Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LƯƠNG THÚY LAN
PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ
TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC S
Ĩ DƯ
ỢC HỌC
HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LƯƠNG THÚY LAN
PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ
TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC S
Ĩ D
Ư
ỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
ThS. Lê Vân Anh
HÀ NỘI 2013
Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người
thầy: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền – Nguyên chủ nhiệm bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh - Khoa Dược Bệnh viện
Bạch Mai, đ

ã t
ận tình h
ư
ớng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình
thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các bác s
ĩ, dư
ợc s
ĩ, cán b
ộ công nhân
viên tại khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp đ
ã giúp đ
ỡ và tạo điều kiện cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi c
ũng xin chân th
ành c
ảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo
bộ môn Dược lý và D
ư
ợc lâm sàng - trường Đại học Dược Hà Nội - là những
người thầy đ
ã chia s
ẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận
văn.
Tôi c
ũng xin đ
ư
ợc gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội - những người thầy đ

ã dìu d
ắt tôi trong suốt 2 năm qua.
Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động
viên, giúp đỡ của gia đ
ình, b
ạn bè tôi. Đặc biệt, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc
đến chị tôi, người luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những
lúc khó khăn nhất trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2013
Học viên
Lương Thúy Lan
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1 Vài nét về vancomycin 3
1.1.1 Lịch sử ra đời 3
1.1.2 Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam 3
1.1.3. Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam 5
1.2 Đặc tính dược lý của vancomycin 8
1.2.1 Cấu trúc hóa học 8
1.2.2 Đặc tính dược lực học 9
1.2.3 Đặc tính dược động học 13
1.2.4 Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin 14
1.3 Hướng dẫn về việc sử dụng vancomycin trong điều trị 16
1.3.1 Chỉ định điều trị 16
1.3.2 Liều dùng 17
1.3.3 Cách dùng 19
1.3.4 Giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin 20
1.3.5 Phối hợp kháng sinh 22

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24
2.2 Phương pháp nghiên cứu 24
2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 24
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu 25
2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 25
2.3 Phương pháp xử lý số liệu 30
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 31
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân 31
3.1.2. Đặc điểm chức năng thận 32
3.1.3. Các loại nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 33
3.1.4. Đặc điểm vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 34
3.2. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai 40
3.2.1 Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị 40
3.2.2 Phác đồ phối hợp kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 41
3.2.3 Chế độ liều dùng trong mẫu nghiên cứu 44
3.2.4 Đường dùng và cách dùng trong mẫu nghiên cứu 44
3.2.5 Tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu 46
3.2.6 Tác dụng không mong muốn trong mẫu nghiên cứu 47
3.3. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch
Mai 49
3.3.1 Chỉ định 49
3.3.2 Liều dùng theo hệ số thanh thải creatinin 51
3.3.3 Đường dùng và cách dùng 54
3.3.4 Giám sát điều trị 55
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 58
4.1 Về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong
mẫu nghiên cứu 58
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 58

4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh 59
4.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 60
4.2.1 Chỉ định điều trị 60
4.2.2 Về vancomycin trong phác đồ điều trị 61
4.2.3 Về liều dùng 62
4.2.4 Về đường dùng và cách dùng 63
4.2.5 Về giám sát điều trị 64
4.2.6 Về tác dụng không mong muốn 65
4.2.7. Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu 66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67
I. Kết luận 67
II. Kiến nghị 69
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACEIs
Angiotensin converting enzyme inhibitors
(Thuốc ức chế men chuyển)
ADR
Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn)
ARB
Angiotensin receptor blocking (Thuốc ức chế thụ thể)
ASHP
American Society of Health-System Pharmacists
(Hiệp hội Dược s
ĩ M
ỹ)
AUC
0-24
Area under the curve 24h
(Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24h)
CDC

Centers for Disease Control ( Trung tâm kiểm soát bệnh)
Cl
Cr
Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
C
peak
Peak concentration (Nồng độ đỉnh)
C
trough
Trough concentration (Nồng độ đáy)
EARS
European Antimicrobial resistance surveillance
GARP
Global Antibiotic Resistance Partnership
(Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh)
HICPAC
Hospital Infection control practices advisory committee
(Ủy ban tư vấn thực hành kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện)
hVISA
Heteroresistant vancomycin intermediate Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng vancomycin không đồng nhất)
IDSA
Infectionous diseases society of America
(Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
MIC
Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)
MRSA
Methicilin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng methicillin)
MSSA

