Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất n hydroxypropenamid mang khung 3 hydroxymino 2 oxoindolin

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN VĂN HÒA

TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG
SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT N-
HYDROXYPROPENAMID MANG
KHUNG 3-HYDROXYIMINO-2-
OXOINDOLIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ



HÀ NỘI - 2015


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN VĂN HÒA


TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG
SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT N-

HYDROXYPROPENAMID MANG
KHUNG 3-HYDROXYIMINO-2-
OXOINDOLIN


Ngƣời hƣớng dẫn:
DS. Đỗ Thị Mai Dung
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Dược



HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian thực hiện đề tài với nhiều nỗ lực và cố gắng, thời điểm hoàn
thành khóa luận là lúc tôi xin phép đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới thầy cô
và các bạn, những ngƣời đã đồng hành, hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong
suốt thời gian qua.
Trƣớc hết với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tôi xin bày tỏ lời cám ơn
chân thành đến PGS.TS. Nguyễn Hải Nam, DS. Đỗ Thị Mai Dung – Bộ môn Hóa
Dƣợc – trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội, những ngƣời thầy, cô đã trực tiếp hƣớng dẫn
và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo và các anh chị kỹ thuật
viên của Bộ môn Hóa Dƣợc – trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội, Khoa Hóa – Đại học
Khoa học tự nhiên Hà Nội, Viện khoa học và công nghệ Việt Nam, Khoa Dƣợc –
Đại học Quốc gia Chungbuk – Hàn Quốc đã luôn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, gia đình và bạn bè đã luôn

động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.


Hà Nội, ngày 11 tháng 5 năm 2105
Sinh viên


Nguyễn Văn Hòa







MỤC LỤC

Trang
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. HISTON DEACETYLASE (HDAC) 2
1.1.1. Khái niệm về histon deacetylase 2
1.1.2. Phân loại các HDAC 3
1.1.3. Mối liên quan giữa ung thƣ và hoạt động bất thƣờng của HADC 4
1.1.4. Cấu trúc trung tâm hoạt động của các HDAC 5
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 7
1.2.1. Phân loại các chất ức chế HDAC 7

1.2.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC 8
1.2.2.1. Các chất HDACi ức chế chu trình tế bào, hoạt hóa các chƣơng trình biệt
hóa 9
1.2.2.2. Các chất HDACi điều hòa sự gây chết tế bào theo chƣơng trình 10
1.2.2.3. Các chất HDACi ức chế sự tạo mạch 11
1.2.3. Cấu trúc của các chất ức chế HDAC 12
1.2.4. Liên quan cấu trúc tác dụng của các acid hydroxamic ức chế HDAC 13
1.3. MỘT SỐ HƢỚNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC ACID HYDROXAMIC
ỨC CHẾ HDAC TRÊN THẾ GIỚI 14
CHƢƠNG II. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ 17
2.1.1. Hóa chất 17
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ 17


2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 17
2.2.1. Tổng hợp hóa học 17
2.2.2. Thử tác dụng sinh học của các chất tổng hợp đƣợc 18
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.3.1. Tổng hợp hóa học 18
2.3.2. Thử tác dụng sinh học 19
2.3.2.1. Thử tác dụng ức chế HDAC 19
2.3.2.2. Thử độc tính tế bào 20
2.3.3. Đánh giá mức độ giống thuốc của chất tổng hợp đƣợc 22
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KÊT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. HÓA HỌC 23
3.1.1. Tổng hợp hóa học 23
3.1.2: Kiểm tra độ tinh khiết 29
3.1.3. Xác định cấu trúc 30

