Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng hoạt tính sinh học một số dẫn chất , mercaptobenzimidazol

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (5.92 MB, 116 trang )

- 1 -

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ᴥ*ᴥ ………….

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT
TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-
MERCAPTOBENZIMIDAZOL

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

- 1 -

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ᴥ*ᴥ ………….

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT
TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-
MERCAPTOBENZIMIDAZOL

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

- 2 -
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ᴥ*ᴥ ………….

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT
TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-
MERCAPTOBENZIMIDAZOL

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 6072040
Người hướng dẫn : PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện
TS. Phan Thanh Bình

HÀ NỘI 2013
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại (IR) của chất II
Phụ lục 2: Phổ hồng ngoại (IR) của chất III.
Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại (IR) của chất III-a.
Phụ lục 4: Phổ hồng ngoại (IR) của chất III-b.
Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại (IR) của chất III-c.
Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại (IR) của chất III-d.
Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại (IR) của chất IV.
Phụ lục 8: Phổ hồng ngoại (IR) của chất V.
Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại (IR) của chất V-a.
Phụ lục 10: Phổ hồng ngoại (IR) của chất V-b.
Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại (IR) của chất V-c.
Phụ lục 12: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất II.
Phụ lục 13: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất III.
Phụ lục 14: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất III-a.
Phụ lục 15: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất III-d.
Phụ lục 16: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất IV.
Phụ lục 17: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất V.
Phụ lục 18: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất V-a.
Phụ lục 19: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất V-b.
Phụ lục 20: Phổ khối lượng phân tử (MS) của chất V-c.
Phụ lục 21: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1

H-NMR) của chất II.
Phụ lục 22: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất III.
Phụ lục 23: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất III-a.
Phụ lục 24: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất III-b.
Phụ lục 25: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất III-c.
Phụ lục 26: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất III-d.
Phụ lục 27: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất IV.
Phụ lục 28: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất V.
Phụ lục 29: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất V-a.
Phụ lục 30: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) của chất V-b.
Phụ lục 31: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1

H-NMR) của chất V-c.
Phụ lục 32: Phiếu trả lời kết quả thử độc tính tế bào.

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn ‘ Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học một
số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol’’ tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ
từ thầy cô, gia đình và bạn bè. Nhân đây tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
đến PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện- người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS. Phan Thanh Bình, DS Nguyễn Văn
Giang, CN. Phan Tiến Thành, bộ môn Công Nghiệp Dược- Trường Đại học
Dược Hà Nội và DS Sar Vuthy, DS Koen Sorphin đã luôn giúp đỡ, động
viên tôi trong quá trình thực nghiệm.
Trong quá trình thực hiện luận văn tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của các

cá nhân đơn vị trong và ngoài trường, tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám
hiệu, các thầy cô phòng Sau đại học-Trường Đại học Dược Hà Nội, bộ môn
Vi sinh-sinh học-Trường Đại học Dược Hà Nội, khoa Hóa-Trường Đại học
khoa học tự nhiên, Ths. Đặng Vũ Lƣơng- Viện Hóa Học-Viện khoa học và
công nghệ Việt Nam, TS. Lê Mai Hƣơng-phòng thực nghiệm sinh học- Viện
hóa học các hợp chất thiên nhiên.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè những người luôn
bên cạnh quan tâm, giúp đỡ, động viên tôi để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 2013
Học viên

Nguyễn Thị Phương.

