Tổng quan về lipoprotein liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch

BỘYTÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
HOÀNG HIÈN MINH
TỎNG QUAN VÈ LIPOPROTEIN
LIÊN QUAN ĐÉN BỆNH
Xơ VỮA ĐỘNG MẠCH
KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC sĩ KHOÁ 2005-2010
Người hướng dẫn:
TS. Đỗ Hồng Quảng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hoá Sinh
HÀ NỘI - 2010
ư a c Ả M ơ N
Với sự kỉnh trọng và lòng biết ơn sâu sẳc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn
chân thành tới Giảng viên, TS Đ ỏ HÒNG QUẢNG, người đã trực tiếp
hưởng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp nàv.
Đồng thời tôi cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn tới các thầy cô ban giám
hiệu nhà trường, các thầy cô trong bộ môn Hoá Sinh cùng các phòng ban đã
nhiệt tĩnh giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành khoá
luận.
Xin cảm ơn gia đĩnh và bạn bè, những người đã giúp đỡ, động viên tôi
trong thời gian qua.
Do thời gian có hạn nên đề tài khó tránh khỏi những khiếm khuyết. Rất
mong được sự chỉ bảo của các thầy cô và sự đóng góp ỷ kiến của bạn bè.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà nội, ngày 17 tháng 5 năm 2010
Sinh viên
Hoàng Hiền Minh
Đặt vấn đề 1
Chương 1: Cơ sở lý thuyết 2
1.1. Những kiến thức cơ bản về lipoprotein 2

1.1.1. Cấu trúc của lipoprotein 2
1.1.2. Phân loại các lipoprotein 3
1.1.3. Chuyển hoá của lipoprotein 5
1.2. Những kiến thức cơ bản về bệnh xơ vữa động mạch
11
1.2.1. Định nghĩa 12
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh 12
1.2.3. Những biến chứng của mảng xơ vữa 19
1.2.4. Các yếu tố nguy cơ cho bệnh xơ vữa động mạch 19
1.3. ưu và nhược điểm của hệ thống phân loại lipoprotein ở trên trong
mối liên quan với bệnh xơ vữa động mạch 20
1.3.1. ưu điểm 20
1.3.2. Nhược điểm 23
1.4. Những nghiên cứu sâu hơn về lipoprotein 26
1.4.1. High density lipoprotem -HDL 26
1.4.2. Low density lipoprotein -LDL 30
Chưonng 2: ứng dụng của hệ thống phân loại mới về lipoprotein
trong mổỉ liên quan với bệnh xơ vữa động m ạch 36
2.1. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai trò của HDL liên quan đến
bệnh xơ vữa động mạch 36
2.1.1. Vai trò của HDL trong quá trình hình thành tế bào bọt 36
2.1.2. Vai ưò của HDL ừong quá trình chống huyết khối 37
MỤC LỤC
2.1.3. Vai trò của HDL trong đánh giá mức độ rối loạn lipid của cơ
thể có liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 38
2.2. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai ữò của LDL liên quan đến
bệnh xơ vữa động mạch 40
2.2.1. Vai trò của LDL trong quá trình oxy hóa 40
2.2.2. Vai fro của LDL ữong việc gẳn với receptor LDL ở gan

41
2.2.3. Vai trò của LDL trong việc gắn với proteoglycan thành động
mạch 41
2.3. ứng dụng những kết quả nghiên cứu trên trong thực tế lâm sàng
chẩn đoán bệnh xơ vữa động mạch hiện nay 42
2.4. ứng dụng trong đánh giá hiệu quả các thuốc điều trị tình trạng rối
loạn lipid liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 44
2.4.1. Fluvastatin 44
2.4.2. Clofibrat 44
2.4.3. Gemfibrozil 44
2.4.4. Niacin 45
Kết luận và kiến nghị 46
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÔ THỊ
Hình
Tên hình
Trang
1
Câu trúc của lipoprotein
2
2
Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỷ trọng
3
3
Con đường chuyên hoá ngoại sinh
6
4
Con đưòTig chuyên hoá nội sinh
8
5
Quá trình vận chuyên ngược cholesterol

10
6
Giải phâu thành động mạch bình thưÒTig
13
7
Quá trình hình thành mảng xơ vữa
14
8
Quá ữình hìiửi thành tế bào bọt
15
9
Biến chứng của mảng xơ vữa
19
10 '
Chuyên hoá giữa các HDL
29
11
Chuyên hoá giữa các LDL
34
12
Vai trò của HDL trong quá trinh hình thành tế bào bọt
37
13
Lượng cholesterol trong các HDL ở người bình thường
39
14
Lượng cholesterol trong các HDL ở người bị chứng rôi loạn
lipid
39
15 Hệ thông Lipoprint

