Tổng quan về các đích tác dụng mới của thuốc điều trị đái tháo đường

Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
ĐẶNG THÁI TRUNG
TỔNG QUAN
VÈ CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI CỦA
THUÓC ĐIÈU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ
• • •
Người hướng dẫn:
1. TS. Phùng Thanh Hưong
2. TS. Nguyễn Hoàng Anh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Sinh
5 0 ^
9(ịẠ0
HÀ NỘI 2010
________
•
__________
LỜI CẢM ƠN
Với lòng biêí ơn chân thành và sâu sắc nhất, em xin được gửi lời tri ân đến TS.
Phùng Thanh Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh, ThS. Vũ Đình Hòa, ThS. Nguyễn
Hoàng Tuân, Ds. Dương Văn Tú, Ds Lê Hoàng và các thầy cô tại bộ môn Hóa Sinh,
trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong suôi
quá trình thực hiện khóa luận này. Sự tận tâm cùng kiên thức uyên bác của các thầy
cô và các anh luôn luôn là tấm gương sáng cho em noi theo trong quá trình học tập,
nghiên cứu hiện tại và cả trong tương lai
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè tôi, những người luôn luôn giúp đỡ,
động viên và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tô’3 lớp A2K60 luôn là
một tập thể đoàn kết, gắn bó với nhau không những trong 5 năm học dưới mái trường

đại học Dược Hà Nội mà còn trong bước đường lập nghiệp mai sau, xin cảm ơn các
bạn ỉ
Hà Nội tháng 5 năm 2010
Đặng Thái Trung
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VÁN ĐÈ 1
Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VÈ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2
1.1. Định nghĩa 2
1.2. Dịch tễ 2
1.3. Phân loại đái tháo đường 2
1.4. Test chẩn đoán và theo dõi điều trị đái tháo đường 3
1.5. Thuốc và phác đồ điều trị đái tháo đường 5
Chương 2. sự ĐIÈU HÒA GLUCOSE HUYẾT 8
2.1. Điều hòa các con đưòng chuyển hóa glucose 8
2.2. Các yếu tố điều hòa glucose huyết 11
2.3. Vài trò của một số tổ chức trong điều hòa glucose huyết 13
Chương 3. ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUÓC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
ĐÃ ĐƯỢC ỨNG DỤNG RỘNG RÃI TRONG ĐIÈU TRỊ 15
3.1. Insulin và cơ chế truyền tin của insulin 15
3.2. Kênh phụ thuộc ATP 18
3.2.1. Sự tiết insulin đáp ứng với glucose ở tế bào beta 18
3.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường theo cơ chế ức chế kênh Katp 20
3.3. Receptor ppAR- y 21
3.3.1. Receptor ppAR- y 21
3.3.2. Các thiazolidinedione 22
3.4. a-glucosidase 24
3.4.1. a-glucosidase 24
3.4.2. Các chất ức chế a-glucosidase 24
3.4. Các đích tác dụng của metformin 25

3.5.1. Glucose-6-phosphatase 26
3.5.2. AMP-activated protein kinase 27
Chương 4. CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI ĐÃ ĐẠT Được NHỮNG
THÀNH CÔNG BAN ĐÀU 29
4.1. Incretin và các phương thức điều trị dựa trên incretin 29
4.1.1. Khái niệm incretin 29
4.1.2. Đặc tính sinh lý và hóa sinh của incretin 29
4.1.3. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và sự ức chế DPP-4 35
4.1.4. Phương thức điều trị dựa trên incretin 37
4.2. Amylin 47
Chương 5. CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI ĐANG TRONG QUÁ TRÌNH
NGHIÊN CỨU VÀ THỬ NGHIỆM 49
5.1. Ghrelin 49
5.2. Leptin 5 Ị
5.3. Các receptor liên kết với protein G 53
5.3.1. Khái niệm 53
5.3.2. GPRl 19 và các chất chủ vận trên GPRl 19 54
5.3.3. Receptor của acid béo 5g
5.4. Protein tyrosin phosphatase-IB 50
5.5. Glycogen synthase kinase-3 53
5.6. Các enzym trong quá trình tân tạo glucose 55
5.6.1. Glucose-6-phosphatase 55
5.6.2. Fructose-1,6-biphosphatase 57
5.7. Glucokinase (Hexokinase IV) 5g
5.8. Glycogen phosphoiylase 70
5.9. Gen trị liệu 7Ị
Chương 6. BÀN LUẬN 73
DANH MỤC CÁC KÝ Tự VIẾT TẮT THƯỜNG DÙNG
ADA
AMIGO

