Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid

B Y T
I HC HÀ NI


NGUYN CHÍNH KHOA

NGHIÊN CU I
TNG HP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN
SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID


KHÓA LUN TT NGHI





HÀ NI  2015



B Y T
I HC HÀ NI

NGUYN CHÍNH KHOA

NGHIÊN CU I
TNG HP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN
SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID


KHÓA LUN TT NGHI

ng dn:
Th.S Nguyễn Văn Giang
c hin:
Bộ môn Công nghiệp dược
Trường đại học Dược Hà Nội


HÀ NI  2015


LI C
Sau mt thi gian làm vic kh  c s  tn tình c 
thành khóa lun tNghiên
cu i tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và
succinamid
Vi tt c s kính trc tiên tôi xin bày t lòng bin
thy giáo ThS. Nguy ng dn, ch bo tn tình và to mu
ki tôi nghiên cu thc hin khóa lun này.
i li ci PGS.TS. Nguyn -

ng B môn Công nghi c, TS. Nguy  i và CN. Phan Tin
Thành ca Phòng thí nghim Tng hc - B môn Công nghi
ng d và to mu kin tt nht cho tôi trong sut thi gian thc
hin khóa lun va qua.
c gi li cn tt c thy, cô thuc B môn Công
nghii hc c Hà Nu
kin thun li cho tôi hoàn thành khóa lun tt nghiy bo tôi tn tình
trong suc.
Cui cùng, tôi xin gi li bic bit là b m
tôi và li cn bn bè tôi, là ngung lc không th thiu, luôn
 tôi sut thc và trong sut quá trình thc hin khóa lun
tt nghip.


Hà N
Sinh viên

Nguyn Chính Khoa




Mc lc
Danh mc các ký hiu, các ch vit tt
Danh mc các bng
Danh mc các hình v
t v 1
 TNG QUAN 2
1.1. Khái quát chung v mafenid acetat 2
1.1.1. Cu trúc hóa hc 2

1.1.2. Tính cht vt lý, hóa hc 2
1.1.3. nh tính 2
1.1.4. ng 4
1.1.5. Tác dng 4
1.1.6. Bic cha mafenid 6
1.2. ng hp mafenid 7
1.2.1. Tng hp mafenid t N-benzylacetamid 7
1.2.2. Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid 8
1.2.3. Tng hp mafenid t phenylacetamid 9
1.2.4. Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 10
1.2.5. Tng hp mafenid t p-cyanobenzensulfonamid 10
1.2.6. Tng hp mafenid t p-toluensulfonylclorid 12
1.3. Phân ng tng hi. 12
  NGHIÊN CU 14
2.1. Nguyên liu, thit b và dng c nghiên cu 14
2.1.1. Nguyên liu, dung môi và hóa cht 14
2.1.2. Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu 15
2.2. Ni dung nghiên cu 16
2.3. u 17
2.3.1. Tin hành các phn ng hóa h tng hp các cht trung gian
ng tng hp mafenid 17


2.3.2.  tinh khit các sn phm ca phn ng 18
2.3.3.  các sn phm to thành 18
2.3.4.  18
 THC NGHIM, KT QU VÀ BÀN LUN 20
3.1. Thc nghim và kt qu. 20
3.1.1. Tng hp mafenid qua trung gian succinimid 20
3.1.2. Tng hp mafenid qua trung gian succinamid 25

3.2. nh cu trúc các cht bng pháp ph 30
3.2.1. Ph hng ngoi (IR) 30
3.2.2. Ph khi (MS) 31
3.2.3. Ph cng t ht nhân (NMR) 32
3.3. Bàn lun 35
3.3.1. Bàn lun v các phn ng hóa hc 36
3.3.2. Bàn lun v kt qu phân tích ph 40
Kt lun và kin ngh 43
Tài liu tham kho
Ph lc