42
16
Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở ngưòd có nguy cơ
cao mắc bệnh xơ vữa động mạch
43
17
Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở người có nguy cơ
thấp mắc bệnh xơ vữa động mạch
43
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1
Đặc điểm về tỷ trọng, kích thước và thành phần từng loại
lipoprotein
4
2
Tỷ lệ các thành phần trong lipoprotein 4
3 Nguôn gôc và chức năng của ưmg apolipoprotein chính
5
4
Phân loại của Frederickson và Lewi
12
5
Phân loại các HDL theo Blanche 26
6 Phân loai các HDL theo Li 27
7 Phân loại các LDL tìieo Donner 30
8
Bảng liên quan giữa sự có mặt của loại LDL chỉnh và

nồng độ các thành phần khác trong huyết tương
32
9
Tỷ lệ từng thành phân trong các LDL
32
10 Tỷ lệ từng loại protein trong các LDL 33
ABC A1 ATP binding cassette protein A1
ABCGl ATP-binding cassette sub-family G
member 1
ApoLp Apolipoprotein
CE Cholesteryl ester
CETP Cholesteryl ester transfer protein
Choi Cholesterol
D, d Tỷ ừọng
FA Fatty acid
HDL High density lipoprotein
HDL-C Cholesterol ừong HDL
HL Hepatic lipase
IC AM-1 Intercellular adhesion molecule-1
IDL Intermediate density lipoprotein
IDL-C Cholesterol trong IDL
ISL Intermediate-sized lipoprotein
LCAT Lecitíiũi cholesterol acyl transferase
LDL Low density lipoprotein
LDL-C Cholesterol ừong LDL
LDL-R Receptor LDL
Lp Lipoprotein
LPL Lipoprotein lipase
MCP-1 Monocyte chemotactic protein-1
MTTP Microsomal triglycerid transfer protein

PL Phospholipid
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TÁT
PDGF
Platelet derived-growth factor
RT
Resident time (thời gian lưu hành trong
huyết tưong)
SR-BI
Scavenger receptor class BI
TG
Triglycerid
VCAM-1
Vascular cell adhesion molecule-1
VLDL
Very low density lipoprotein
VLDL-C
Cholesterol ữong VLDL
XVĐM
Xơ vữa động mạch
ĐẶT VẤN ĐÈ
Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, bệnh xơ vữa động mạch đang
ngày càng gia tăng ở những quốc gia đã và đang phát triển trong đó có nước
ta. Hằng năm trên thế giới có khoảng 7 triệu người tử vong vi nhồi máu cơ
tim và 5 triệu người chết vì đột quỵ [28,44,66,120], Đây là hai trong những
bệrửi gây tử vong hàng đầu hiện nay và đều xuất phát tìr nguyên nhân xơ vữa
động mạch. Theo dự báo của WHO (World Health Organization) thì huyết
khối xơ vữa sẽ là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu vào năm 2020. Bệnh có
tíiể bẳt đầu tìr rất sớm, ngay từ tuổi trưởng tìiành, hay gặp ở nam giới
[77,98,114,122].
Các nghiên cứu Framingham, Helsinki, Munich, Asakikawa, Nancy cho

rằng; có nhiều nguyên nhân dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch, trong đó quan
trọng nhất phải kể đến là do tình trạng lipid quá cao trong cơ thể
[122,123,127]. Cụ thể: lượng cholesterol trong LDL (cholesterol xấu) cao,
cholesterol ữong HDL (cholesterol tốt) ứiấp là những yếu tố nguy cơ bị mắc
bệnh. Vì vậy, hiện nay việc chẩn đoán và điều trị bệnh dựa trên đo nồng độ
cholesterol trong các lipoprotein ưên. Tuy nhiên, trên thực tế nhiều người có
nguy cơ bị bệnh mà không mắc bệnh, ngược lại, nhiều người không có nguy
cơ bị bệnh nhưng lại mắc bệnh. Vậy vai trò không tốt của LDL, tốt của HDL
được biểu hiện cụ thể như thế nào? Tại sao bệnh này lại hay gặp ở nam giới
hơn? [20,31,112], Để trả lời cho những câu hỏi trên, đề tài: “Tổng quan về
lipoprotein iiên quan đến bệnh xơ vữa động mạch” được ra đời với nliững
mục tiêu sau:
- Tổng quan về lipoprotem và bệnh xơ vữa động mạch.
- Tổng quan về vai ữò của HDL, LDL trong bệnh xơ vữa động mạch.
“ Tổng quan về tiêu chuẩn chẩn đoán nguy cơ bị bệnh xơ vữa động
mạch dựa trên đánh giá về lipoprotein.
CHƯOnVG 1 : cơ sở LÝ THUYÉT
1.1. NHỮNG KIẾN THỨC Cơ BẢN VỀ LIPOPROTEIN
Trong cơ thể, lipid ở dưới dạng phức hợp với protein gọi là lipoproteúi.
Người ta đặt tên cho các thành phần protein trong lipoprotein là
apolipoprotein (ApoLp)
1.1.1. Cấu trúc của lipoprotein [7,21,28,66,73,92],
Lipoprotein có cấu trúc bao gồm: ApoLp và phospholipid chiếm phần vỏ
ngoài rồi đến cholesterol tự do (không ester hoá). Phần trung tâm gồm
triglycerid và cholesteryl ester không phân cực. Chính phần vỏ gồm
phospholipid và ApoLp phân cực đảm bảo tính tan của lipoprotein trong
huyết tương.
Apolipoproteiii I rholesteiol tự dc PhospholipidỊ
Cholesteiyl ester
Hình L Cấu trúc của lipoprotein