AMPK
ATP
DPP-4
ĐTĐ
EMEA
Fl,6BPase
F6P
FDA
FPG
G6P
GóPase
GDIR
GIP
GK
Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ
American Diabetes Association
thử nghiệm đánh giá hiệu quả cải thiện glucose huyết trong đái tháo
đường
(AC2933 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes)
AMP-activated protein kinase
adenosyl triphosphat
dipeptidyl peptidase-4
đái tháo đưòng
Hiệp hội Y tế châu Âu
European Medical Association
fructose-1,6-biphosphatase
fructose-6-phosphat
Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ
(Food and Drug Administration)
glucose huyết lúc đói

fasting plasma glucose
glucose-6-phosphat
glucose-6-phosphatase
receptor gây tăng sinh và hoạt hóa inslin phụ thuộc glucose
(glucose-dependent insulinotropic receptor)
peptid gây tăng sinh và hoạt hóa insulin
(glucose-dependent insulinotropic peptide)
glucokinase
GLP
GP
GPCR
GRK
GSK
GTƯT
HOMA
IR
IRS
PEP
PFK-1
PI3-K
PK
PKA
PPAR
PPG
PTK
PTP
TZD
WHO
glucagon-like peptide
glycogen phosphorylase

receptor liên kết với protein G (G-protein couple receptor)
G-protein receptor kinase
glycogen synthase kinase
glucose transporter
MÔ hình đánh giá sự hằng định nội môi
Homeostasis Model Assessment
receptor của insulin (insulin receptor)
chất nền receptor của insulin (insulin receptor substrate)
phosphoenol pyruvate
phospho fructo kinase-1
PhosphatidylinositoI-3-kinase
pyruvat kinase
protein kinase A
repceptor hoạt hóa và tăng sinh peroxisome
peroxisome poliferator-activated receptor
glucose sau khi ăn (post-prandial glucose)
protein tyros in kinase
protein tyrosin phosphatase
thiazolidinedione
TỔ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
DANH MỤC CÁC BẢNG
S11
Tên bảng
Trang
1.1
Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ và rối loạn glucose máu của WHO
(2006) và ADA (2007)
4
2.1
Các chất điều hòa dị lập thế đối với một số enzym chủ chốt

trong quá trình chuyển hóa glucid ở gan
13
DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
Tên hình
Trang
1.1
Liệu trình điêu trị đái tháo đường typ 2
7
2.1
Sự điêu hòa glucoskinase ở tê bào gan
9
2.2
Điêu hòa tương hô giữa đường phân và tân tạo glucose
10
3.1 Câu trúc bậc 3 của insulin
15
3.2 Cơ chê truyên tin của insulin ở tê bào cơ
16
3.3
Sự điêu hoà hoạt động của GLUT 4 ở tê bào cơ bởi insulin
17
3.4
Anh hưởng của insulin lên chuyên hoá glucose xảy ra ở gan
18
3.5
Cơ chê tiêt insulin đáp ứng với glucose
19
3.6
Cơ chê truyên tín hiệu của PPAR

21
3.7
Cơ chê tác dụng của thiazolidinedione 22
3.8
Câu tạo của AMPK
27
4.1
Sự chia căt phân tử proglucagon tại tê bào alpha và tê bào L
31
4.2 Vai trò sinh lý của GLP-1
32
4.3
Tác dụng của GLP-1 đôi với tê bào beta 33
4.4 Câu trúc của exenatide
38
4.5 Câu trúc của liraglutide
42
4.6
Công thức hóa học của sitagliptin 44
4.7
Công thức hóa học của vildagliptin 46
4.8
Câu trúc chuôi peptid của amylin và pramlintide 47
5.1
Tưong quan giữa nông độ ghrelin, insulin và glucose trong
huyết tương
49
5.2
Các chât đôi vận ghrelin
50