Methicilin sensitive Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
PD
Pharmacodynamic (Dược lực học)
PK
Pharmacokinetic (Dược động học)
S.aureus
Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)
S
Cr
Nồng độ creatinin huyết thanh
SIDP
Society of Infectious Diseases Pharmacists
(Hội dược s
ĩ các b
ệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
VISA
Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus
VRE
Vancomycin resistant Enterococcus
VRSA
Vancomycin resistant Staphylococcus aureus
DANH MỤC BẢNG
STT
Ký hiệu
Tên bảng
1
Bảng 1.1

Đích nồng độ vancomycin khuyến cáo theo một số tài liệu
2
Bảng 1.2
Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân có
chức năng thận bình th
ư
ờng theo một số tài liệu
3
Bảng 1.3
Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân suy
giảm chức năng thận bình th
ư
ờng theo một số tài liệu
4
Bảng 2.1
Phân loại nồng độ creatinin theo phiếu xét nghiệm sinh hóa
bệnh viện Bạch Mai
5
Bảng 2.2
Phân loại các mức độ suy thận
6
Bảng 2.3
Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chí
7
Bảng 3.1
Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu
8
Bảng 3.2
Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân
9

Bảng 3.3
Cơ cấu bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu
10
Bảng 3.4
Cơ cấu chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
11
Bảng 3.5
Kết quả kháng sinh đồ của chủng S.aureus với một số kháng
sinh
12
Bảng 3.6
Kết quả kháng sinh đồ của chủng Enterococcus và
Streptococcus với một số kháng sinh
13
Bảng 3.7
Kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và
phác đồ thay thế
14
Bảng 3.8
Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu
nghiên cứu
DANH MỤC BẢNG
STT
Ký hiệu
Tên bảng
15
Bảng 3.9
Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin
16
Bảng 3.10

Tỷ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin
17
Bảng 3.11
Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu
18
Bảng 3.12
Đặc điểm 13 bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận
19
Bảng 3:13
Phân tích chỉ định điều trị đặc hiệu
20
Bảng 3.14
Phân tích chỉ định điều trị theo kinh nghiệm
21
Bảng 3.15
Đánh giá tính hợp lý về chế độ liều dùng trong mẫu nghiên
cứu
22
Bảng 3.16
Tỷ lệ giám sát điều trị của mẫu nghiên cứu
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
Ký hiệu
Tên hình vẽ, đồ thị
1
Hình 1.1
Cấu trúc hóa học của vancomycin
2
Hình 3.1
Phân bố các chủng S.aureus theo giá trị MIC

3
Hình 3.2
Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị
4
Hình 3.3
Biểu đồ chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải
creatinin
5
Hình 3.4
Phân tích tính hợp lý trong cách dùng vancomycin trong
mẫu nghiên cứu
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, đ
ã đư
ợc dùng điều trị
rất hiệu quả nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Gr(+). Mặc dù có rất nhiều kháng sinh
mới được đưa vào sử dụng, nhưng vancomycin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng
trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr(+), đặc biệt tụ cầu vàng kháng
methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin.
Trong hơn ba thập kỷ qua, sử dụng vancomycin ngày càng gia tăng do sự
phổ biến của nhiễm trùng bệnh viện kháng
β
-lactam, đặc biệt là MRSA và cầu
khuẩn ruột kháng ampicillin. Thật không may, kháng thuốc c
ũng tăng lên cùng
với tăng sử dụng vancomycin. Theo kết quả khảo sát tình hình vi khuẩn kháng
kháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ cho thấy mức độ đề kháng
của Enterococcus với vancomycin (VRE) ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là
25,4%, tới 2003 là 28,5% [71]. Báo cáo “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh của