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, HÌNH ẢNH VÀ SƠ ĐỒ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ KHUNG BENZIMIDAZOL 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học 2
1.1.2. Tính chất hóa học 3
1.2. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL VÀ DẪN CHẤT 3
1.2.1. Công thức cấu tạo của 2-mercaptobenzimidazol 3
1.2.2. Tính chất lý học của 2-mercaptobenzimidazol 3
1.3. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA DẪN CHẤT 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL 3
1.3.1. Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm 4
1.3.2. Tác dụng giảm cholesterol máu và chống xơ cứng động mạch 8

1.3.3. Tác dụng chống ung thư 10
1.3.4. Tác dụng chống co giật 13
1.3.5. Tác dụng chống bài tiết acid dịch vị, ức chế bơm proton H
+
/K
+
-
ATPase và chống viêm loét dạ dày 15
1.3.6. Các tác dụng khác của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol 16
1.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 2-
MERCAPTOBENZIMIDAZOL 17
1.4.1. Phản ứng đóng vòng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol từ o-
phenylendiamin hoặc dẫn chất o-phenylendiamin 17
1.4.2. Phản ứng tạo dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol 18
1.4.2.1. Phản ứng alkyl hóa 19
1.4.2.2. Phản ứng acyl hóa 19
1.4.2.3. Phản ứng ngưng tụ tạo hợp chất bis-2-mercaptobenzimidazol 20
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 21
2.1.1. Hóa chất 21
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ 22
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 23
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC……………………………………………………….23
2.3.2. Xác định cấu trúc 24
2.3.3. Thử tác dụng sinh học 25
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 29
3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC 29
3.1.1. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazol 31
3.1.2. Tổng hợp các dẫn chất của 2-mercaptobenzimidazol 31

3.1.2.1. Tổng hợp 2-benzylthio-1H-benzo[d]imidazol 31
3.1.2.2. Tổng hợp 1-benzyl-2-(benzylthio)-1H-benzo[d]imidazol 32
3.1.2.3. Tổng hợp methyl 2-(2-benzylthio)-1-H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetat
33
3.1.2.4. Tổng hợp ethyl 2-(2-(benzylthio)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetat
34
3.1.2.5. Tổng hợp 1,4-bis(2-(benzylthio)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butan
.35
3.1.2.6. Tổng hợp ethyl 2-(1H-benzimidazol-2-ylthio)acetat…………….36
3.1.2.7. Tổng hợp 1,4-bis(2-benzimidazolthio)butan ……………………36
3.1.2.8. Tổng hợp 1,4-bis(1-benzyl-1H-benzo[d]imidazol-2-ylthio)butan37
3.1.2.9. Tổng hợp 1,4-bis(1-methoxycarboylmethyl-1H-benzo[d]imidazol-
2-ylthio)butan……………………………………………………………… 38
3.1.2.10. Tổng hợp 1,4-bis(1-ethoxycarboylmethyl-1H-benzo[d]imidazol-2-
ylthio)butan……………………………………………………………… 39
3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT CỦA CÁC DẪN CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC…42.
3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC 43
3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) 43
3.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) 45
3.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H-NMR) 46
3.4. THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC 49
3.4.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 49
3.4.2. Thử hoạt tính gây độc tế bào 52
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 55
4.1. Về tổng hợp hóa học 55
4.2. Bàn luận về xác định cấu trúc………………………………………….57
4.3. Về thử tác dụng sinh học 58
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60

KẾT LUẬN 60
KIẾN NGHỊ 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DMF : N,N-dimethylformamid.
DMSO : Dimethyl sulfoxid
THF : Tetrahydrofuran.
DMAc : Dimethylacetamid.
MeOH : Methanol.
EtOH : Ethanol.
SKLM : Sắc ký lớp mỏng.
MS : Phổ khối lượng phân tử (Mass spectrometry).
IR : Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy).
1
H – NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
(Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy).
CTCT : Công thức cấu tạo.
t
o

: Nhiệt độ.
t
o
nc
: Nhiệt độ nóng chảy.
R
f
: Hệ số lưu giữ (retention factor).
µM : Micromol.
EtOCS
2
K : Kali ethyl xanthat.
AcOH : Acid acetic.
MCA : Methyl cloroacetat.
ECA : Ethyl cloroacetat.
VSV : Vi sinh vật.
IC50 : Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử
(Inhibitory Concentration)

DANH MỤC CÁC BẢNG
BẢNG

Trang
Bảng 1
Các dẫn chất của công thức (1).
4
Bảng 2

Các thông số của vùng ức chế.
5
Bảng 3
Các dẫn chất của công thức (2).
6
Bảng 4
Các dẫn chất của công thức (3).
7
Bảng 5
Các dẫn chất của công thức (4).
7
Bảng 6
Các dẫn chất của công thức (5).
9
Bảng 7
Các dẫn chất của công thức (22).
14
Bảng 8
Các dẫn chất của công thức (23).
15
Bảng 9
Các dẫn chất của công thức (24).
16
Bảng 2.1
Các hóa chất, dung môi sử dụng trong quá trình thực
nghiệm.
21
Bảng 2.2
Các máy móc, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực
nghiệm.