3.2. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 37
3.2.1. Thử hoạt tính sinh học 37
3.2.1.1. Tác dụng ức chế HDAC 37
3.2.1.2. Hoạt tính kháng tế bào ung thƣ in vitro 37
3.3. BÀN LUẬN 37
3.3.1. Tổng hợp hóa học 37
39
3.3.2.1: Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC 39
3.3.2.2: Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ in vitro 41
3.3.2.3: Phân tích mối liên quan giữa tác dụng ức chế HDAC và hoạt tính kháng tế
bào ung thƣ của các chất tổng hợp đƣợc 42
3.3.2.4. Phân tích mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng ức chế HDAC2 của các
chất tổng hợp đƣợc 43
3.3.2.5. Đánh giá sự khác nhau về độc tính trên tế bào ung thƣ bằng việc thay đổi
cấu trúc PXD-101 ở nhóm khóa hoạt động và cầu nối. 43


3.3.3. Đánh giá mức độ giống thuốc theo quy tắc Lipinski 46
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AML
Ung thƣ tế bào máu dòng tủy cấp tính
13
C-NMR
Phổ cộng hƣơng từ carbon
1
HNMR
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton
APL
Ung thƣ bạch cầu tiền tủy bào cấp tính
AsPC-1

Dòng tế bào ung thƣ tuyến tuỵ
CTCL
U tế bào lympho T dƣới da (Cutaneous T cell lymphoma)
DCM
Dicloromethan
DHFR
Dihydrofolat reductase
DMF
Dimethylformamid
DMSO
Dimethyl sulfoxid
HAT
Histon acetyltranferase
HDAC
Histon deacetylase
HDACi
Histon deacetylase inhibitors
HDACs
HDAC của nấm men
IR
Phổ hồng ngoại
MeOH
Methanol
MS
Phổ khối lƣợng
NSCLC
Ung thƣ phổi tế bào tế bào không nhỏ (non-small lung cell)
NST
Nhiễm sắc thể
PC-3

Dòng tế bào ung thƣ tuyến tiền liệt
SAHA
Acid sulberoylanillid hydroxamic
SW620
Dòng tế bào ung thƣ đại tràng
TLC
Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng
T
o
nc

Nhiệt độ nóng chảy
TSA
Trichosatin A


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Tên bảng
Trang
1
Bảng 1.1: Các chất ức chế HDAC đang thử nghiệm trên lâm sàng
8
2
Bảng 1.2: Kết quả thử tác dụng ức chế các loại HDAC của CN89 và
CN107
15
3
Bảng 1.3: Kết quả thử độc tính trên các dòng tế bào ung thƣ ngƣời
của các dẫn chất N-hydroxy-(4-oxime)-cinnamid

16
4
Bảng 3.1: Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các acid hydroxamic
từ ester
29
5
Bảng 3.2: Giá trị R
f
và nhiệt độ nóng chảy (T
o
nc
) của các chất 3a-d
30
6
Bảng 3.3: Kết quả phân tích phổ IR của các chất 3a-d
32
7
Bảng 3.4: Kết quả phân tích phổ MS của các chất 3a-d
32
8
Bảng 3.5: Kết quả phân tích phổ
1
H-NMR của các chất 3a-d
35
9
Bảng 3.6: Kết quả phân tích phổ
13
C-NMR của các chất 3a-d
36
11

3.7: 3a-d
41

3.8 ử
42
12
Bảng 3.9: Khả năng ức chế HDAC2 và các tế bào ung thƣ SW620,
PC-3,AssPC-1
44
13
Bảng 3.10: Kết quả thử độc tính trên tế ủa bào ung thƣ của các chất
4a,4b,4c,4g
44

Bảng 3.11 : So sánh tác dụng kháng tế bào ung thƣ SW620 của 2
dãy 4a, 4b, 3c,4g và 3a, 3b, 3c, 3d.
45

Bảng 3.12: Đánh giá mức độ giống thuốc của các chất 3a-d theo qui
tắc Lipinski
45







DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT

Tên hình
Trang
1
Hình 1.1: Cấu trúc của histon trong nucleosom
2
2
Hình 1.2: Quá trình deacetyl hóa nhờ HDAC và quá trình aceyl hóa
nhờ HAT
3
3
Hình 1.3: Phân loại các nhóm I, II và IV HDACs theo cấu trúc và vị
trí
4
4
Hình 1.4: Cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC nhóm I 6
6
5
Hình 1.5:Một số chất ức chế HDAC điển hình
7
6
Hình 1.6: Mô hình phiên mã các hoạt động chống ung thƣ của
HDACi
10
7
Hình 1.7: Cấu trúc cơ bản của chất ức chế HDAC
13
8
Hình 1.8: Cấu trúc một số chất ức chế HDAC 13
15
9

Hình 1.9: Cấu trúc và sơ đồ tổng hợp CN89 và CN107 15
15
10
Hình 3.1: Đánh giá mức độ ức chế HDAC theo phƣơng pháp
Western blot
40












DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
STT
Tên sơ đồ
Trang
1
Sơ đồ 3.1. Quy trình tổng hợp chung
23
2
Sơ đồ 3.2: Sơ đồ tổng hợp chất 2a
23
3
Sơ đồ 3.3: Sơ đồ tổng hợp chất 3a

24
4
Sơ đồ 3.4: Sơ đồ tổng hợp chất 2b
26
5
Sơ đồ 3.5: Sơ đồ tổng hợp chất 3b
26
6
Sơ đồ 3.6: Sơ đồ tổng hợp chất 2c
27
7
Sơ đồ 3.7: Sơ đồ tổng hợp chất 3c
27
8
Sơ đồ 3.8: Sơ đồ tổng hợp chất 2d
28
9
Sơ đồ 3.9: Sơ đồ tổng hợp chất 3d
28
10
Sơ đồ 3.10: Sự phân mảnh ở chất 3c và 3d
33
11
Sơ đồ 3.11: Cơ chế phản ứng tạo hợp chất 2a-d
37
12
Sơ đồ 3.12: Cơ chế phản ứng tạo hợp chất 3a-d
38

1


ĐẶT VẤN ĐỀ
những ,
,
do đó việc thiết kế
.
Acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA) (Zolinza
®
, 2006)[36] là chất ức chế
histon deacetylase đầu tiên đƣợc FDA phê duyệt trong điều trị u lympho da tế bào
T. Năm 2009 depsipeptid (Romidepsin
®
) một chất ức chế HDAC khác cũng đƣợc
cấp phép trong điều trị ung thƣ tại Mỹ. Nhƣ vậy HDAC là một mục tiêu phân tử
quan trọng trong điều trị ung thƣ và là một trong những đích quan trọng trong việc
nghiên cứu và phát triển thuốc mới.
Nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dƣợc - Đại học Dƣợc Hà Nội cũng đã thiết
kế, tổng hợp và công bố nhiều dãy chất với định hƣớng ức chế HDAC có hoạt tính
kháng tế bào ung thƣ tốt. Các nghiên cứu gần đây tại bộ môn về các acid
hydroxamic có tác dụng ức chế HDAC cho thấy khi thay thế nhóm nhận diện bề
mặt của SAHA là nhân phenyl bằng vòng thơm khác nhƣ 3-hydroxyimino-2-
oxoindolin cho hoạt tính in vitro rất khả quan[2].Mới đây belinostat (PXD-101) do
Novartis tổng hợp đã đƣợc chứng minh là có tác dụng ức chế mạnh các HDAC
nhóm I và II[50]. Trên cơ sở các nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành thay thế nhóm
nhận diện bề mặt của PXD-101 vớ - - -
“Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất N-
hydroxypropenamid mang khung 3-hydroxyimino-2-oxoindolin” với hai mục
tiêu nhƣ sau:

1. Tổng hợp N-hydroxy-3-(4-((3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1-
yl)methyl)phenyl)acrylamidvà các dẫn chất.
2. Thử độc tính tế bào, tác dụng ức chế HDAC của các chất tổng hợp đƣợc.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. HISTON DEACETYLASE (HDAC)
Tất cả bộ gen của ngƣời đƣợc gói vào trong nhiễm sắc thể (NST), một phức
hợp đại phân tử (protein-AND) có cấu trúc động. NST bao gồm các proteinhiston
và protein không phải histon. Có năm loại protein histon chính: H2A, H2B, H3, H4
và H1[21]. Đơn vị cấu trúc cơ bản của NST là các nucleosom có đƣờng kính 100Å.
Một nucleosom điển hình bao gồm một octamer hình đĩa của 4 cặp histon (2H2A,
2H2B, 2H3, 2H4) đƣợc quấn quanh bởi 146 cặp nucleotid[1,4,57] (hình 1.1)

Hình 1.1: Cấu trúc của histon trong nucleosom
1.1.1. Khái niệm về histon deacetylase
HDAC là một nhóm các enzym đƣợc phát hiện ở nhiều loại sinh vật nhƣ vi
khuẩn, nấm, thực vật và động vật;nó có tác dụng xúc tác quá trình loại bỏ nhóm
acetyl từ ε-N-acetyl lysin amino acid của histon.
Histon acetyltransferase (HAT): là enzym acetyl hoá nhóm ε-NH
2
trong gốc
lysin (đầu N tận) của histon,làm trung hoà điện tích dƣơng trên lysin, vì vậy giảm
khả năng tƣơng tác của histon (tích điện dƣơng) với ADN (tích điện âm), tạo ra cấu
trúc mở của chromatin. Vì vậy, sự acetyl hoá histon tạo điều kiện cho quá trình
phiên mã, dịch mã xảy ra.
HDAC có tác dụng đối lập với histon acetyltransferase (HAT) - HDAC xúc
tác loại bỏ nhóm acetyl từ lysin ở đầu Ntận của histon, làm đóng xoắn chromatin, do

đó ức chế quá trình phiên mã [59,70](hình 1.2):
3



Hình 1.2: Quá trình deacetyl hóa nhờ HDAC và quá trình aceyl hóa nhờ HAT
1.1.2. Phân loại các HDAC
Hiện tại, có 18 HDAC đã đƣợc tìm thấy ở ngƣời và đã đƣợc chia thành 4
nhóm dựa trên sự tƣơng đồng cấu trúc của chúng lần lƣợt với Rdp3, I1, Sir2 trong
HDAC của nấm men [4,11,45,47](hình 1.3):
Nhóm I:HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8.
Nhóm II: HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, HDAC6, HDAC10.
- Nhóm IIa:HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9.
- Nhóm IIb: HDAC6, HDAC10.
Nhóm III: Các protein điều hòa chuỗi thông tin bao gồm:
-Chất đồng đẳng của sir2 trong men Saccharomyces cerevisiae.
-Sirtuin trong động vật có vú (SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4,
SIRT5, SIRT6, SIRT 7).
Nhóm IV: HDAC11.
Các HDAC nhóm I, II, IV đƣợc gọi là các HDAC “kinh điển”, trong khi các HDAC
trong nhóm III đƣợc gọi là sirturin [28,47]. Các HDAC kinh điển và sirturin có cơ
chế xúc tác khác nhau. HDAC kinh điển là những enzym phụ thuộc , chúng
chứa một ion ở đáy của túi. Những enzym này có thể bị ức chế bởi các hợp
chất tạo chelat với nhƣ các acid hydroxamic, thiol…Các HDAC nhóm III hay
các sirtuin không bị ức chế bởi các hợp chất tạo phức chelat với vì cơ chế hoạt
4


động của chúng phụ thuộc vào nhƣ một cofactor thiết yếu[47,53].
Hình 1.3:Phân loại các nhóm I, II và IV HDACs theo cấu trúc và vị trí