các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006 đến năm 2008”, tỷ lệ tụ cầu vàng
kháng vancomycin (VRSA) tăng từ 1,3% đến 6,2% và VRE tăng từ 4,3%lên
7,1% [10].
Tuy tỷ lệ VRSA tuy chưa cao nhưng đang có xu hướng ngày càng gia
tăng. Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC) với vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kể
dẫn đến thất bại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA. Trong vòng 5 năm
(2001-2005), tỷ lệ chủng MRSA có MIC
≤0,5
mg/L đ
ã gi
ảm từ 46% xuống 5%,
trong khi tỷ lệ MRSA có MIC =1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67]. Tỷ lệ thành
2
công trong điều trị nhiễm khuẩn huyết MRSA là 55% với MIC
≤0,5
mg/L; trong
khi tỷ lệ này là 9,5% khi MIC
≥1
mg/L[62]. Nhóm có MIC
≥1,5
mg/L có tỷ lệ thất
bại điều trị cao gấp 2,4 lần nhóm có MIC ≤1 mg/L[46]. Điều này dẫn đến hạn
chế trong lựa chọn thuốc cho nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc
Enterococcus kháng ampicillin.
Trước tình hình vi khuẩn kháng vancomycin ngày càng gia tăng, nhiều
hướng dẫn đ
ã khuy
ến cáo tăng giá trị nồng độ đáy để đạt hiệu quả, nhưng đi kèm
theo là tăng độc tính của thuốc. Vì vậy cần có biện pháp giám sát điều trị chặt

chẽ. Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc giám sát điều trị vẫn còn gặp nhiều khó khăn.
Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất khu vực
miền Bắc và c
ũng
là nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và lượng
kháng sinh ở đây được sử dụng với số lượng và chủng loại rất lớn. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại
bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩngây bệnh phân lập được trong
mẫu nghiên cứu.
2. Khảo sátthực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
3. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả và an toàn trong
việc sử dụng vancomycin.
3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về vancomycin
1.1.1. Lịch sử ra đời
Vào những năm 1950, Staphylococcus aureus(S.aureus) kháng penicillin
ngày càng trở nên phổ biến. Hơn nữa, vào giữa những năm 1950, các lộ trình
điều trị khác đ
ã d
ẫn đến sự xuất hiện chủng S.aureus kháng nhiều thuốc như
tetracycline, erythromycin,…và có xu hướng ngày càng nguy hiểm hơn. Trong
bối cảnh đó, EliLilly và cộng sự đ
ã tri
ển khai một chương tr
ình nh
ằm tìm kiếm
kháng sinh chống lại các tác nhân gây bệnh này.

Năm 1952, Dr.ECKornfield, nhà hóa học tại Eli Lilly, đ
ã nh
ận được một
mẫu đất từ một người bạn, một nhà truyền giáo ở Borneo. Một sinh vật phân lập
từ mẫu đó (Streptomyces orientalis), đ
ã s
ản sinh một hợp chất mà hoạt động của
chất này chống lại hầu hết các sinh vật gram dương, bao gồm khuẩn tụ cầu
kháng penicillin. Một số sinh vật kỵ khí, bao gồm cảClostridiae, c
ũng nh
ạy cảm
với hợp chất này, như là Neisseria gonorrhoeae . Hợp chất này ban đầu được ký
hiệu là “05865”, sau đó đặt tên là Vancomycin (từ chữ "vanquish"). Vancomycin
lần đầu được giới thiệu vào năm 1956, nhưng m
ãi đ
ến 1978 người ta mới xác
định được cấu trúc hóa học và khối lượng phân tử [58].
1.1.2. Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam
Từ năm 1989, tỷ lệ nhiễm trùng và xâm lấn với VRE tăng nhanh tại các
bệnh viện ở Mỹ. Điều này đặt ra vấn đề nghiêm trọng: thiếu kháng sinh có sẵn
cho điều trị VRE vì hầu hết các VRE đ
ã kháng các kháng sinh dùn
g điều trị
trước đó như aminoglycosid, ampicillin,…Năm 1995, Trung tâm Kiểm soát và
Phòng chống bệnh tật của Mỹ (CDC) đ
ã đưa ra các hư
ớng dẫn sử dụng với
4
vancomycin nhằm ngăn ngừa và kiểm soát tình trạng kháng vancomycin trong
điều trị, từ đó đưa ra các khuyến cáo nhằm quản lý tốt việc sử dụng kháng sinh