5.3
Cơ chê truyên tin của leptin qua trung gian AMPK
52
5.4
Ví dụ điển hình về sự truyền tín hiệu thông qua receptor liên kết
với protein G.
54
5.5
Tác dụng sinh lý của GPRl 19
55
5.6 Công thức hóa hoc của W006040966
57
5.7 Công thức hóa học của W007035355
57
5.8
Vai trò điêu hòa âm tính của PTP-IB với hoạt động của insulin
và leptin ở tế bào đích
61
5.9 Một sô chât ức chê PTP-IB
62
5.10
Sự truyên tin của insulin và hoạt động của GSK-3
63
5.11 Anh hưởng của GSK-3 lên IRS-1 64
5.12 Câu trúc của GóPase 66
5.13
Các chât ức chê GóPase 67
5.14 Câu trúc phân
tử c S-917
68

5.15
Một sô chât hoạt hóa glucokinase 69
5.16 Câu trúc phân tử của glycogen phosphorylase 70
5.17 Một sô chât ức chê glycogen phosphorylase 71
ĐẶT VẤN ĐỀ
“Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa”. Dự báo này
của các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ trước đã trở thành hiện thực
[1]. Trong số các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa thì đái tháo đường, nhất là đái
tháo đường typ 2 đã và đang là mối quan tâm của không chỉ những người làm công
tác y tế mà còn cả những nhà quản lý xã hội. Bệnh đang là gánh nặng về kinh tế xã
hội tại các nước phát triển và đặc biệt nặng nề hơn là ở những nước đang phát triển.
Trong hơn một thập kỷ qua, số nghiên cứu về đái tháo đường đã tăng lên
nhanh chóng. Sự ra đời của các thuốc mới và ứng dụng trong điều trị cho phép thầy
thuốc cũng như bệnh nhân có nhiều sự lựa chọn hơn. Các thuốc điều trị đái tháo
đường đang được sử dụng đã cho thấy những hiệu quả nhất định. Tuy nhiên hiệu
quả lâu dài trong việc ngăn ngừa các biến chứng của đái tháo đường thông qua kiểm
soát glucose huyết vẫn là một vấn đề còn bỏ ngỏ, đồng thời những phản ứng bất lợi
khi sử dụng thuốc vẫn đang làm đau đầu các bác sĩ cũng như những nhà nghiên cứu.
Do đó, một trong những mối quan tâm hàng đầu của các nhà khoa học hiện nay là
việc tìm ra những thuốc mới điều trị đái tháo đường, dựa trên sự khám phá các đích
tác dụng mới, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị đái tháo đường, đồng thời giảm được
những phản ứng bất lợi. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài ""Tỏng quan về các đích
tác dụng mới của thuốc điều trị đái tháo đường'' với những mục tiêu sau:
1. Hệ thống hóa các vẩn đề đại cương liên quan đến bệnh đái tháo đường, các
cơ chế điều hòa glucose huyết trong cơ thể và các đích tác dụng của thuốc điều trị
đái tháo đưòng đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị.
2. Tìm hiểu các đích tác dụng mới đang trong quá trình nghiên cứu, thử
nghiệm và việc phát triển thuốc dựa trên các đích tác dụng đó.
3. Bàn luận về triển vọng của việc nghiên cứu các đích mới và hướng phát
triển các nhóm thuốc mới dựa trên các đích đã nghiên cứu