Nhờ cấu ỪTÍC peptid khác nhau, các apolipoprotein có thể quyết định bản
chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein. ApoLp cũng quyết định sự nhận
diện của một lipoprotein nhất định với chất nhận của màng (receptor).
Người ta đặt tên các chữ A, B, c cho các ApoLp chiếm tỉ lệ cao trên
lipoprotein, D, E cho các ApoLp chiếm tỉ lệ ít hơn. ApoLp A, c lại có các
nhóm phụ A-I, A-II và C-I, C-II, C-III. ApoLp B có hai dạng phân tử khác
nhau B-48 và B-100. ApoLp E cũng có các dạng phân tử là E-2, E-3, E-4.
1.1.2. Phân loại các lipoprotein [7,21,28,66,73,92]
Lipoprotein được phân loại theo một số đặc tính lý hoá; tỷ trọng, phân tách
bằng điện di với các giá khác nhau, hoặc phân loại bằng một số polyanion
(heparin, sulfat dextran) hoặc theo tính đặc hiệu về miễn dịch.
g/ml
i , C ũ 6 r
ị
1,02 Ị-
I .'Mì r
110 [- HC;
1.201- '
IRi
VI l i ' 'x X,
i 1 '
Ỉ D I L ỵ \
J
j
i'MmiC/m I
tồn dư i
Cl'yiarrncron
90 40 BO 80 1COO
Đưòrng kỉnh, nm
Hình 2. Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỉ trọng

* Hệ thống phân loại hay được sử dụng nhất là phân loại theo tỉ trọng,
lipoprotein được phân thành 5 loại sau:
- HDL (high density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng cao)
- LDL (low density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng thấp)
- IDL (intermediate density lipoprotein- lipoprotein tỷ ừọng trung gian)
- VLDL (very low density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng rất ứiấp)
- Chylomicron
Ngoài ra, trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a): là loại LDL
có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo(a).
Bảng 1. Đặc điểm về tỷ trọng, kích thước và thành phần từng loại
lipoprotein [66
Lipoprotein
Tỷ trọng
g/mi
Kích thước
nm
Tên gọi theo
điện di đô
Apolipoprotein
Chính Khác
Chylomicron 0,93 75-1200
Origin ApoB-48
A-I,A-IV,
C-I,C-II,C-III
Chylomicron
tồn dư
0,93-1,006 30-80
Slow pre-p
ApoB-48
A-I,A-IV,

C-I,C-II,C-III
VLDL
0,93-1,006 30-80
Pre-P
ApoB-100
E,A-I,A-IV,
C-I,C-II,C-III
IDL 1,006-1,019
25-35 Slow p ApoB-100
E.C-I,C-II,
C-111
LDL
1,019-1,063 18-25
p
ApoB-100
E,c-I
HDL
1,063-1,210 5-12
a
ApoA-I A-II,A-IV,
E,C-III
Lipoprotein(a)
1,05-1,12 25
Pre-P
ApoB-100
Apo(a)
Bảng 2. Tỷ lệ các thành phần trong lipoprotein: [21,37,73]
%
HDL LDL IDL
VLDL

Chylomicron
Lipid
50-55 78-80 80-85
90-95 98
Cholesterol tự do
3-4 7-10 8
5-10 1-3
Cholesteryl ester 12
35-40 22 10-12
3-5
Phospholipid 20-25 15-20
22
15-20 7-9
Triglycerid
3 7-10
30
50-65
84-89
Protein
45-50 20-25 15-20 5-10
2
ApoA-I,A-II,A-IV
90-95 0
0 0-3 0-3
ApoB-48,B-100 0-2 95-100 50-60
40-50 20-22
ApoC-I,C-II,C-III 4-6 0-5 20 35-40
60-65
ApoD
0-2 0 0 0 1