này tại cơ sở.
Nghiên cứu của Thomas G. Fraser, Valentina Stosor và cộng sự tiến hành
từ 1997 đến 2002 trên 296 bệnh nhân cho thấy 39,2% sử dụng vancomycin
không hợp lý (theo h
ư
ớng dẫn của HICPAC)[68]. Nghiên cứu của Joyce H. S.
You và cộng sự năm 2000 tại bệnh viện trường, Hồng Kông, tiến hành nghiên
cứu đánh giá sử dụng vancomycin về chỉ định, liều dùng, đường dùng, thời gian
sử dụng, tác dụng không mong muốn (ADR), kết quả cấy vi khuẩn, độ nhạy cảm
của vi khuẩn, cho thấy 46% sử dụng vancomycin là hợp lý, 54% cần xem
xét[41]. Nghiên cứu của Moacyr S Junior, Luci Correa và cộng sự tiến hành năm
2002 trên 557 bệnh nhân nhằm đánh giá sử dụng vancomycin tại hai thời điểm
(ngay bắt đầu điều trị và tiếp tục sau 72h) và các yếu tố nguy cơ liên quan đến
việc sử dụng không hợp lý. Kết quả cho thấy: tỷ lệ sử dụng không phù hợp trong
24h đầu và sau 72h lần lượt là 65,7% và 67% (theo chuẩn CDC); các yếu tố liên
quan đến sử dụng không phù hợp là bệnh nhân dưới 60 tuổi, không là bệnh nhân
khoa điều trị tích cực, không có giảm bạch cầu trung tính [52]. Nghiên cứu của
Daniela Olivera de Melo và Eliane Ribeiro tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện
trường, Brazil cho thấy 80,5% sử dụng vancomycin hợp lý, chỉ định điều trị chủ
yếu là pneumonia (48,3%) và sepsis (18,6%) [28].
Với mục tiêu đánh giá sử dụng vancomycin ở người lớn theo hướng dẫn
của CDC và báo cáo hiệu quả về chương tr
ình đào t
ạo về sử dụng thuốc, Jean G.
Dib, Jaffar A, Al-Tawfiq tiến hành nghiên cứu tại trung tâm y tế Saudi Arabian
trên 74 bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy: 65% sử dụng vancomycin hợp
5
lý theo khuyến cáo của CDC và 67% nhận được chế độ liều phù hợp dựa trên
cân nặng, tuổi, hệ số thanh thải creatinin (Cl
Cr

). Nghiên cứu tiến hành can thiệp
và đánh giá lại sau 3 tháng trên 34 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sử dụng
vancomycin hợp lý cải thiện từ 65% lên 91% [40]. Để đánh giá sử dụng
vancomycin trên bệnh nhân ghép tủy người lớn, Alireza Hayatshahi,
Mohammadreza Javadi tiến hành nghiên cứu tại trung tâm ghép tủy, bệnh viện
trường Shariati, Terhan, Iran trong 6 tháng trên 74 bệnh nhân. Kết quả cho thấy
có 59,5% chỉ định vancomycin hợp lý; trong số đó có 56,8% có liều khởi đầu
không hợp lý [18].
Nghiên cứu của Afsaneh Vazin, Aziz Japoni và cộng sự công bố năm
2011, tiến hành nghiên cứu trên 60 bệnh nhân tai khoa ung thư máu, bệnh viện
Nemazee, Shiraz, Iran, cho thấy: vancomycin được dử dụng hợp lý 68,63% trên
bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do sốt (theo hướng dẫn của IDSA), 50%
không hợp lý trong tiếp tục dùng vancomycin và không có điều chỉnh liều đối
với 50% bệnh nhân có tăng creatinin huyết thanh [15].
Tại Việt Nam, nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin có nghiên cứu
của Đỗ Thùy Liên năm 2007 “Đánh giá sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch
Mai”. Nghiên cứu tiến hành trên 188 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sử
dụng vancomycin không hợp lý là 6,9% và phần lớn bệnh nhân có cách dùng
đúng (97,9%). Nghiên cứu đánh giá liều dùng trên 29 bệnh nhân xác định được
Cl
Cr
cho thấy 62,1% bệnh nhân có liều khác với liều khuyến cáo[6].
1.1.3. Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam
Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, có tác dụng tốt trên
nhi
ều chủng vi khuẩn. Tuy nh
iên, s
ự đề kháng vancomycin của vi khuẩn đang có
6
xu hư