Chương 1
TỎNG QUAN VÈ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1. ĐỊNH NGHĨA
Theo hiệp hội Đái tháo đưòng Hoa Kỳ, bệnh đái tháo đường là một tập hợp
những rối loạn chuyển hóa mạn tính đặc trưng bởi sự tăng glucose huyết do suy
giảm sản xuất insulin và / hoặc do không đáp ứng với insulin tại các mô. Sự tăng
glucose huyết mạn tính trong bệnh đái tháo đường có liên quan mật thiết với những
tổn thương lâu dài, rối loạn và suy giảm chức năng của nhiều cơ quan khác nhau,
đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [5].
1.2. DỊCH TẺ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh thưòmg gặp nhất trong các bệnh nội tiết, là một
trong 3 bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (gồm ung thư, tim mạch
và ĐTĐ) [1]. Trong những năm cuối thế kỷ 20, đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là bệnh không
lây phát triển nhanh nhất, từ 30 triệu người mắc vào năm 1985 đã tăng lên 171 triệu
vào năm 2000, dự đoán đến năm 2030 sẽ tăng lên 366 triệu người [1], [101], [221].
Mặc dù có sự gia tăng cả về ĐTĐ typ 1 và typ 2 nhưng tốc độ phát triển của ĐTĐ
typ 2 đặc biệt tăng mạnh mẽ do sự gia tăng tỷ lệ béo phì và lối sống ít hoạt động thể
lực ở các nước phát triển, cứ 10 người mắc ĐTĐ thì có 9 người mắc ĐTĐ typ 2 [1],
ở Việt Nam, năm 2010, số người trong độ tuổi từ 20 đến 79 mắc ĐTĐ vào
khoảng 1646000, chiếm 3,5% dân số trong độ tuổi này. Dự đoán đến năm 2030, tỷ
lệ này sẽ tăng lên 4,4% [101], Đặc biệt tỉ lệ mắc ĐTĐ ở nhóm đối tượng có yểu tố
nguy cơ, tuổi từ 30 đến 64 chiếm tỉ lệ cao. Tần suất các yếu tố nguy cơ như BMI
cao, vòng eo rộng, ít vận động thể lực, gia đình có người thuộc các thế hệ cận kề
mắc ĐTĐ cao rõ rệt ở khu vực đồng bằng đô thị so với miền núi và trung du [1].
1.3. PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Theo phân loại của ADA năm 2007, ĐTĐ được chia thành ĐTĐ typ 1, ĐTĐ
typ 2, ĐTĐ thứ phát, ĐTĐ thai kỳ [5].
• Đái tháo đường typ 1
Typ này chiếm 5-10% trong số những người mắc ĐTĐ. Trong typ này, tế bào
beta đảo tụy bị phá hủy gây thiếu hụt insulin tuyệt đối. Nguyên nhân của sự phá hủy

này có thể là do sự tự miễn dịch.
• Đáì thảo đường typ 2
ĐTĐ typ 2 chiếm khoảng 90% số người mắc ĐTĐ. Đó là một tập hợp những
rối loạn chuyển hóa do nhiều nguyên nhân khác nhau, nhưng đều có chung đặc
điểm: có sự đề kháng insulin ở mô đích và tiếp theo là sự suy giảm tiết insulin ở
tuyến tụy.
• Đái thảo đường thứ phát
ĐTĐ có thể là hệ quả của những bệnh lý khác như: các khuyết tật di truyền của
tế bào beta, giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen, các bệnh lý tụy ngoại
tiết (u tụy, chấn thương, cắt bỏ tụy ), các bệnh nội tiết khác (u tủy thượng thận, u
tiết glucagon, u tiết somatostatin, hội chứng Cushing ), do dùng thuốc hoặc hóa
chất, do nhiễm trùng và một số hội chứng về gen khác
• Đái tháo đường thai kỳ
ĐTĐ ở phụ nữ mang thai thường khởi phát từ tuần lễ thứ 24 của thai kỳ, đôi
khi sớm hơn. Nguyên nhân là sự tăng nhu cầu insulin khi thai phát triển do nhu cầu
cung cấp năng lưọng của người mẹ. Đồng thời trong quá trình mang thai, sự thay
đổi nồng độ estrogen và progesteron làm thay đổi chức năng tế bào đảo tụy, gây
hiện tượng rối loạn dung nạp glucose tiềm tàng. Hơn nữa, trong giai đoạn này, cơ
thể người mẹ cũng sản xuất ra các nội tiết tố khác như các lactogen ở nhau thai có
tác dụng kháng insulin và tăng phân hủy lipid.
1.4. TEST CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI ĐIÈU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) là 2
tổ chức đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ. Các tiêu chuẩn này được áp dụng
rộng rãi ở các nước. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của 2 tổ chức này được tóm tắt
trong bảng 1.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ và rối ỉoạn glucose máu
của WHO (2006) và ADA (2007) [5], [219]
Chẩn đoán
WHO (2006)