ApoE 0-5 0
15-20 5-10 5
Bảng 3. Nguồn gốc và chức năng của từng apolipoproteỉn chính: [21,66]
Ápolipoprotein
Nguồn gốc
Phẫn tử
luợng
Nồng độ
mg/dl
Chức năng
A-I
Gan
28300 90-120
Protein chính của HDL,hoạt
hoá LCAT
A-II
Gan, ruột 8700
30-50
Protein chính của HDL,tăng
hoạt tính lipase ở gan
B-48 Ruột 240000 <5
Protein chính của
chylomicron
B-100
Gan
500000 80-100
Protein quan trọng của LDL,
liên kết với receptor LDL
C-I Gan
7000 4-7

Hoạt hoá LCAT
C-II Gan 8800 3-8
Hoạt hoá lipoprotein lipase
C-IIĨ
Gan 8800
8-15
ức chế lipoprotein lipase
D
Lách,não,thượng
thận,tinh hoàn
32500 8-10
Protein vận chuyển
cholesteryl ester (CETP)
E
Gan
34100 3-6
Găn với receptor LDL
H Gan
50000
Tham gia chuyên hoá
Triglycerid
1.1.3. Chuyển hoá của lipoprotein:
Quá trình chuyển hoá của lipoprotein ữong cơ thể có liên quan chặt chẽ đến
quá trình vận chuyển lipid. Chuyển hoá của lipoprotein bao gồm: con đường
nội sinh, ngoại sinh, và chu trình vận chuyển ngược Cholesterol.
l .u .l . Con đường ngoại sinh [21,28,47,56,66,70,73,81,92,109],
Bước 1. Sư hình thành Chvỉomicron
Con đường ngoại sinh giúp vận chuyển hiệu quả nguồn lipid có từ thức ăn.
Triglycerid trong thức ăn bị thuỷ phân bởi lipase có trong dịch ruột và được
nhũ tương hoá bởi acid mật tạo thành ứiể micelle.

A-X
Chjiomicron
^ - mới sinh
B-4Ỉ
Ruột non
ChỵlomicnDn
/
\
B
hdlV ,
'-■ V .
A
® . . .
Ch iC-ỈI
B-4S
J]= _
A C-II 3 ' J
■ m
B a
LPỤ
Màng trong
Mô mỡ và
các mỏ khác
FA
Chylomi cron
ttodư
Chú thích : A, B-48, C-ỉỉ, E: Apolipoproteừi. Ch: Cholesterol. FA: acid
béo. PL: Phospholipid. TU; Triglycerid. CRR: Receptor của chylomicron tồn
dư. LPL Lipoprotein lipase
Hình 3. Con đường chuyển hoá ngoại sinh

Cholesterol, acid béo, vitamin tan trong dầu được hấp thu ở phần đầu ruột
non. Cholesterol và retmol được ester hoá ở trong tế bào biểu mô một tạo ra
cholesteryl ester và retinyl ester. Chỉ các acid béo từ 12 c trở lên khi kết hợp
với ữiglycerid và ApoB-48 ở một non, cholesteryl ester, retinyl ester,
cholesterol mới hìiih thàiili chylomicron.
Bước 2. Sư tao thành Chylomicron tồn dư.
Các chylomicron được bài tiết vào hệ lympho một và được đưa trực tiếp
vào vòng tuần hoàn. Chúng đến mô ngoại vi truớc khi đến gan. Khi di chuyển
trong mao mạch, chylomicron tương tác với lipoprotein lipase. Đây là enzym
gắn frên proteoglycan ở bề mặt các tế bào ngoại vi mô mỡ, tim, cơ. Sự tương
7
tác này làm triglycerid của chylomicron bị tíiuỷ phân và giải phóng acid béo
tự do. ApoC-II trên chylomicron lấy từ HDL khi lưu thông trong máu có vai
ữò hoạt hoá cho lipoprotein lipase thực hiện quá ữình trên [67], Các acid béo
giải phóng ra được hấp thu bởi các tế bào mô mỡ và cơ, sau đó hoặc được
dùng để cung cấp năng lượng cho mô đó hoặc được ester hoả tạo thành
triglycerid. Một số các acid béo tự do giải phóng ra có thể kết họfp với
albumin trước khi bị hấp thu vào tế bào và được vận chuyển đến mô khác.
Trong quá trình này, chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi sơ nước bị
thuỷ phân, còn phần thân nước (phospholipid, cholesterol) và ApoLp ở bề mặt
được chuyển tới HDL. Người ta gọi chylomicron này là chylomicron tồn dư.
Bước 3. Sư thoái hoả của Chylomicron tồn dư
Chylomicron tồn dư nhanh chóng tách khỏi vòng tuần hoàn do bị giữ lại ở
gan thông qua tương tác giữa ApoE và receptor đặc hiệu. Do vậy,
chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ
trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hoá chylomicron.
l.u .2 . Con đuờng nội sinh: [21,28,47,56,66,70,73,81,92,109].
Con đưòTig nội sinh trong chuyển hoá của lipoprotein có liên quan đến loại
lipoprotein có ApoB được tạo ra từ gan và chuyển hoá của loại lipoprotein
này.