ớng ng
ày càng gia tăng, đặc biệt là chủng
Enterococcus. K
ết quả khảo sát
tình hình vi khu
ẩn kháng kháng sinh tại các đ
ơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ
cho thấy mức độ đề kháng của VRE ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là 25,4%,
t
ới 2003 là 28,5%
[71]. Theo báo cáo "chi
ến lược kiểm soát kháng kháng sinh ở
Ailen" năm 2006, t
ỷ lệ
E.faecium kháng vancomycin tăng t
ừ 11,1% năm 2002
lên 37,3% năm 2006 (so v
ới 29,3% năm 2005)
[55]. Báo cáo v
ề kháng kháng
sinh
ở Wales năm 2006/2007 cũng cho thấy:
Enterococcus spp kháng
amoxicillin/ ampicillin là 31,6% và trong s
ố này có 32% kháng vancomycin;
nhạy cảm amoxicillin/ ampicillin là 68,4% và trong đó có 3,6% kháng
vancomycin [48]. Báo cáo v
ề kháng kháng sinh ở Anh, Wales, Bắc Ailen năm
2006 và 2008 cho k
ết quả nhiễm trùng huyết chủ yếu là do

E.faecalis (63%,
62%) và E.faecium (32%, 33%). Trong hai ch
ủng này, kháng vancomycin phổ
bi
ến ở
E.faecium (24%) hơn E.faecalis (3%) [37, 38]. Năm 2009, báo cáo theo
dõi tính hình kháng kháng sinh c
ủa châu Âu (EARS) cho kết quả như sau: trong
26 qu
ốc gia trên thì 2 quốc gia có tỷ lệ kháng trên 25% (Ai
-len, Luxembourg, Hy
L
ạp) và 5 nước có tỷ lệ kháng 10
-25%, đa s
ố các nước có tỷ lệ kháng dưới 10%
[26]. Báo cáo hàng năm v
ề "kháng kháng sinh ở những mầm bệnh bệnh viện phổ
bi
ến ở Ontario" năm 2010 v
à 2011 cho thấy VRE giảm 15% trong năm 2010
nhưng l
ại tăng 37% trong năm 2011
[50, 51].
T
ại Việt Nam, theo nghi
ên cứu về sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh
thư
ờng gặp tại bệnh viện Thống Nhất trong năm 2006 của Cao Minh Nga cho
th
ấy sự xuất hiện của chủng

S.aureus kháng
ở mức trung
gian v
ới vancomycin
(VISA) 0,76%, Enterococci là 1,92% [7]. Báo cáo “theo dõi sự đề kháng kháng
sinh c
ủa các vi khuẩn thường gặp tại Việt Nam” cho thấy: VRE năm 2004 là
5,3% và 6 tháng đầu năm 2006 l
à 6,9%
[12]. Nghiên c
ứu Theo báo cáo “Theo
7
dõi s
ự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006
đ
ến n
ăm 2008”, t
ỷ lệ
VRSA tăng t
ừ 1,3% đến 6,2% v
à VRE tăng từ
4,3%ên
7,1% [10]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương, Nguyễn Việt Hùng và cộng sự về
tình hình kháng kháng sinh c
ủa vi khuẩn gây bệnh nhiễm khuẩn vết mổ tại bệnh
vi
ện Bạch Mai và một số bệnh viện tỉnh phía Bắc cho thấy tỷ lệ
E.faecalis kháng
vancomycin 9%; t
ỷ lệ

VRSA là40% [9]. Năm 2010, báo cáo phân tích th
ực trạng
s
ử dụng và kháng kháng sinh ở Việt Nam của nh
óm nghiên c
ứu quốc gia của
GARP – Vi
ệt Nam cũng cho thấy: bắt đầu nổi lên tính kháng trung gian và hoặc
kháng vancomycin ở cả hai nhóm: tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin ( MSSA)
và MRSA v
ới tỷ lệ lần lượt là 3% và 5%
[8].
Như vậy, tỷ lệ kháng vancomycin tuy chưa cao nhưng đang có xu hướng
ngày càng gia tăng. Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị MIC
với vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kể dẫn đến thất
bại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA, được gọi là “MIC creep”[67]. Ho
và cộng sự đ
ã xác đ
ịnh độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân
lập từ mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008. Kết quả cho
thấy: tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [39]. Một nghiên
cứu khác c
ũng xác nh
ận có sự giảm nhạy cảm của MRSA với vancomycin.
Trong vòng 5 n
ăm, t
ỷ lệ chủng MRSA có MIC
≤0,5
mg/L đ
ã gi