ADA (2007)
FPG (mmol/L)
Gah (mmol/L) FPG (mmol/L)
Gah (mmol/L)
Đái tháo đưòng
>7
> 11,1
>7
> 11,1
Rôi loạn dung
nạp glucose
<7
>7,8 và < 11,1
> 5,6 và < 7 >7,8 và <
11,1
Suy giảm dung
nạp glucose
máu lúc đói
6,1-6,9
<7,8 5,6 - 6,9
<7,8
FPG: fasting plasma glucose - glucose huyêt lúc đói
G2hí Glucose huyết sau khi uống 75g glucose
So với tiêu chuẩn của WHO, tiêu chuẩn của ADA có hạ thấp hơn khi chẩn
đoán tiền ĐTĐ (5,6 mmol/L so với 6,1 mmol/L). Điều này có tác động đáng kể đến
sự can thiệp vào tiến triển của ĐTĐ, cũng như có biện pháp đề phòng vì tỉ lệ những
người bị tiền ĐTĐ (rối loạn dung nạp glucose hoặc suy giảm dung nạp glucose máu
lúc đói) chuyển thành ĐTĐ trong vòng 5 năm rất cao.[60]
1.4.2. Các test chẩn đoán và theo dõi điều trị đái tháo đường
• Định lượng glucose huyết [3]

- Glucose huyết lúc đói
- Glucose huyết sau bữa ăn
• Test dung nạp glucose: Đo glucose huyết 2h (Gih) sau khi uống 75g glucose.
Chẩn đoán ĐTĐ khi Gih > 200 mg/dl, chẩn đoán suy giảm dung nạp glucose nếu
140 < G2h < 200 mg/dl. [5]
• Đình lượng glucose niệu: dùng để chứng minh glucose huyết của bệnh nhân
cách đó 2 giờ có > 10-11 mmol/L không [3]
• Định lượng HbAIc: HbAlc là Hb trong hồng cầu đã liên kết với glucose nhờ
quá trình glycosyl hóa. Xác định HbAlc trong hồng cầu có thể biết được mức
glucose huyết trước đó từ 1-2 tháng. Bình thường tỉ lệ HbAlc vào khoảng 4-6% Hb
toàn phần trong hồng cầu. Trong quá trình điều trị ĐTĐ, nếu HbAlc < 6,5% thì là
ổn định, nếu HbAlc > 8% thì cần thay đổi phương pháp điều trị. [3]
• Fructosamìn: là một cetoamin, sản phẩm glycosyl hóa của glucose với
albumin huyết tương. Bình thường ữuctosamin có trị số < 285|amol/L. ở bệnh nhân
ĐTĐ, nồng độ này tăng tương ứng với nồng độ glucose huyết. [3], [5]
• PeptidCYi]
Peptid C là peptid liên kết giữa chuỗi A và chuỗi B trong proinsulin, sau khi
được phân cắt đi phần peptid c, proinsulin trở thành insulin. Nồng độ peptid c
trong máu tương ứng với nồng độ insulin nội sinh (ở người bình thường nồng độ
insulin huyết tương khi đói là 30 ỊiU/ml). Do đó định lượng peptid c cho phép đánh
giá khả năng bài tiết insulin của tụy.
Người ta còn dùng tỉ lệ proinsulin/insulin (P/I) để đánh giá khả năng tiết
insulin của tụy.
• HOMA: Homeostasis Model Assessment [216]
Đây là mô hình đánh giá sự hằng định nội môi, được sử dụng để đánh giá sự
kháng insulin (HOMA-IR) và chức năng tế bào beta đảo tụy (HOMA-B). HOMA
được tính theo các công thức sau:
G l i i c n s e X ĩ n s i i l i n
HOMA-IR =
HOMA-B

