tố phát triển, và đặc biệt sự biểu hiện của một số
gen. Các gen đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển ung thư bao gồm sự
phân chia tế bào, biệt hóa, tạo mạch máu xâm lấn và chết tế bào. Quá trình này liên
quan chặt chẽ tới tổn thương của hai nhóm gen: gen sinh ung thư (Oncogen) và gen
áp chế ung thư (tumor suppressor gene). Cả hai gen này luôn tồn tại trong tế bào
bình thường và đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản của tế
bào, sự biệt hóa tế bào, quá trình chết theo chương trình của tế bào (appotosis).

Đồng thời cả hai nhóm gen này liên kết chặt chẽ trong quá trình sinh ung thư giúp
cho sự ổn định sinh học cơ thể [60].
1.4.1. Protooncogen
Protooncogen là các gen mà bình thường có vai trò kiểm soát sự sinh sản và sự
biệt hóa của các tế bào. Sản phẩm của chúng điều hòa sự sinh trưởng và phân chia
bình thường của các tế bào. Khi protooncogen bị đột biến thành các oncogen (gen
sinh ung thư), gây mất kiểm soát sự sinh sản của tế bào dẫn đến ung thư [3], [60].
Gen sinh ung thư của vú thuộc nhóm các thụ thể yếu tố tăng trưởng. Bất kì đột
biến hoạt hóa nào xảy ra trong gen đều có thể làm gia tăng dẫn truyền tín hiệu làm
cho tế bào đi vào chu kì không hợp lý, liên quan tới sự sinh ung thư qua gia tăng
biểu hiện cyclin trong tế bào u. Còn các gen kháng ung thư như BRCA 1, BRCA 2,
p53…mã hóa cho những protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kì
phân bào bị dừng đột ngột ở một pha nào đó, thường là pha G1. Các gen kháng ung
thư này còn có chức năng làm biệt hóa tế bào, hoặc mã hóa tế bào chết theo chương
trình. Khi các gen kháng ung thư bị bất hoạt do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [60].
13

Việc phát hiện ra các yếu tố sinh học ung thư và tìm hiểu ra cơ chế dẫn truyền
tín hiệu tế bào, từ đó chỉ ra các điểm đích và làm cơ sở sinh học cho phương pháp
điều trị mới là liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy).
1.4.2. Các yếu tố thụ thể nội tiết progesterone và estrogen
Thụ thể estrogen (Estrogen receptor – ER) và progesterone (Progesterone
receptor – PR) thuộc họ thụ thể nội tiết steroid, giữ vai trò quan trọng trong sự tiến
triển và tiên lượng UTV.
Estrogen: Sự phát triển của mô tuyến vú chịu ảnh hưởng bởi nhiều hormone
và các nhân tố tăng trưởng, nhưng ER rất cần thiết, thúc đẩy sự phát triển của mô
tuyến vú bình thường và mô tuyến vú ung thư:
- Điều chỉnh sự biểu hiện hay điều hòa hoạt động của protein điều hòa pha G1.
- Giữ vai trò như là yếu tố sống sót ở những tế bào có ER+.

- Giữ vai trò như là yếu tố điều hòa sự biệt hóa.
Có 3 thời điểm thay đổi nồng độ chế tiết estrogen trong đời sống phụ nữ gắn
liền với nguy cơ UTV là tuổi có kinh, tuổi sinh con đầu lòng đủ tháng và tuổi mãn
kinh. Khoảng 2/3 trường hợp ung thư vú có ER(+), nhưng u này có khuynh hướng
phát triển chậm, biệt hóa tốt hơn và sau điều trị, thời gian sống không còn bệnh ung
thư dài hơn [58].Khoảng 50%-70% bệnh nhân bị tái phát có tiền sử ER(+), được
điều trị nội tiết tố so với chỉ 5% bệnh nhân có khối u âm tính với ER cho thấy mối
tương quan mạnh mẽ giữa sự tăng trưởng của khối u vú với sự hiện diện của ER.
Tuy nhiên thời gian đáp ứng còn hạn chế do sự tiến triển của ER không phụ thuộc
vào tình trạng khối u. Bệnh nhân có ER(+) có diễn biến lâm sàng, tiên lượng tốt hơn
và thời gian sống không còn bệnh dài hơn bệnh nhân có ER(-). Vì vậy, việc xác định
lượng ER có trong mô UTV rất cần thiết trong việc lựa chọn chế độ điều trị khi có
di căn hoặc dự đoán tiên lượng [58].
Progesterone: Trong mô tuyến vú bình thường, khoảng 15-30% tế bào biểu
mô vú có sự biểu hiện PR. Các nghiên cứu cho rằng progesterone gián tiếp kiểm
soát số lượng và hoạt động của tế bào vú bình thường thông qua tín hiệu cận tiết từ
các chất truyền tin được chế tiết bởi các tế bào biểu mô tuyến vú lân cận có PR(+).
Trong ung thư giai đoạn tiền ác tính và tiền xâm lấn, sự biểu hiện của PR tăng lên
không điển hình [70]. Khoảng 60% UTV xâm lấn có PR(+). Sự hiện diện hay vắng
mặt của các thụ thể progesterone có ý nghĩa trong việc tiên đoán đáp ứng điều trị nội
tiết đồng thời phản ánh vai trò quan trọng của ER trong hoạt động sao mã của PR.
Khoảng 50% trường hợp ung thư vú có đồng thời cả ER(+), và PR(+). Nếu cả hai
dương tính thì tỷ lệ đáp ứng điều trị nội tiết là 75%. Ngược lại, ER(+) và PR(-), tỷ lệ
14