ảm từ 46% xuống
5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67]. Ngoài ra,
chủng tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất – hVISA
xuất hiện. Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng có
chứa một quần thể nhỏ thể hiện sự kháng với vancomycin và vẫn nhạy cảm với
vancomycin bằng những phương pháp xác định MIC thông thường. Chủng
hVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó được phát hiện ở
8
nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50% [54]. Trên những bệnh
nhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử
vong cao[70]. Vì vậy hVISA được coi là dự báo cho S.aureus giảm nhạy cảm
với vancomycin.
Một số nghiên cứu đ
ã ch
ỉ ra giá trị MIC cao có mối liên quan đến thất bại
trong quá trình
đi
ều trị. Sakoulas và cộng sự đ
ã ch
ỉ ra tỷ lệ điều trị thành công là
không cao khi vancomycin được dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA.
Với MIC
≤0,5
mg/L, tỷ lệ thành công là 55,6% trong khi tỷ lệ này là 9,5% khi
MIC
≥1
mg/L[62]. Nhóm có MIC
≥1,5
mg/L có tỷ lệ thất bại điều trị cao gấp 2,4
lần nhóm có MIC≤1 mg/L [46]. Tỷ lệ tử vong c

ũng tăng l
ên khi MIC tăng.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, tỷ lệ tử
vong không xảy ra ở MIC=0,5mg/L nhưng tỷ lệ này tăng lên đến 80% khi
MIC=2mg/L.
Hiện nay, vancomycin vẫn được coi là kháng sinh “để dành”, chủ yếu
dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc Enterococcus
kháng ampicillin. Vì vậy, việc sử dụng vancomycin hợp lý là giải pháp giúp
nâng cao hiệu quả và độ an toàn sử dụng đồng thời c
ũng đ
ẩy lùi nguy cơ kháng
thuốc.
1.2. Đặc tính dược lý của vancomycin
1.2.1. Cấu trúc hóa học
Vancomycin là một glycopeptides ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500
Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptide. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều
liên kết peptide nên vancomycin là một kháng sinh rất thân nước, nó được phân
9
bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể.
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của vancomycin
1.2.2.Đặc tính dược lực học
a) Cơ chế tác dụng
Vancomycin có ái lực liên kết lớn với C tận cùng của D-alanyl-D-alanin
c
ủa tiền chất peptodoglycan và ngăn các phản ứng sinh tổng hợp vách tế bào vi
khu
ẩn (transpeptidase, transglycosylase, D
-carboxypeptidase), do đó ngăn c
ản sự
t

ạo thành lưới peptidoglycan, ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn
[34].
Ngoài ra, vancomycin còn tác
động đến tính thấm màng tế bào và quá tổng hợp
ARN c
ủa vi khuẩn
[4].
Ph
ổ tác dụng
[4]
Vancomycin tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr (+) ưa khí và kỵ khí, bao gồm:
10
 Tụ cầu: gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả
các chủng kháng methicillin không đồng nhất)
 Liên cầu: gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng
penicillin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus bovis
 Với các Enterococcus(ví dụ: Enterococcus faecalis), vancomycin không
có hiệu lực cao như với các Staphylococcus. Thuốc chỉ có tác dụng kìm
khuẩn. Trong những năm gần đây đ
ã có s
ự gia tăng của chủng
Enterococcus faecium kháng vancomycin và Clostridiae.
 Closstridium difficile nhạy cảm tốt đối với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ
kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đ
ã
không còn tác dụng. Không dùng vancomycin trong trường hợp mà
Clostridium difficile đ
ã phát tri
ển quá mức sau khi đã dùng kháng sinh.