Bước 1. Sư hình thành VLDL mới sinh
VLDL cũng tưomg tự với chylomicron về thành phần protein nhưng chứa
ApoB-100 nhiều hofn ApoB-48 và có tỷ lệ cholesterol/triglycerid cao hơn.
Triglycerid của VLDL được tạo ra từ quá trình ester hoá acid béo chuỗi dài ở
gan. Triglycerid này được gắn với các thành phần khác là ApoB-100,
cholesteryl ester, phospholipid, vitamin E nhờ microsomal triglycerid fransfer
protein (MTTP) ở gan và hình thành nên VLDL mới sinh. MTTP có vai trò
rất quan trọng trong quá trình này, đây là một ioại protein ở gan được mã hoá
8
bởi gen MTTP. Hiện nay, người ta đã xác định được rất nhiều những đột biến
trên gen này là nguyên nhân gây nên các bệnh rối loạn chuyển hoá lipoprotein
[108]
Gan
VLDL mới ãnh
Màng tĩOĩ^
Mổmd
và các
môỉchác
>(■11 fa
Ằ
FA
Chú thích: A, B-100, c, E\ Apolipoprotein. Ch: Cholesterol. FA: acid béo.
PL\ Phospholipid. TG: Triglycerid. LDL-R: LDL receptor. LPL\ Lipoprotein
lipase
Hình 4. Con đường chuyển hoá nội sinh
Bước 2. Sư tao thành IDL.
VLDL mói sũih được bài tiết vào huyết tương, được nhận thêm ApoE và
các loại ApoC từ HDL trở thành VLDL trưởng tìiành. Triglycerid của VLDL
cũng bị lipoprotem lipase ở ngoại biên thuỷ phân giống triglycerid của
chylomicron. Do đó VLDL trưởng thành trở thành VLDL tồn dư, hay còn gọi

là IDL với kích thước nhỏ hon VLDL trưởng ứiành.
Bước 3. Sư thoái hoá của IDL và sư tao thành LDL
40-60% IDL được gan thâu tóm nhờ việc gắn ApoE trên IDL với receptor
LDL ở gan. Phần còn lại của IDL biến đổi thành LDL nhờ lipoprotein lipase ở
ngoại vi. Trong quá trinh này, ừiglycerid bị thuỷ phân gần hết còn các ApoLp
trừ ApoB-100 được vận chuyển đến các lipoprotein khác. Lượng cholesterol
trong LDL chiếm hơn một nửa lượng cholesterol ừ-ong huyết tương [44,66 .
Khoảng 70% LDL gắn với receptor LDL ở gan và được tách khỏi huyết
tưong.
1.1.3.3. Quá trình vận chuyển ngược cholesterol [21,28,43,47,66,73,81,92].
Tất cả các tế bào trong cơ thể đều có thể tổng hợp cholesterol. Trong đó,
chỉ có tế bào gan và tế bào biểu mô một là có khả năng bài tiết cholesterol vào
mật hoặc dịch ruột. Trong gan, cholesterol có thể được bài tiết trực tiếp vào
mật, hoặc biến đổi thành acid mật.
Cholesterol ở các tế bào ngoại vi được vận chuyển về gan thông qua chu
trình vận chuyển cholesterol ngược (reverse cholesterol transport) nhờ vai trò
của HDL. Quá ưình chuyển hoá này có tên gọi như vậy là do bản chất của quá
trình là vận chuyển cholesterol tìr ngoại vi về gan, ứong khi con đường
chuyển hoá ngoại sinh, nội sinh đều là quá trình vận chuyển cholesterol ngoại
sinh (từ tìiức ăn) và nội sinh (từ gan) đến các mô ngoại vi.
Bước 1. Sư tao thành HDL mới sinh-hình đỉa
HDL mới sũih được tổng hợp ở gan và ruột. Khởi đầu của quá trình là
ApoA-I được gan và ruột bài tiết dưới dạng phân tử ApoA-I nghèo lipid. Sau
đó phân tử này kết họp với cholesterol và phospholipid lấy từ các tế bào ngoại
vi hoặc đại thực bào. Quá trình lấy cholesterol và phospholipid là nhờ vai trò
của loại protein màng là ATP bmding cassette proteùi Al(ABCAl). Đây là
protein có ở thành phần màng các tế bào ngoại vi và đại thực bào. Ngoài ra,
phân tử ApoA-I nghèo lipid trên có thể lấy cholesterol từ các lipoprotein
khác. Quá trình này dẫn đến hình tliành loại HDL hình đĩa.
10