22
Bảng 2.3
Các môi trường trong thử nghiệm kháng khuẩn, kháng
nấm
26
Bảng 3.1
Tóm tắt kết quả tổng hợp hóa học.
40
Bảng 3.2
Giá trị R
f
và nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp
được.
42
Bảng 3.3
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 11 chất đã tổng
hợp được
44
Bảng 3.4
Kết quả phân tích phổ khối lượng của 9 chất đã tổng
hợp được.
45
Bảng 3.5
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 11
chất đã tổng hợp được.
47
Bảng 3.6
Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn.
50
Bảng 3.7

Kết quả thử tác dụng kháng nấm.
52
Bảng
3.8-3.9
Kết quả thực nghiệm (thử tác dụng gây độc tế bào)
53-54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
HÌNH

Trang
Hình 1.1

Cấu trúc hóa học của phân tử 1H – benzimidazol.
2
Hình 1.2
Cấu trúc hóa học của phân tử vitamin B
12
.
2
Hình 1.3
Cấu trúc hóa học của phân tử 2-mercaptobenzimidazol.
3
Hình 1.4
CTCT chung của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo
nghiên cứu của Gigani Yaseen năm 2010.
4
Hình 1.5
CTCT chung của dẫn chất bis(2-benzimidazolthio) theo
nghiên cứu của G. Srikanth năm 2010.
6
Hình 1.6
CTCT của bis ở vị trí N1 và N1’ trong nghiên cứu của G.
Srikanth năm 2010.
6
Hình 1.7
CTCT chung của dithiobis(1H-benzimidazol) trong
nghiên cứu của G. Srikanth năm 2010.
7
Hình 1.8
CTCT chung của dẫn chất bis(2-benzimidazolthio) theo
nghiên cứu của Kozo Aoki và Kazuhiro Aikawa năm
1999.

8
Hình 1.9
Công thức cấu tạo của Hoechst 33258 và Hoechst 33342.
11
Hình
1.10
CTCT của dẫn chất 2-(4-methoxyphenyl)-1H-
benzimidazol.
12
Hình
1.11
CTCT của dẫn chất 2-cloromethyl-1,5,6-trimethyl-1H-
benzimidazol-4,7-dion.
13
Hình
1.12
CTCT của dẫn chất benzimidazol theo các nhà nghiên
cứu Trung Quốc năm 2012.
13
Hình
1.13
CTCT chung của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo
nghiên cứu của K. Anandarajagopal và cộng sự.
13
Hình
1.14
CTCT chung của dẫn chất benzimidazol theo nghiên cứu
của Sung Yun Cho và cộng sự năm 2001.
15
Hình

1.15
CTCT chung của dẫn chất benzimidazol theo nghiên cứu
của B. Bhushan Lohray và cộng sự.
16
Hình
1.16
Dạng hỗ biến của chất 2-mercaptobenzimidazol.
45

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
SƠ ĐỒ

Trang
Sơ đồ
1.1
Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol theo
Maw-Ling Wang và Biing-Lang Liu.
17
Sơ đồ
1.2
Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol của Van
Allan và Deacon.
18
Sơ đồ
1.3
Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol từ o-
nitroamin.
18
Sơ đồ
1.4
Phản ứng alkyl hóa tạo dẫn chất 2-
mercaptobenzimidazol
19
Sơ đồ
1.5
Phản ứng acyl hóa tạo dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol
19
Sơ đồ
1.6
Phản ứng ngưng tụ tạo hợp chất bis-2-
mercaptobenzimidazol.