đáp ứng khoảng 27%. Trong trường hợp ER(-), nhưng PR(+), tỷ lệ điều trị đáp ứng
nội tiết là 46%. Hầu hết những trường hợp ER(-), PR(-) không đáp ứng với điều trị
nội tiết [26].
1.4.3. Gene sinh ung thư Her2/neu (ERB_B2)
Cho đến nay, có 4 gen Her đã được phát hiện, mỗi gen nằm trên 1 nhiễm sắc

thể khác nhau. Gen Her2 là tiền gen sinh ung thư, mang tính trội, nằm trên nhánh
dài của NST số 17, tại vị trí số 21, kí hiệu 17q21. Gen Her2 là gen mang nhiệm vụ
chính điều hòa sự phát triển của tế bào biểu mô. Sản phẩm của gen Her là thụ thể, là
một loại glycoprotein màng tế bào có 1255 amino acid, trọng lượng phân tử là
185kd, kí hiệu 185
Her
[38], [52], [62]. Trong cả tế bào thường và tế bào ung thư, các
thụ thể này chịu trách nhiệm chuyển tín hiệu từ bên ngoài tế bào thành các tín hiệu
bên trong tế bào tác động đến sự tăng trưởng, phát triển và sống còn của các tế bào.
Khi con đường truyền tín hiệu Her được kích hoạt không phù hợp gây ra sự tăng
trưởng và lây lan của tế bào ung thư. Hiện nay thụ thể này được quan tâm nhiều
trong bệnh ung thư vú vì có liên quan đến sinh bệnh học, cũng như tiến triển, tiên
lượng và đáp ứng điều trị của bệnh. Tế bào tuyến vú bình thường có hai gen Her2 và
khoảng 50000 thụ thể Her2 trên màng tế bào. Khi có khuếch đại gen Her2, số lượng
thụ thể Her2 ở màng tế bào có thể tăng đến hơn một triệu [38], [52]. Sự khuếch đại
gen Her2 trong nhân dẫn đến sự tăng sao mã mRNA, tăng tổng hợp thụ thể Her2 ở
màng tế bào, tăng kích hoạt dòng thác phân bào. Họ thụ thể Her2 gồm bốn thành
viên Her1, Her2, Her3, Her4. Tất cả các thụ thể này đều định vị trên mạng tế bào và
có cấu trúc tương tự nhau, đoạn ngoại bào giàu cystein giữ vai trò gắn kết phối tử
các chất truyền tin, đoạn xuyên màng có tính kỵ nước và đoạn nội bào mang hoạt
tính enzyme tyrosine kinase. Đoạn nội bào của Her3 có hoạt tính của enzyme
tyrosine kinase rất yếu. Sự hoạt hóa các thụ thể là một quá trình phức tạp, thông qua
kích hoạt enzyme tyrosine kinase sẽ tạo ra sự dẫn truyền tín hiệu vào nhân, hoạt hóa
các gen và khởi động tiến trình phân bào [60].
Các thụ thể Her tồn tại ở dạng đơn phân tử, ở trạng thái “đóng” trên màng tế
bào. Để chuyển các tín hiệu ngoại bào thành tín hiệu nội bào, trước hết, từng thành
viên trong họ thụ thể Her được gắn với phối tử chất truyền tin để chuyển từ trạng
thái “đóng” sáng “mở”. Riêng thụ thể Her2 luôn trong cấu trúc “mở”. Sự hoạt hóa
thụ thể Her phụ thuộc vào sự hiện diện của các chất truyền tin đặc hiệu và chính các
thụ thể trong họ Her [73]. Sau khi gắn kết với chất truyền tin, bốn thụ thể Her khác