nr ịị ^
I Xu fliuv Ỉ.MO
Hình 5. Quá trình vận chuyển ngược cholesterol
Bước 2. Sư hình thành HDL trưởns thành-hình cầu
Cholesterol tự do trên HDL hình đĩa được chuyển thành cholesteryl ester
nhờ LCAT (leciứiin cholesterol acyl transferase), một loại enzym trong huyết
tương được gắn vào HDL. Cholesteryl ester này di chuyển vào phần lõi của
HDL, kết quả là HDL từ hình đĩa chuyển thành hìiih cầu [21,28,66], Quá trình
trên xảy ra rất nhanh vì vậy giải thích tại sao hầu hết các HDL tìm thấy trong
huyết tương có hình cầu nhiều hơn là hình đĩa. Quá trình tạo ra các HDL có
chứa ApoA-I và ApoA-II cũng tương tự với quá ưình tạo ra HDL chỉ có Apo
A-I như trên [18\
Bước s. Quá trĩnh vân chuyển cholesterol từ HDL trưởns thành đến san
11
Trong quá trình lưu thông trong huyết tương, HDL có thể nhận thêm các
apolipoproteiii và lipid từ bề mặt của chylomicron và VLDL theo quá trình
chuyển hoá nội sinh và ngoại sũih đã trình bày ở phần trên.
Cholesterol trong HDL có thể được vận chuyển đến gan bằng con đường
trực tiếp hoặc gián tiếp.
- Gián tiếp thông qua CETP (cholesteryl ester transfer protem), khi đó
cholesteryl ester được chuyển từ HDL đến các lipoprotein có chứa Apo-B và
ngược lại triglycerid được chuyển đến HDL. Sau đó lipoprotein chứa ApoB
vận chuyển cholesteryl ester đến gắn vào receptor LDL ở gan.
- Con đường trực tiếp là: HDL đến gắn vào receptor SR-BI (Scavenger
receptor class BI) hay còn gọi là receptor HDL. Đây là receptor ở trên bề mặt
tế bào gan. Khi đó cholesterol được hấp thu trực tiếp vào tế bào [21,66 .
1.2. NHỮNG KIẾN THỨC cơ BẢN VÈ BỆNH x ơ VỮA ĐỘNG
MẠCH:
Những kiến ứiức ữên về lipoprotein có ý nghĩa to lófn ữong việc giải thích
nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, hướng điều trị của rất nhiều bệnh có liên quan

đến chuyển hoá của lipoprotein trong cơ thể. Những bệnh này được phân
thành 2 nhóm;
- Nhóm 1 (hyperlipidemias): là những bệnh liên quan đến sự tăng lên
bất thưÒTig của một hay nhiều các lipoprotein trong huyết tưoTig [69,86,109].
- Nhóm 2 (hypolipidemias); là những bệnh liên quan đến sự thiếu hụt
bất thường của một hay Iihiều lipoprotein trong huyết tương [37,81,86,109].
Bệnh xơ vữa động mạch thuộc nhóm bệnh 1, nhóm bệnh này được phân
loại tiieo cách phân loại của Frederickson và Lewi từ type I đến type V theo
bảng dưới đây [66],
12
Bảng 4. Phân loại của Frederickson và Lewi
Type
/
Ila Ilb III IV
V
Tăng Lipoprotein
Chylomicron
LDL LDL và

VLDL
Chylomicron
vàlDL
VLDL Chylomicron
và VLDL
Triglycerid
+++
—
++
++ hoặc +++
++

++++
Cholesterol
+ hoặc ++
+++ ++
hoặc+++
++ hoặc +++
hoặc+
++ hoặc +++
LDL-cholesterol
—
+++
+++
— —
—
HDL- cholesterol
+++
+ ++ ++
++ +++
Xơ vữa ở mạch
vành
0
+++ +++ +++
+/- +/-
Xơ vữa ở ngoại vi 0
+ +
++
+/- +/-
Trong phạm vi của đề tài xin tập trung về bệnh xơ vữa động mạch, dưới
đây sẽ trình bày những kiển thức cơ bản về bệnh này.
1.2.1. Định nghĩa

Xơ vữa động mạch là tình trạng thành mạch bị dầy lên và có lắng đọng cục
bộ lipid. Các lipoprotein lắng đọng, kết tụ tạo mảng xơ vữa, làm hẹp lòng
mạch, giảm tính đàn hồi của mạch máu, suy giảm tuần hoàn có thể dẫn đến
nhồi máu và nhiều biến chứng khác [5,81].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh:
Bệnh khởi đầu bằng sự xuất hiện của vệt chất béo trên thành mạch.
Thành động mạch gồm 3 lớp; lớp ngoài cùng (bao gồm các mô liên kết), lớp
giữa (được tạo bởi các tế bào cơ trofn và mô đàn hồi) và lớp trong cùng (cấu
tạo chủ yếu bởi các tế bào nội mạc). Giữa các lớp có một màng mềm dẻo-
màng chun (màu tím)-hình 6 [21].
13
Giải phẫu thành động
mậch bình thtrò*iig
L&p ngoài
Lórp giíi-a
LỎ’P trong cìmg-aiÀiig trong
Hình 6. Giải phẫu thành động mạch bình thường
Có nhiều lý thuyết giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ vữa động mạch,
đó là các thuyết;
- Thuyết về sự hình thành tế bào bọt
- Thuyết đáp ứng với tổn thương
- Thuyết đơn dòng
- Thuyết về thể tiêu bào
Trong những giả thuyết trên, giả thuyết về sự hình thành tế bào bọt và giả
thuyết đáp ứng với tổn thương hiện nay là hướng đi chỉnh trong những nghiên
cứu về bệnh xơ vữa động mạch [ỈU]. Dưới đây xin trình bày chi tiết hơn về
hơi giả thuyết này.
1.2.2.1. Thuyết về sự hình thành tế bào bọt:
- Vệt chất béo thường xuất hiện ở chỗ mạch rẽ đôi và ở những nơi
dòng máu tâm tìiu đập vào [86,122,123], Vệt chất béo được hình thành khi