20
Sơ đồ
3.1
Sơ đồ tổng quát tổng hợp các dẫn chất 2-
mercaptobenzimidazol.
30
Sơ đồ
3.2
Sơ đồ tổng hợp chất II
31
Sơ đồ
3.3
Sơ đồ tổng hợp chất III.
32
Sơ đồ
3.4
Sơ đồ tổng hợp chất III-a.
32
Sơ đồ
3.5
Sơ đồ tổng hợp chất III-b
33
Sơ đồ
3.6
Sơ đồ tổng hợp chất III-c.
34
Sơ đồ
3.7
Sơ đồ tổng hợp chất III-d
35

Sơ đồ
3.8
Sơ đồ tổng hơp chất IV
36
Sơ đồ
3.9
Sơ đồ tổng hợp chất V
36
Sơ đồ
3.10
Sơ đồ tổng hợp chất V-a
37
Sơ đồ
3.11
Sơ đồ tổng hợp chất V-b
38
Sơ đồ
3.12
Sơ đồ tổng hợp chất V-c
39
Sơ đồ
4.1
Cơ chế phản ứng đóng vòng 2-mercaptobenzimidazol.
55
Sơ đồ
4.2
Vai trò của KOH trong phản ứng tạo chất II
55

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, khi mô hình bệnh tật của con người ngày càng trở lên phức tạp và
nhu cầu chăm sóc sức khỏe của người dân cũng ngày một nâng cao, thì việc
tìm ra những loại thuốc mới đáp ứng với nhu cầu điều trị là hết sức cần thiết.
Để tìm được các hoạt chất có hiệu quả điều trị cao, ít độc và có thể ứng dụng
trong điều trị, các nhà khoa học thường dựa vào cấu trúc của các chất đang
được dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng sinh học triển vọng để tạo ra
nhiều thuốc mới. Việc tạo ra thuốc mới là một quá trình lâu dài và được thực
hiện theo các con đường khác nhau, trong đó đáng quan tâm là con đường
tổng hợp hóa dược. Ngày nay, những thuốc có nguồn gốc tổng hợp hóa dược
chiếm một tỷ lệ lớn nhất trong điều trị.
Ở Việt Nam, hiện nay nhóm thuốc kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung
thư đang chiếm tỷ trọng khá cao trong phòng và điều trị bệnh. Bên cạnh đó
nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dẫn chất benzimidazol là nhóm chất dị
vòng có tác dụng sinh học rất đa dạng như: kháng khuẩn [34], kháng nấm [25,
26], chống viêm [20, 22], giảm đau [7, 22], trị giun sán [15, 30], chống co
giật, ức chế virus, chống ung thư [27]
Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và thử tác
dụng sinh học của các dẫn chất benzimidazol, đồng thời với mong muốn đa
dạng hóa nhóm thuốc này ở Việt Nam, chúng tôi đã chọn đề tài: ‘ Nghiên cứu
tổng hợp và thử hoạt tính sinh học một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol’

với 2 mục tiêu :
1. Tổng hợp được một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol.
2. Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư của một số dẫn
chất tổng hợp được.

2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Khái quát chung về khung benzimidazol
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Benzimidazol là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm, kết hợp giữa 2 nhân
benzen và imidazol. Trong lịch sử, benzimidazol đã được phát minh ra lần
đầu tiên bởi nhà khoa học Hoebrecher trong năm 1872 [17].
N
H
N
2
3
4
7
1
5
6

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của phân tử 1H – benzimidazol.
Trong tự nhiên đã có sự tồn tại của dẫn chất benzimidazol, trong đó nổi bật
nhất là N – ribosyl – dimethylbenzimidazol là một thành phần quan trọng
trong cấu trúc hóa học của phân tử vitamin B

12
[25, 31].