nhau có thể bắt cặp với nhau thành từng cặp đồng loại Her1- Her1, Her2- Her2
hoặc dị loại Her- Her2, Her2- Her3 nhưng cặp không có chứa Her2 rất hiếm hoặc
không bao giờ tồn tại như Her3- Her4. Sự bắt cặp của 4 thụ thể Her tạo ra khoảng
15

10 cặp thụ thể Her khác nhau. Cặp thụ thể dị loại bền vững hơn cặp thụ thể đồng
loại. Việc bắt cặp với nhau của các thành viên trong họ là rất cần thiết cho sự hoạt
hóa chuỗi tín hiệu về phía nhân tế bào. Trong nghiên cứu về con đường truyền tin
của ung thư vú, đóng vai trò quan trọng là cặp dị loại Her2- Her3 được xem là cặp
tín hiệu đặc biệt mạnh trong các trường hợp UTV có Her2 dương tính ở giai đoạn
đầu [60].
Khi thụ thể Her2 biểu hiện quá mức trong tế bào ung thư, sẽ làm gia tăng sự
hình thành các cặp thụ thể dị loại có Her2, kéo theo tăng khả năng gắn kết giữa chất
truyền tin và thụ thế gây kích hoạt phân bào, đồng thời làm tăng tần suất truyền tin
nội bào sẽ gây tăng dòng thác phân bào. Phối hợp hai đặc điểm trên là một trong
những cơ chế quan trọng của hiện tượng sinh ung thư.


Hình 1.4 Cấu trúc không gian thụ thể Her2 và sự kết cặp của các
thành viên thuộc họ thụ thể Her2
(Nguồn
16

Cơ chế bắt cặp của các thụ thể rất quan trọng vì các cặp thụ thể khác nhau sẽ
hỗ trợ hệ thống truyền tin tạo ra các thông tin sinh học đa dạng, khác nhau. Trong
đó, mặc dù thụ thể Her2 không có chất truyền tin đặc hiệu nhưng lại giữ vai trò quan
trọng trong cả hệ thống truyền tin Her2. Con đường truyền tín hiệu chính bao gồm:
con đường Ras/activated protein kinase, PI3K/Akt, con đường chuyển đổi tín hiệu
và kích hoạt sao chép, tất cả con đường đều tác động lên sự phát triển, sự sống còn,
sự di chuyển và sự bám dính tế bào ung thư [60], [73 ].

Hình 1.5 Yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR) và thụ thể Her2 trên tế bào
(Nguồn
Cơ sở miễn dịch trị liệu ung thư vú: Do đặc điểm của các cặp thụ thể dị loại
có Her2 và cấu tạo của chất truyền tin nên phức hợp thụ thể Her chất truyền tin tồn
tại lâu hơn, kích thích phân bào bất thường. Trong khi các cặp thụ thể khác chỉ dẫn
truyền tín hiệu kích thích phân bào bình thường nên không hình thành u nên Her2 là
mục tiêu nhắm đến trong điều trị UTV. Các đích nhắm đến có thể là miền ngoại bào
của Her2; các thụ thể bắt cặp có chứa Her2 đặc biệt là cặp dị loại Her2- Her3; hoặc
nhắm tới miền nội bào và đường truyền tín hiệu vào phía phân tử AND [34]
Kháng thể đơn dòng Her2 có tác dụng ức chế chức năng của các thụ thể Her2.
Phức hợp kháng thể kháng Her2 và thụ thể Her2 ở màng tế bào được chuyển nhanh
vào bào tương của tế bào ung thư và bị phân hủy sau đó. Kháng thể đặc hiệu kháng
Her2 gây gia tăng hoạt động nhập bào để chuyển thụ thể Her2 ra khỏi màng tế bào,
phá hủy phân tử thụ thể Her2 trong tiểu thể của chính các tế bào ung thư. Một khi bị
tách khỏi màng tế bào, thụ thể Her2 không còn tương tác với các thụ thể khác trong