Vancomycin có tác dụng trên in vitro trên các vi khuẩn: Listeria
monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp., và
Bacillus spp.
Các vi khuẩn Gr (-) đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng
trên in vitro đối với các trực khuẩn Gr (-), Mycobacteria, nấm.
b) Tác dụng không mong muốn
Độc tính trên thận và tai là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất
của vancomycin trong điều trị.
 Độc tính trên thận [4, 16]
11
Vancomycin khi được sử dụng đơn độc ở mức liều bình th
ư
ờng, độc trên
thận không thường xuyên xảy ra (khoảng 5%). Tỷ lệ độc trên thận tăng lên đáng
kể khi sử dụng vancomycin tiêm truyền tĩnh mạch liều cao (≥ 4g/ngày) [45],
hoặc sử dụng cùng thuốc khác c
ũng có đ
ộc tính trên thận như kháng sinh nhóm
aminoglycosid, cyclosporine, [19, 23, 61], hoặc trên bệnh nhân suy giảm chức
năng thận trước đó,… Ngoài ra, các nghiên cứu được tiến hành c
ũng cho th
ấy
mối liên hệ nồng độ đáy cao, thời gian điều trị dài làm tăng nguy cơ độc tính trên
thận [44]. Nồng độ đáy trên 15
μg/ml tăng nguy cơ đ
ộc tính trên thận 3 lần [22].
 Độc tính trên thính giác[4, 16]
Độc tính trên thính giác là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
nhưng ít gặp (ADR < 1/100). Hầu hết các trường hợp là do bệnh nhân đ
ã r

ối loạn
chức năng thận trước đó, hoặc giảm khả năng nghe trước đó, hay dùng kèm với
thuốc có độc tính trên tai.
 Viêm tắc t
ĩnh m
ạch [4, 16]
Đây là tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng vancomycin
(ADR > 1/100). Phản ứng viêm tắc t
ĩnh m
ạch có thể quan sát được ở nơi tiêm.
Phản ứng này có liên quan đến tốc độ truyền, vì vậy truyền thuốc chậm và pha
loãng
đúng cách có th
ể hạn chế nguy cơ phản ứng này.
 Ảnh hưởng trên hệ tạo máu [4, 16]
Tác dụng không mong muốn của vancomycin lên hệ tạo máu rất hiếm gặp
(ADR < 1/1000), bao gồm: giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa acid,
giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu trung tính thường xảy ra sau 7 ngày điều trị hoặc
12
tổng liều > 25g và thường khôi phục lại sau khi ngừng thuốc.
 Phản ứng giả dị ứng [4, 16]
Phản ứng giả dị ứng có thể xảy ra ở 3% người dùng thuốc, gồm 3 loại
phản ứng: hội chứng Red-man hay hội chứng cổ đỏ hay hội chứng người đỏ xuất
hiện vài phút sau khi bắt đầu truyền vancomycin, hạ huyết áp (hạ huyết áp tâm
thu xuống khoảng 25%, thậm chí vô tâm thu khi truyền quá nhanh), đau và co
thắt cơ. V
ì v
ậy, để giảm tác dụng không mong muốn này nên truyền thuốc trong
ít nhất 1h và theo dõi huyết áp bệnh nhân trong lúc truyền.
c) Tương tác thuốc

Các thuốc gây mê khi dùng đồng thời với vancomycin có thể gây ban đỏ,
nóng bừng giống phản ứng giải phóng histamin và phản ứng dạng phản vệ. Để
hạn chế tương tác này, nên dùng vancomycin trước thuốc gây mê khoảng 60
phút [4, 29].
Phối hợp vancomycin với thuốc có nguy cơ có độc tính trên thận hoặc tai
như amphotericin B, aminoglycosid, bacitracin, polymyxin B, colistin, viomycin,
ciplastin hay ciclosporin, thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs) cũng như
thuốc ức chế men chuyển (ACEIs) và ức chế thụ thể (ARB) - những tác nhân
làm tăng nồng độ creatinin huyết thanh) cần phải theo dõi cẩn thận.Đặc biệt,
phối hợp với aminoglycosid gây nguy cơ cao độc tính trên thận. Theo nghiên
cứu hồi cứu của Kazierad DJ và cộng sự trên 105 bệnh nhân dùng đồng thời
vancomycin với aminoglycosid trong ít nhất 5 ngày cho thấy độc tính trên thận
xuất hiện trên 27% bệnh nhân. Vì vậy phối hợp vancomycin với aminoglycosid
chỉ dùng trong trường hợp thật cần thiết như nhiễm khuẩn nặng. Phối hợp
13
vancomycin với thuốc lợi tiểu trần thấp như furosemid gây tăng độc tính trên
thận và trên tai [4, 29].
Dùng đồng thời vancomycin với các chất kích thích thần kinh giao cảm
như dobutamin hay dopamin làm giảm nồng độ vancomycin trong huyết
thanh[4].
1.2.3. Đặc tính dược động học
a) Hấp thu
Thu
ốc ít hấp thu qua đường uống (sinh khả dụng đ
ư
ờng uống < 5%).
Thuốc được tiêm tĩnh mạch ở những trường hợp nhiễm trùng toàn thân, tiêm bắp
đau. V
ới người lớn có chức năng thận bình thư
ờng truy