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của phân tử vitamin B
12
.
3

1.1.2. Tính chất hóa học
Nhìn chung, khung benzimidazol là một base yếu, có thể hòa tan trong acid
vô cơ loãng. Tính base của benzimidazol yếu hơn imidazol. Benzimidazol
cũng có đầy đủ tính chất của một acid, tan tốt trong dung dịch kiềm [17].
1.2. Khái quát chung về 2-mercaptobenzimidazol và dẫn chất
1.2.1. Công thức cấu tạo của 2-mercaptobenzimidazol
Tên khoa học và cấu trúc:

N
H
N
SH
1H-Benzoimidazol-2-thiol
1
2
34
5
6
7

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học của phân tử 2-mercaptobenzimidazol.

Công thức phân tử : C
7
H
6
N
2
S
Khối lượng phân tử : 150,2 g/mol
1.2.2. Tính chất lý học của 2-mercaptobenzimidazol
- Độ tan: Tan trong dung môi hữu cơ như: methanol, ethyl acetat, aceton, tan
rất tốt trong ethanol; rất ít tan trong nước.
- Độ hòa tan trong nước < 0,1g/100 mL ở 23,5ºC.
- Nhiệt độ nóng chảy: 300-305ºC.
- Đặc điểm tinh thể: Tinh thể hình phiến mỏng, có màu vàng nhạt hoặc màu
trắng.
1.3. Tác dụng sinh học của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol
Trong nhiều thập kỉ vừa qua, các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol đã thu
hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do có tác dụng sinh học phong
phú như: tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn, chống ung thư, chống viêm,
giảm đau, trị giun sán, chống co giật, ức chế virus, chống sự tăng lipid máu,
chống xơ cứng động mạch, chống viêm loét, ức chế bơm proton H
+
/K
+
-
4

ATPase, kháng acid dịch vị. Nhiều chất trong số đó đã được ứng dụng trong
lâm sàng [8, 25, 26].
1.3.1. Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm

Năm 2010, Gigani Yaseen và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp và
thử tác dụng kháng khuẩn của một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol, công
thức tổng quát (1) như sau:

Hình 1.4. Công thức cấu tạo chung của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol
theo nghiên cứu của Gigani Yaseen năm 2010.
Bảng 1: Các dẫn chất của công thức (1) thể hiện ở bảng sau:
Ký hiệu của chất
Gốc R
1a
H
N OH

1b
H
N NO
2

1c
H
N
N
N

1d
N
CO
CH
3

1e
H
N NO
2
O
2
N

1f
H
N C
N
O

5

Tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn của những dẫn chất trên bằng phương
pháp khuếch tán trên thạch. Các thử nghiệm với Escherichia coli ATCC 3750
đại diện cho vi khuẩn Gram (-) và Bacillus subtilis ATCC 6633 là đại diện
cho vi khuẩn Gram (+), ở các nồng độ khác nhau 50µg/ml, 100µg/ml và
200µg/ml (Sử dụng chất đối chiếu là Ciprofloxacin). Kết quả được thể hiện ở
bảng 2.
Bảng 2. Các thông số của vùng ức chế( mm).

Chất
B.subtilis 6633
E.coli ACTT3750
50μg/
ml

100μg/
ml
200μg/
ml
50μg/ml
100μg/
ml
200μg/
ml
1a
4
9
14
-
8
9
1b
5
7
9
3
7
8
1c
5
11
16
8
9
14

1d
3
3
4
-
7
10
1e
4
10
13
5
9
16
1f
-
-
4
7
10
10
Ciprofloxacin
10
14
18
8
10
19

Kết quả cho thấy chất tất cả các chất 1a, 1b, 1c, 1d, 1e và 1f đều có tác dụng

ức chế với 2 vi khuẩn trên. Trong đó chất 1f có tác dụng rất kém đối với B.
subtilis, 1a và 1d không có tác dụng chống E. coli ở nồng độ thấp hơn
50µg/ml, 1c và 1e thể hiện tác dụng mạnh nhất [34].
Năm 2010, G. Srikanth và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng
sinh học của một số dẫn chất bis(2-benzimidazolthio). Trong đó điển hình là
nhóm các dẫn chất sau:
6