Danh mc các ký hiu, các ch vit tt

13
C-NMR
Ph c ng t ht nhân carbon (Carbon-13-Nuclear
magnetic resonance spectroscopy)
COX-2
Cyclooxygenase-2
DMSO
Dimethyl sulfoxid
1
H-NMR
Ph c ng t ht nhân proton (Proton Nuclear magnetic
resonance spectroscopy)
FTIR
Ph hng ngoi bi i chui Fourier (Fourier transform
infrared spectroscopy)

MeOD
 cng t ht nhân
MS
Ph khng phân t (Mass spectroscopy)
PABA
Acid-4-aminobenzoic
R
f

Retention factor)

 dch chuyn hóa hc



Danh mc các bng

Bng 1.1.3: Các dung dch chunh tính mafenid 3
Bng 2.1.1: Nguyên liu và hóa cht nghiên cu 14
Bng 2.1.2: Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu 15
Bng 3.1.1: T l tác nhân n phn ng N-alkyl hóa 22
Bng 3.2.1: Kt qu phân tích ph hng ngoi 30
Bng 3.2.2: Kt qu phân tích ph khi 31
Bng 3.2.3a: Kt qu phân tích ph cng t (
1
H-NMR) 32
Bng 3.2.3b: Kt qu phân tích ph cng t (
13
C-NMR) 34

Danh mc các hình v

Hình 1.1.5: S  v cu trúc gia sulfonamid và PABA 5
 1.2.1a: Tng hp mafenid t N-benzylacetamid 7
1.2.1b: Tng hp N-benzylacetamid 7
 1.2.2: Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid 8
 1.2.3: Tng hp mafenid t phenylacetamid 9
 1.2.4: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 10
 1.2.5a: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t acid p-sulfoaminbenzoic 10
 1.2.5b: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t p-iodobenzensulfonylclorid 11
 1.2.5c: Kh hóa p-cyanobenzensulfonamid bng H
2
11
 1.2.5d: Phn n phân hp cht nitril 11
 1.2.6: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 12
 2.2b: Tng hp mafenid qua trung gian succinamid 17
 phn ng sulfocloro hóa 37
 phn ng amid hóa vi amoniac 38
 phn ng thng kim 39
 phn ng thng acid 40


1

t v
Bng là mt loi chi vi da hoc tht do b ng bi nhit,

n, hóa cht, ma sát, hay bc x [12]. Trên toàn c l bng
nng cn ph là gn 11 tric xp hng th t
c  May mn thay, phn ln các ca bng không gây t vong. 90%
các ca t vong xy ra  c có thu nhp th
trình phòng nga bng không ph bin và vic cp cu bng không phù hp [17]. 
Vit Na         u tr ti Vin bng
Quc gia [1].
Nhim trùng bng là bin ch ng gp trong bnh bng, là nguyên
nhân chính dn t vong  bnh nhân bng [10]. Hin nay có rt nhiu loi thuc
c s d u tr nhim khun b mafenid. Mafenid c s
d gim nhim khun vng và làm vt bng mau lành.
Tuy nhiên, hin nay  Vit Nam, nguyên liu mafenid  sn xut thuu
tr bng u có ngun gc nhp khu u nào tin xa
trong vic tng hp mafenid. Do v góp phn hoàn thin quy trình tng hp
mafenid, chúng tôi thc hin  tài: Nghiên cu   i tng hp
mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid vi m
 Xây dng quy trình tng hp mafenid acetat qua trung gian
succinimid và succinamid.

2

 TNG QUAN
1.1. Khái quát chung v mafenid acetat
Mafenid acetat là dng mui acetat ca mafenid, n cht ca mafenid
c s dng rng rãi nhc thuu tr bng.
1.1.1. Cu trúc hóa hc
 Công thc hóa hc: C
7
H
10