ền tĩnh mạch 1g
vancomycin (15mg/kg) trong 1h thì ngay sau truy
ền nồng độ thuốc trong huyết
tương là 63µg/mL và sau 2h, 11h l
ần lư
ợt là 23µg/mL và 8µg/m. Khi đưa li
ều
500mg truy
ền tĩnh mạch 30ph, nồng độ thuốc trong huyết tương ngay sau truyền
là 49µg/mL và sau 6h là 10µg/mL. N
ồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở
b
ệnh nhân suy thận
[4, 16].
b) Phân b
ố
Vancomycin liên k
ết với protein huyết t
ương thấp(10
– 50%)[14, 17].
Trong protein huy
ết t
ươn
g, vancomycin liên k
ết chủ yếu với albumin. Do vậy, ở
b
ệnh nhân giảm albumin (nh
ư bệnh nhân bỏng, bệnh thận giai đoạn cuối) tỷ lệ
liên k
ết protein có thể thấp h

ơn (19
- 29%).
Sau khi tiêm t
ĩnh mạch, thuốc đ
ược phân bố trong các dịch ngoại bào.
N
ồng độ ức c
h
ế vi khuẩn đạt đ
ược tại dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch
cổ trướng hoạt dịch, trong nước tiểu, trong dịch thẩm tách màng bụng, và trong
mô ti
ểu nhĩ. Thuốc qua được nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn, thuốc
14
c
ũng đ
ược phân bố vào sữa. Thuốc phâ
n b
ố kém trong dịch n
ão tủy, nồng độ
thu
ốc trong dịch n
ão tủy rất thấp khi màng não không bị tổn thương. Thể tích
phân bố của thuốc xấp xỉ 60 lít/70 kg (diện tích thân thể bằng 1,73 m
2
) [4, 16].
c) Bài xu
ất:
Thu
ốc hầu như không chuyển hóa qua gan

Với đường uống, thuốc thải trừ chủ yếu qua phân. Với đường tiêm t
ĩnh
mạch, thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận và một lượng nhỏ qua mật. Đối với
người có chức năng thận bình th
ư
ờng, khoảng 75-90% liều dùng được thải trừ ở
dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc cầu thận.
Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay
thẩm tách màng bụng.
Nửa đời thải trừ của thuốc từ 4h đến 7h ở người có chức năng thận bình
thường và có thể kéo dài hơn ở người bị tổn thương thận [4, 16].
1.2.4. Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin
Thông sô dược lực học của thuốc (pharmacodynamic – PD) phản ánh mối
liên quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh- mô-dịch cơ thể với tác dụng và
độc tính của thuốc. Đối với kháng sinh, dược lực học tập trung vào mối liên quan
nồng độ và tác dụng diệt khuẩn. Thông số dược động học (pharmacokinetic-PK)
được đánh giá riêng lẻ chỉ cung cấp lý do dẫn đến đáp ứng lâm sàng nhưng
không dự đoán đáp ứng lâm sàng thực một cách đầy đủ. Để đánh giá c
ũng nh
ư
tối ưu hóa hiệu quả điều trị của một kháng sinh, người ta sử dụng thông số
PK/PD (với PK liên quan trực tiếp đến nồng độ thuốc trong huyết thanh và mô;
còn PD biểu hiện qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)) [33]. Chỉ số này cũng