1.1.3. Mối liên quan giữa ung thƣ và hoạt động bất thƣờng của HADC
Các nghiên cứu cho thấy mức độ acetyl hóa ảnh hƣởng trực tiếp tới chức năng
cơ bản của tế bào nhƣ quá trình phiên mã, tính di động, biệt hóa, chết theo chu kỳ
của tế bào. Sự sai khác trong acetyl hóa do sự gián đoạn hoạt động của các HAT
hoặc hoạt động mạnh bất thƣờng của các HDAC đã đƣợc chứng minh là liên quan
tới sự hình thành và sự tiến triển của ung thƣ [25,60].
HDAC xúc tác loại bỏ nhóm acetyl từ histon và protein không phải histon
(p53, hsp90 hay tubulin), cụ thể HDAC xúc tác cho phản ứng deacetyl hóa lysin tạo
ra nhóm NH
3
+
ở phần đuôi của histon (hình 1.2) [69], làm tăng sự tích điện dƣơng
trên đầu N của histon và đóng xoắn NST, kết quả là ức chế quá trình phiên mã do
ngăn cản các nhân tố sao mã tiến đến đích của chúng trên AND. Các sai lệch của
quá trình phiên mã là một trong những nguyên nhân dẫn tới sự hình thành khối u
[4].
HAT acetyl hóa histon làm trung hòa cực dƣơng trên lysin, cụ thể HAT xúc
tác cho phản ứng acetyl hóa nhóm ε-NH
2
trong phân tử lysin ở phần đuôi của histon
5


làm hoạt hóa quá trình phiên mã nhờ vào việc tháo xoắn cấu trúc của nucleosom, do
đó giúp cho các yếu tố sao mã dễ dàng tiếp cận AND.
Vậy sự acetyl hóa và deacetyl hóa histon trong NST đóng vai trò quan trọng
trong quá trình biểu hiện gen. Việc mất cân bằng hoạt động giữa HAT và HDAC có
thể dẫn đến những bất thƣờng biểu hiện gen và do đó dẫn đến ung thƣ
[24,34,39,45,48].
Mối liên quan giữa hoạt động của HDAC và sự tạo thành các khối u đƣợc thể

hiện rõ nhất trong bệnh ung thƣ bạch cầu tiền tủy bào cấp tính (APL). Những
nghiên cứu ở quy mô lớn đã chỉ ra rằng sự ức chế phiên mã quá mức là cơ chế phổ
biến tạo ra các protein gây ung thƣ. Sự biến đổi trong cấu trúc NST có thể tác động
lên quá trình biệt hóa các tế bào bình thƣờng, kết quả dẫn tới sự hình thành khối u
[3]. Cụ thể các nghiên cứu cho thấy: có sự gia tăng của HDAC1 biểu hiện trong
bệnh ung thƣ dạ dày [20], ung thƣ tuyến tiền liệt [29], ung thƣ đại tràng [66], ung
thƣ vú [71], ung thƣ buồng trứng [4,25] hay ung thƣ da. Sự gia tăng quá mức của
HDAC2 đƣợc tìm thấy trong ung thƣ cổ tử cung [32] và ung thƣ dạ dày [25,45,56].
Một số nghiên cứu khác cũng đã có báo cáo về sự gia tăng không kiểm soát của
HDAC3 và HDAC6 trong các mẫu xét nghiệm ở ung thƣ đại tràng và ung thƣ vú
[66,72]. Hay sự hoạt động quá mức của HDAC1 và HDAC3 trong ung thƣ phổi
[25,45].
Các nghiên cứu có tính thống kê chỉ ra rằng các HDAC liên quan đến nhiều
giai đoạn điều hòa cơ bản của quá trình sinh học trong tế bào ung thƣ nhƣ chu trình
tế bào, sự biệt hóa, sự chết tế bào theo chƣơng trình kể cả sự xâm lấn, sự di chuyển
và tạo mạch [16,25,37,45].
Nhƣ vậy ức chế phiên mã đƣợc điều hòa bởi sự gia tăng HDAC và có thể kiểm
soát ung thƣ bằng cách ức chế hoạt động của HDAC thông qua các cơ chế:
- Ức chế chu trình tế bào, hoạt hóa các chƣơng trình biệt hóa.
- Ức chế sự tạo mạch.
- Thúc đẩy sự chết theo chu trình của tế bào.
1.1.4. Cấu trúc trung tâm hoạt động của các HDAC
6


Cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC lần đầu tiên đƣợc giới thiệu bởi MS.
Finin và đồng nghiệp (năm 1999) [26].Hầu hết các HDAC đều có cấu trúc trung
tâm hoạt động khá giống nhau(hình 1.7), bao gồm các phần cơ bản sau:
- Ion Zn
2+

là coenzym của HDAC nằm ở gần cuối túi thân dầu. Đây là phần
tham gia liên kết mạnh nhất với phần đuôi lysin bằng các liên kết phối trí. Thông
thƣờng các chất ức chế liên kết càng mạnh với ion Zn
2+
thì hoạt tính sinh học càng
mạnh.
-Kênh enzym là nơi chứa đựng và tham gia tạo liên kết Van der Waals với cơ
chất. Kênh này có cấu trúc dạng túi, toàn kênh đƣợc cấu tạo bởi các acid amin thân
dầu, đặc biệt là các acid amin có nhân thơm nhƣ: phenylalanin, tyrosin, prolin,
histidin. Cấu trúc kênh khá linh động, có thể thay đổi kích thƣớc để phù hợp với cơ
chất trong phản ứng deacetyl. Ở HDAC nhóm I kênh này có chiều sâu khoảng 11Å,
ở gần cuối kênh đƣờng kính của nó khoảng 7Å và đƣợc hạn chế bởi hai acid amin
phenylalanin nằm song song với nhau (hình 1.4)

Hình 1.4: Cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC nhóm I

7


1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC
1.2.1. Phân loại các chất ức chế HDAC
Ngày nay có rất nhiều chất có tác dụng ức chế HDACđã đƣợc nghiên cứu và
công bố cho thấy tiềm năng trong việc điều trị ung thƣ. Chúng có thể có nguồn gốc
tự nhiên hoặc tổng hợp hóa học. Chất có tác dụng mạnh nhất đƣợc biết cho đến nay
là TSA - một sản phẩm lên men của Streptomyces [48]. Hiện tại có 3 chất ức chế
HDAC đƣợc FDA cấp phép lƣu hành trên thị trƣờng có tác dụng điều trị u lympho
tế bào T dƣới da: SAHA (vorinostat, Zolinza
®
, 2006) - chất có nguồn gốc tổng hợp
[10], depsipeptid (Romidepsin, Istodax

®
, 2009) - chất đƣợc phân lập từ
Chromobacterium violaceum [35,61] và belinostat (Beleodaq
®
, PXD-101, 2014) do
Novartis tổng hợp [50](hình 1.5).Và còn một số các chất khác đang trong quá trình
thử nghiệm lâm sàng ở các mức độ khác nhau và đƣợc chia làm 5 nhóm dựa theo
cấu trúc tác dụng (bảng 1.1) [5,65].
Các nhóm có cấu trúc khác nhau thể hiện khả năng ức chế các loại HDAC
khác nhau. Các acid hydroxamic ức chế tốt trên HDAC nhóm I và II ví dụ nhƣ
SAHA và PXD-101; các acid carboxylic và peptid vòng ức chế mạnh HDAC nhóm
I, các hợp chất benzamid nhƣ etinostat (MS-275) ức chế nhóm I.Mỗi nhóm dẫn chất
này đều có những hạn chế riêng nhƣ: các acid hydroxamic bị chuyển hóa nhanh, ức
chế không chọn lọc trên tất các nhóm HDAC [64]; các acid carboxylic và các
benzamid có hiệu lực ức chế HDAC tƣơng đối yếu; các peptid vòng khó tạo thành
về mặt hóa học.
N
H
3
C
CH
3
O
CH
3
CH
3
NHOH
O
H

N
O
N
H
OH
TSA
SAHA
H
N
S
O O
NHOH
O
PXD-101
O
N
H
H
N
O
ON NH
2
Entinostat

-->