N
2
O
2
S.C
2
H
4
O
2


 Tên khoa hc: 4- (aminomethyl) - benzenesulfonamid monoacetat
α-Amino- p -toluenesulfonamid monoacetat
 Khng phân t: 246,29 
 Thành phn nguyên t: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O
25,98%, S 13,02% [16].
1.1.2. Tính cht vt lý, hóa hc
 Cm quan: tinh th màu trng.
  tan: tan tt trc, methanol.
 Nhi nóng chy: 164-166
o
C
 Tính acid: yu, pH t n 6,8 trong dung dch 1/10.
 Có kh p thu IR cho ph  [16,23].
1.1.3. nh tính
Dung dch chun: Hòa tan mafenid acetat  c dung
dch chun A có n 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong
methanol, tr c dung dch chun D có mt n 500 µg/ml.
Pha loãng mt phn ca các dung dch này v  c dung

dch chun có các nng  
3

Bng 1.1.3: Các dung dch chunh tính mafenid
Dung dch
chun
Pha loãng
N
(µg/ml)
T l ph
(%, so sánh vi các mu th)
A
Không pha loãng
500
1,0
B
5 trong 10
250
0,5
C
1 trong 5
100
0,2
D
Không pha loãng
500
1,0
E
5 trong 10
250

0,5
F
1 trong 5
100
0,2

Dung dch th: Hòa tan mng cân chính xác ca mafenid acetat trong
 c mt dung dch cha 50 mg mi ml.
Dung dnh tính: pha loãng mt phn ca dung dch th vi me
c mt dung dch cha 500 µg mi ml.
Dung dch ninhydrin: Hòa tan 300 mg ninhydrin trong 100 ml alcol butylic,
thêm 3 ml u.
Tin hành: dung dch th, 5 µl dung dnh tính, và 5 µl mi
dung dch chun lên mt bn mng sc ph mt lp hn hp silicagel
sc ký dày 0,25 mm. t các bn mng trong bung sc ký, khai trin sc ký trong
h dung môi ethyl acetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3 cho n khi dung
môi chy khong ba phhiu dài ca tm. Ly tm t bung khai tri
du mc dung môi. Kim tra các ti ánh sáng tia cc sóng ngn, so
 ca bt k m ph c trên s ca dung dch th
ti giá tr R
f
ng vi nhm chính trong s ca dung dch chun
D, E, và F. Phun các tm vi các dung dch ninhydrin, làm nóng tm  mc 105
o
C
trong 5 phút, và kim tra các t ca bt k m ph quan sát
trong s ca dung dch th vi nhng nhm chính trong s ca
dung dch chun A, B, và C.
4

m ph nào, quan sát bi c hai cách, t các s ca dung
dch th l         c t dung dch chun B
(0,5%) và dung dch chun E (0,5%), và tng  tt c m ph thu
c t các dung dch th không quá 1,0% [23].
1.1.4. ng
Cho khong 100 mg mafenid acetat, cân chính xác, vào mnh mc
th tích 50 ml, hòa tan trong 20 ml c, pha loãng bn vch, lu.
Ly 10 ml dung dcnh mc 100 ml có cha 1 ml dung dch HCl
1N, pha loãng b  n vch, l u. Hòa tan m ng chính xác ca
mafenid acetat chun trong dung dch HCl 0,01N và pha loãng vi cùng dung môi
 c dung dch chun có n khong 200 mg mi ml. Xác  hp
th ca hai dung dch tc sóng 267 nm, s dng dung dch HCl 0,01N làm
mu trng. Tính toán kh ng ca C
7
H
10
N
2
O
2
S · C
2
H
4
O
2
trong mu mafenid
acetat theo công thc:
0,5 C (A
u

/ A
S
)
TC là n (mg/ml) ca mafenid acetat chun trong dung dch
chun, A
u
và A
s
 hp th ca dung dch mafenid acetat và dung dch chun
ng [23].
1.1.5. Tác dng
1.1.5.1. Tác dụng chung của các sulfonamid
 vi khun, cá      t cht c ch cnh tranh
enzym dihydropteroat synthetase, mt enzym tham gia tng h   
sulfonamid c ch s nhân lên ca vi khun ch không tiêu dit vi khun.  i,
do s thiu ht enzym tng hp folat, ngun c b sung qua thc phm nên
không b ng ca các sulfonamid.