lượng cholesteroi trong máu cao. Khi đó lượng LDL trong máu cũng cao vì
như trên đã phân tích theo hai con đường chuyển hoả nội sinh, ngoại sinh,
cholesterol cao dẫn đến tăng tạo ra chylomicron và VLDL nên tăng tạo ra
LDL.
Bước 1. Sư xâm nháp của LDL vào lởp màns trons
Có 2 hướng giải thích về sự xâm nhập của LDL vào lớp màng trong:
14
— Một là, tìieo Carew; LDL được gắn vào các receptor-LDL của tìiành
động mạch và tại đó để lại phần cholesterol mang theo [2,3,113,122], Các
receptor này có thể gắn với các loại iipoprotem có chứa ApoB-100 hoặc E
như VLDL, IDL, LDL. Chính những ApoLp này làm nhiệm vụ liên kết với
receptor LDL.
Hình 7. Quá trình hình thành mảng xơ vữa
— Hai là, theo Cromwell: LDL ữong máu thâm nhập vào lớp màng trong
của thành động mạch [36,63,122] bằng cách liên kết với các thành phần của tế
bào thành động mạch ở lóp trong cùng, thường là proteoglycan.
Bước 2. Sư hĩnh thành phân tử lipoprotein bi oxv hoá
Lipoprotein ở lớp màng trong liên kết với glycosaminoglycan nên không
dễ dàng thoát ra khỏi màng trong. Chúng cũng bị tách ra khỏi các yếu tố
chống oxy hoá trong huyết tương vì thế lipoprotein này nhanh chóng bị oxy
hoá. Quá ữinh oxy hoá sẽ tăng lên đáng kể khi có mặt hydroperoxid, nitơ
oxid, superoxid và các chất oxy hoá khác. Lipoprotein bị oxy hoá tạo ra phản
ứng viêm tại chỗ dẫn đến các bước đáp ứng khác của cơ thể [28,66,126].
15
Bước 3. Quá trình tao thành tế bào bot.
• LDL bị oxy hoá kích thích tế bào lớp màng trong sản xuất ra protein
MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) [1,2]. Protein này làm tăng sự di
chuyển của các bạch cầu đofn nhân từ ữong máu đến vị trí tổn thương. Các
bạch cầu đcm nhân sau đó sẽ phát triển thành đại thực bào, đại thực bào đó sẽ
sản xuất ra cytokin, TNF-a (yếu tố hoại tử khối u), interleukin-1. Các yếu tố

này hoạt hoá tế bào màng trong làm tăng tạo ra các phân tử protein có khả
năng kết dính bạch cầu đơn nhân từ máu vào trong thành mạch. Các phân tử
đó là: ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell
adhesion molecule-1), E-selectm [19,20,58,77,126'.
Bíìciic ill ‘T:>ü jLiliAii
V
I’áautirlzcr ilujü
<'\rol:mes
\
E>ai rliiiL hat>
(ldl «;) Lòiiíí Ui/Kii
1
L i t ;; l;i b ie u tioi
\
\
if
%
Te hóo L'of
Chủ thích: LDL-C: Cholesterol trong LDL. MCP-1: Protein hấp dẫn bạch
cầu đơn nhân.
Hình 8. Quá trình hình thành tế bào bọt
• Thêm nữa, lipoproteũi bị oxy hóa còn kích thích sự di chuyển của các loại
bạch cầu khác. Các bạch cầu này làm cho lipoprotem bị oxy hoá dễ dàng trình
diện với các receptor dọn rác (scavenger receptor). Đại thực bào không có
nhiều receptor của LDL nhưng lại có rất nhiều các receptor dọn rác. Do vậy
16
chúng dễ đàng thực hiện quá trình thực bào LDL bị oxy hoá ở trên và trở
thành tế bào bọt.
Bước 4. Quá trình hình thành mảns xơ vữa
Trong quá trình hình thành tế bào bọt, đại thực bào còn giải phóng các