Hình 1.5. Công thức cấu tạo chung (2) của dẫn chất bis(2-
benzimidazolthio) theo nghiên cứu của G. Srikanth năm 2010.
Bảng 3.Các dẫn chất của công thức (2) thể hiện ở bảng sau:
TT
Ký hiệu các chất
n
R = R’
1
2a
2
H
2
2b
H
3
CO-
3
2c
F
2
HCO-

4
2d
3
H
5
2e
H
3
CO-
6
2f
F
2
HCO-

Hình 1.6. Công thức cấu tạo (3) của bis ở vị trí N1 và N1’ trong nghiên cứu
của G. Srikanth năm 2010.

7

Bảng 4. Các dẫn chất của công thức (3) thể hiện ở bảng sau:
TT
Ký hiệu của
chất
n

R

1
= R
1
’
R
2
= R
2
’
1
3a
2
-COCH
3
H
2
3b
H
3
CO-
3
3c
F
2
HCO-
4
3d
3

H

5
3e
H
3
CO-
6
3f
F
2
HCO-

Hình 1.7. Công thức cấu tạo chung (4) của dithiobis(1H-benzimidazol) trong
nghiên cứu của G. Srikanth năm 2010.
Bảng 5. Các dẫn chất của công thức (4) được thể hiện ở bảng sau:
TT
Ký hiệu của chất
R
3
= R
3
’
1
6a
H
2
6b
CH
3
O-

3
6c
F
2
HCO-
Tác dụng kháng nấm
Bằng phương pháp chọn Candida albicans là nấm đại diện để thử tác dụng
và Ketoconazol là chất kháng nấm đối chiếu, kết quả là tất cả các dẫn chất tạo
bis của 2-mercaptobenzimidazol đều có tác dụng kháng Candida albicans.
8

Trong đó có chất 2b, 3b, 4b, 5b, 6b và 6c có tác dụng ức chế mạnh Candida
albicans tại nồng độ 250 μg/ml và 500 μg/ml. Tuy nhiên, tác dụng ức chế này
vẫn còn kém hơn chất đối chiếu Ketoconazol [25, 26].
Tác dụng kháng khuẩn
Sử dụng Staphylococus aureus là đại diện cho vi khuẩn Gram (+) và
Escherichia coli là đại diện cho vi khuẩn Gram (-) để thử nghiệm tác dụng
kháng khuẩn của các dẫn chất trên với chất đối chiếu là Ampicillin.
Tại nồng độ 50μg/ml thì hoạt tính kháng E. coli và S. aureus của các dẫn
chất 2a, 3a, 4a, 5a và 6a là thấp, nhưng ở liều cao hơn tức là ở nồng độ 100
μg/ml thì các dẫn chất này lại có tác dụng kháng khuẩn trung bình.
Các dẫn chất 2b, 3b, 4b, 5b và 6b đều có tác dụng trung bình kháng E. coli
và S. aureus tại nồng độ 50µg/ml, và tác dụng này rất tốt khi ở nồng độ
100µg/ml.
Còn lại, đối với các dẫn chất 2c, 3c, 4c, 5c và 6c có tác dụng ức chế trung
bình trên E. coli và S. aureus ở nồng độ 100µg/ml [25, 26].
1.3.2. Tác dụng giảm cholesterol máu và chống xơ cứng động mạch
Trong năm 1999, Kozo Aoki và Kazuhiro Aikawa đã tiến hành nghiên cứu
tổng hợp và thử tác dụng chống tăng lipid máu và xơ cứng động mạch của
một số dẫn chất bis(2-benzimidazolthio) có công thức cấu tạo chung như sau:

Hình 1.8.Công thức cấu tạo chung (5) của dẫn chất bis(2-benzimidazolthio)
theo nghiên cứu của Kozo Aoki và Kazuhiro Aikawa năm 1999.

9

Bảng 6. Các dẫn chất của công thức (5) được thể hiện ở bảng sau:
Ký hiệu
của chất
L
1
R
4
= R
4
’

R
5

= R
5
’
R
6
= R
6
’