5


Hình 1.1.5: S  v cu trúc gia sulfonamid và PABA ca tác
dng c ch enzym tng hp folat ca vi khun
Các hp cht su       c li tiu thiazid
(hydroclorothiazid, indapamid), thuc li tiu quai (furosemid, bumetanid), thuc
c ch COX-2 [15].
1.1.5.2. Tác dụng của mafenid
 Tác dng kháng khun:
Mafenid có tác dng kháng khu i vi nhiu vi khun Gram(-) và
Gram(+), k c Pseudomonas và mt s chng vi khun k khí [2,17].

  tác dng:
    c tìm hi    mafenid khác vi các
sulfonamid khác, nó không b i kháng bi PABA trong huyt thanh hay  các mô
có m tit ra [21].
 ng hc
Khi s dng ti ch, mafenid acetat khuch tán vào máu. Khong 80% liu
c phân b n các mô b bng trong khong bn gi sau khi bôi dung dch
5%. Sau khi s dng dung dch mafenid acetat, n nh ca thuc ti các mô
b bng     n 4 gi. Sau khi hp thu, mafenid c nhanh chóng
chuy i thành p-carboxybenzensulfonamid, mt cht chuyn hóa không hot
ng vc i qua thn [21].
6

 Ch nh
  c s d  chng nhim khun ti ch hoc h tr
chng nhim khun trên các vt bc ct b [21].
 Chng ch nh
Các bnh nhân mn cm vi mafenid acetat [21].
 Thn trng
Mafenid acetat và cht chuyn hóa ca nó, p-carboxybenzen sulfonamid, c
ch enzym anhydrase carbonic, có th dn nhim toan chuyng c
x lý bng cách  bênh nhân suy thn, n cao ca mafenid
acetat và cht chuyn hóa ca nó có th ng c ch anhydrase carbonic.
Vì vy, cn giám sát cht ch s cân bng acid-c bit  nhng bnh nhân
bng c hai hoc bng mt phn và có ri lon chi hoc thn. Mt
s bnh nhân bng u tr bng mafenid acetat c báo cáo biu
hin nhim kim hô hp (pH máu kim nh). Nguyên nhân ca hi
c bit. Mafenid acetat c s dng thn trng  bnh nhân bng b suy
thn cp [21].
 Tác dng ph c tính

 bnh nhân bng nng, ng r phân bit gia mt phn ng bt
li ca mafenid và mt di chng ca bng.  tình trng thiu máu ác
tính do thiu glucose-6-phosphat dehydrogenase sau khi s dng mafenid.
Mt s tác dng ph ng gp:
  c cm giác nóng rát, phát ban và nga (ng khu trú ti
vùng bao ph bi dng c  v), phù mni m 
mc.
 Th nhanh, toan chuyn hóa,  clorua huyt thanh [21].
1.1.6. Bic cha mafenid
Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5% topical
solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), 

7

1.2. háp tng hp mafenid
1.2.1. Tng hp mafenid t N-benzylacetamid
c Frank H. Bergeim và cng s công b 
[8],  mafenid c tng hp t N-
 sau:

S 1.2.1a: Tng hp mafenid t N-benzylacetamid
Tin hành sulfoloro hóa hp cht N-benzylacetamid bng acid clorosulfonic,
    n ph  c bng dung dch amoniac 10%  c N-
acetylaminomethylbenzensulfonamid (2)  y phân hp cht 2 trong dung
dch natri hydroxid c mafenid dng base.
Hp cht N-benzylacetamid có th c tng hp t benzylalcol và
acetonitril bng phn ng Ritter 


 1.2.1b: Tng hp N-benzylacetamid

 m c    nhóm N-acetylaminomethyl khá nh nên
khi thc hin phn ng sulfocloro hóa vn tng phân vi v trí th ortho, làm
gim hiu sut và khó tinh ch sn phm. n thy phân hp cht sulfonamid
 c mafenid thc hin tr ng natri hydroxid nên có kh 
thy phân c nhóm sulfonamid.
8