yếu tố phát triển và cytokin. Những yếu tố này kích thích sự di chuyển của
các tế bào cơ trom đến vị trí tổn ứiương ở màng trong thành mạch. Sau đó các
tế bào cơ trơn liên tục tăng sinh, tăng tạo collagen, tăng hấp thu lipid. Hậu quả
ỉà thành mạch phát triển lồi lên trên [28,58,66] (hình 7). ở giai đoạn cuối
cùng, mảng xơ vữa dày hơn, lan ra lấn sâu vào lòng mạch, đôi khi lẫn cả muối
calci và có thể có thêm vùng bị hoại tử hoặc chảy máu.
— Bên cạnh đó, việc hình thành mảng xơ vữa còn có sự tham gia của
lipoprotein (a). Lipoprotein (a) gây xơ vữa do khả năng gắn vào các
proteoglycan ở thành động mạch, thu hút đại thực bào. Sau đó cũng dẫn đến
sự hình thành tế bào bọt tại chỗ. Apo(a) có cấu trúc tương tự piasminogen,
tiền chất của plasmin, nên Apo(a) ức chế cạnh tranh không cho plasmin gắn
vào fibrin. Điều này tạo thuận lợi hình thành huyết khối tại chỗ [121“
123,125,127],
I.2.2.2. Thuyết đảp ứng với tồn thương:
Các tế bào bọt còn có thể hình thành do sự thâu tóm các cục máu đông.
Học thuyết hình thành mảng xơ vữa theo cơ chế này được biết đến là học
thuyết đáp ứng với tổn thương (Response to injury) của Russet Ross, John
Glomet và nhiều nhà khoa học khác [50,60,68,87,94],
Thuyết này được lý giải như sau: vì một lí do nào đó các tế bào nội mô phủ
trên màng ữong thành động mạch bị tổn thương. Các tổn thương này làm cho
chúng không gắn lại được với nhau hoặc không gắn được với mô liên kết ở
dưới (mô này là lớp giữa theo giải phẫu thàiứi động mạch). Dòng máu lưu
hành trong động mạch có thể làm một số tế bào bị bong ra.
17
Các tổn thưomg có tíiể do nguyên nhân hóa học như tăng cholesterol
máu kinh điển hoặc do nguyên nhân khác như tăng huyết áp, stress, khói
thuốc lá, do biến chứng của tiểu đường, do nhiếm khuẩn, thiếu vitamm A, D,
thiếu Cu [50,60,65] hoặc một số các nguyên nliân miễn dịch như trong
trường hợp có ghép tim hay ghép thận.
Chính những thương tổn đầu tiên ở lớp màng trong động mạch đã làm

cho một số thành phần của hựyểt tương bám vào (trong đó có lipoprotein) và
làm tăng kết dính tiểu cầu [1,2,6]. Tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển PDGF
(platelet derived-growth factor) - yếu tố tăng trưởng tò tiểu cầu. PDGF là một
loại protein cation [2], yếu tố này làm tăng tạo các tế bào cơ trơn và kích thích
sự di chuyển của tế bào cơ trơn đến vị trí tổn thưoĩig. Bên cạnh đó, vị trí tổn
thương tạo ra phản ứng viêm kích thích sự di chuyển của đại thực bào và bạch
cầu [104,105]. Các tế bào cơ trơn này tích tụ các chất mỡ, khi lượng mỡ trong
máu càng cao thì thì sự tích tụ này càng tăng. Trong khi đó, bản thân các đại
thực bào cũng tích lũy mỡ, điều này làm cho lượng mỡ ở mảng xơ vữa ngày
càng nhiều hom. Hiện tượng các bạch cầu đơn nhân di chuyển đến thành động
mạch có lẽ là hiện tượng tế bào bất thường đầu tiên tt-ong quá trình hình thành
xơ vữa động mạch [2,6,117\
L2.2J. Thuyết đơn dòng: [6,122,123,127]
Thuyết này cho rằng: thưong tổn tăng sinh của màng trong động mạch
chỉ bắt nguồn từ một tế bào cơ ừơn nhân lên nhiều lần như kiểu đối với một u
lành. Yêu tố tạo phân bào và có lẽ cả yếu tố tạo đột biến đóng vai ứò kích
thích sự tăng sinh các tế bào cơ trơn và chỉ tác động trên các tế bào cơ trơn
đặc biệt. Sự tăng sũih này diễn ra cùng với sự già hóa khu trú tại dòng tế bào
cơ trơn đó. Quá trình hóa già nội tại là khởi đầu cho sự hình thành mảng xơ
vữa động mạch. Các tế bào cơ trơn tăng sinh này chịu ảnh hưởng của các yếu
tố ức chế phân bào tế bào cơ trơn ở màng giữa động mạch. Tác động của các
^ ã. 0''^^