1.2.2. Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid
  c  c n trong nghiên cu ca R. Manske 
1932 [14] và nghiên cu ca Masao Kusami [27],  mafenid c tng hp
qua trung gian p sau:

 1.2.2: Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid
Mafenid c tng hp  phthalimid (4). Phn ng N-alkyl hóa gia 4
vi     c hp cht N-benzylphthalimid (5). Tin hành
sulfocloro hóa 5 bch amoniac
c p-phthalimidomethylbenzensulfonamid (6). Thy phân hp cht trên trong
natri carbonat  c mafenid.
Nhóm bo v phthalyl có cu trúc cng knh nên khi thc hin phn ng
sulfocloro hóa sn phm ch yng phân vi nhóm th  v trí para.
ng thi  phn ng thy phân, sn phm ph acid phthalic rt d ta trong môi
ng acid nên vic tinh ch sn phm là rt d dàng. Tuy nhiên hiu sut các phn
ng còn thp, phn u tiên trong quy trình cn nhi cao.

9

1.2.3. Tng hp mafenid t phenylacetamid
T. N. Nikulina, L. S. Blinova và các cng s nghiên cu tng hp mafenid 
t phenylacetami [18]:
 1.2.3: Tng hp mafenid t phenylacetamid

 c thoái phân Hoffman bng natri hypoclorid trong
methanol to ra methylphenylcarbamat (10). Tin hành phn ng sulfocloro hóa và
amid hóa 10  c p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid (11). Thy
phân hp cht trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid to ra mafenid base.
    tinh ch mafenid do sn phm N-benzyliden-4-
aminomethylbenzensulfonamid (14) rt khó c.
o ra sn phm mafenid  tinh khit cao, tuy nhiên do
qua nhin và hp cht trung gian nên hiu sut toàn b quá trình còn thp.
10

1.2.4. Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid
c Tsutomu Momose (Nht) nghiên c [28],
mafenid c tng hp t p- sau:


 1.2.4: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid
Oxy hóa p-toluensulfonamid (15) bng crom (VI) oxid  c p-
sulfonamidbenzaldehyd (16). Cht 16 phn ng v   c p-
sulfonamidbenzaldehydoxim (17). Hp chkh n hóa c
mafenid.
Do không có quá trình th t hin các sn phm
ph  quy trình trong phn 1.2.1-3, tuy nhiên hiu sut các phn ng vn còn
thpc bin oxy hóa p-toluensulfonamid s dng crom (VI) oxid t tin
c tính cao.
1.2.5. Tng hp mafenid t p-cyanobenzensulfonamid
Hp cht p-cyanobenzensulfonamid có th c tng hp t acid p-
sung ca Hiroshi Sakurai [26

 1.2.5a: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t
acid p-sulfoaminbenzoic

11

Hoc t p-iodobenzensulfonylclorid theo cách ca Young Ger Suh [25]:

 1.2.5b: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t
p-iodobenzensulfonylclorid
Hp cht p-   c kh   to thành
mafenid theo mt trong hai cách sau:
  bng H
2
/Pd
  c cui cùng trong quy trình tng hp mafenid ca Young Ger
Suh, phn c ti

 1.2.5c: Kh hóa p-cyanobenzensulfonamid bng H
2
 n phân
c Shaik Lateef và cng s nghiên c6
[22] mafenid và mt s c tng hp bng phn ng kh
n hóa nhóm cyano ca hp cht p-cyanosulfonamid v

 1.2.5d: Phn n phân hp cht nitril
Phn ng din ra trong mt thit b n phân vi catot niken và anot platin
 tránh thy phân nhóm nitril.
12

Phn n phân tng hp mafenid  cn trong quy trình
tng hp mafenid ca Hiroshi Sakurai u kin phn ng khác vi ca
Shaik Lateef.

1.2.6. Tng hp mafenid t p-toluensulfonylclorid
c thc hin bi Angyal  1950 [11].

 1.2.6: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid
p-toluensulfoclorid (26) c clo hóa bng khí clo  160
o
C trong 10 gi, thu
c p-cloromethylbenzensulfonylclorid (27). Amin hóa 27 bng dung dch
c p-cloromethylbenzensulfonamid (28). To mui
hexamin bc 4 vi hexamin trong cloroform trong 9 ngày ri thy phân bng 
hi acid hydrocloric c mui mafenid hydroclorid. Tuy
hiu sut các phn i gian ca quy trình quá dài.
1.3.    ng tng hp mafenid  
pháp mi.
Vi mi  tng hp mafenidnh
ng tng hp mafenid qua trung gian succinimid d 
trung gian phthalimid ca Masao Kusami [27i qua trung gian
13

succinamid. Nguyên liu ca quy trình mi là acid succinic, sn phm ca
quá trình lên men vi sinh vt, là nguyên liu r tin và rt sn có  Vit Nam.
14

 
NGHIÊN CU
2.1. Nguyên liu, thit b và dng c nghiên cu
2.1.1. Nguyên liu, dung môi và hóa cht
Bng 2.1.1 Nguyên liu và hóa cht nghiên cu
STT
Tên nguyên liu và hóa cht

Ngun gc
1.
Aceton
Trung Quc
2.
Acid acetic
Trung Quc
3.
Acid clorosulfonic
c
4.
Acid hydrocloric
Vit Nam
5.
Acid succinic
Trung Quc
6.
Amoniac
Vit Nam
7.
Anhydrid succinic
Trung Quc
8.
Benzyl clorid
Trung Quc
9.
N-benzylacetamid
Vit Nam
10.
n-Butanol

Trung Quc
11.
Cloroform
Trung Quc
12.
Dicloromethan
Trung Quc
13.
Ethanol
Vit Nam
14.
Ethyl acetat
Trung Quc
15.
n-Hexan
Trung Quc
16.
Kali carbonat
Trung Quc
17.
Kali iodid
Trung Quc
18.
Methanol
Trung Quc
19.
Natri carbonat
Trung Quc
20.
Natri hydroxid

Trung Quc
21.

Vit Nam
15

2.1.2. Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu
Bng 2.1.2: Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu
STT
Tên thit b, máy móc và dng c
Ngun gc
1.
Bn mng Silicagel GF254 70- 230 mesh
c
2.
Bp bc
Hàn Quc
3.
Bình cu 1 c 50 ml, 100 ml, 500 ml
c
4.
Bình cu 2 c 250 ml và 2 l
c
5.

c
6.
Cân k thut Sartorius BP2001S
c
7.

 ngoi
c
8.
Máy ct quay Buchi Rotavarpor R-210
Thy S
9.
 nóng chy EZ- Melt
M
10.
   c ng t ht nhân proton
1
H-NMR
Bruker Ascend- 500MHz
M
11.
   c ng t ht nhân proton
1
H-NMR
Bruker AV- 500MHz
M
12.
 hng ngoi Perkin Elmer
M
13.
M-MSD-Trap-SL

14.
M        -ICR-MS-
Varian 910MS


15.
Máy khuy t gia nhit IKA
c
16.
Nhit k
c
17.
Phu lc Buchner
Trung Quc
18.
T lnh Sanyo
Nht
19.
T sy Memmert
c
16

2.2. Ni dung nghiên cu
Qua vic tìm hing hp khác nhau, kt hp vu
kiên c th  Vit Nam, chúng tôi tin hành i tng hp mafenid
qua hp cht trung gian là succinimid và succinamid.
 Tng hp qua trung gian succinimid
 2.2a: Tng hp mafenid qua trung gian succinimid

17

 Tng hp qua trung gian succinamid

 2.2b: Tng hp mafenid qua trung gian succinamid

2.3. u
2.3.1. Tin hành các phn ng hóa h tng hp các cht trung gian
ng tng hp mafenid
Các phn  c s dn   amid hóa, acyl hóa, ester hóa, N- alkyl
hóa, sulfocloro hóa, thy phân (ng acid và kim).
Phn c theo dõi bc ký lp mng vi:
 254