22,5
20 X Insulin
Glucose - 3,5
ở người bình thường dưới 35 tuổi các chỉ số này bằng 100%. Trong ĐTĐ,
HOMA-IR tăng lên và HOMA-B giảm đi.
Các test này cũng thường được dùng trong các nghiên cứu thử nghiệm để đánh
giá tác dụng của những thuốc chữa ĐTĐ mới.
1.5. Thuốc và phác đồ điều trị đái tháo đường
Đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 1, việc điều trị bằng insulin là bắt buộc vì cơ thể
thiếu insulin tuyệt đối [16]. Từ những năm 20 của thế kỷ 20, dịch chiết tụy chứa
insulin đã được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 1. Liều
lượng và dạng insulin lựa chọn tùy thuộc vào mức độ thiếu insulin, mức độ hoạt
động và cách sống của bệnh nhân [16].
Bệnh nhân mắc ĐTĐ typ 2 được khuyên thực hiện chế độ ăn uống và tập luyện
trước, nếu không kiểm soát được glucose huyết thì việc dùng thuốc là bắt buộc.
Trong các thuốc chữa ĐTĐ, ra đời sớm nhất là các sulfonylure. Từ đầu thập niên 50
của thế kỷ trước, các thuốc thuộc thế hệ đầu tiên trong nhóm này đã được sử dụng
trong lâm sàng. Cho đến nay, đã có 2 thế hệ sulfonylure ra đời, bao gồm khoảng 20
thuốc đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới. Sau sulfonylure là các biguanid. Mặc
dù biguanid được phát minh từ những năm 20 của thế kỷ 20 nhưng việc tìm ra
phương pháp điều trị bằng insulin đã khiến người ta quên mất nó. Ngay sau khi
sulonylure ra đời thì biguanid đầu tiên là chloroguanid mới được sử dụng trong lâm
sàng. Năm 1995, một biguanid mới được FDA phê duyệt cho đưa vào sử dụng là
metformin. Ngay sau đó là sự ra đời các chất ức chế a-glucosidase với acarbose
được phê duyệt năm 1995 và miglitol được phê duyệt năm 1996. Năm 1997, một
nhóm thuốc mới là meglitinid với dẫn chất đầu tiên là repaglinid được phê duyệt để
điều trị đái tháo đường. Các chất hoạt hóa PPAR-y là nhóm thuốc chữa đái tháo
đường mới, với
2 dẫn chất là rosiglitazon và pioglitazon được phê duyệt vào năm
1999, một dẫn chất đã được sử dụng sớm hơn là troglitazon đã bị cấm lưu hành từ

năm 2000 do những độc tính nghiêm trọng trên gan. Từ năm 2005 cho đến nay,
những nhóm thuốc mới được phê duyệt đưa vào điều trị ĐTĐ bao gồm các chất
tương tự GLP-1 (exenatid và liraglutid) và các chất ức chế enzym dipeptidyl
peptidase-4 (sitagliptin).[16]
Trong số các thuốc chữa ĐTĐ dùng đường uống, các sulfonylure được ưu tiên
lựa chọn đầu tiên trên bệnh nhân có cân nặng bình thường hoặc thừa cân nhẹ, các
biguanid được ưu tiên lựa chọn trên bệnh nhân béo phì. Neu kiểm soát glucose
huyết chưa tốt cần tăng liều thuốc hoặc phối hợp thuốc. Có thể phối họp với insulin
đơn thuần hoặc nếu thất bại thì phối hợp với điều trị với nhiều thuốc hạ glucose
huyết đường uống[6]. Liệu trình điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn của ADA
(2007) được trình bày trong sơ đồ 1.1.
Hình 1.1. Liệu trình điều trị đái tháo đường typ 2 (ADA-2007)[6]
Ghi chú: HbAlc được kiểm tra 3 tháng 1 lần cho đến khi đạt < 7% và sau đó là
ít nhất 6 tháng 1 lần
Chương 2
Sự ĐIÈU HÒA GLUCOSE HUYÉT
Glucose huyết là một trong những hằng số sinh lý quan trọng đối với cơ thể. ở
người, glucose huyết dao động từ 3,4 mmol/L (lúc đói) cho đến 7,3 mmol/L (sau
khi ăn) [2]. Đây là kết quả của quá trình tương tác giữa các con đường chuyển hóa
của phân tử glucose nói riêng và của các chất khác trong cơ thể nói chung. Vì vậy,
sự điều hòa glucose huyết được thực hiện thông qua điều hòa chuyển hóa glucose
với sự tham gia của nhiều yếu tố khác nhau [124].
2.1. ĐIÈU HÒA CÁC CON ĐƯỜNG CHUYỂN HÓA GLUCOSE
Để duy trì được nồng độ glucose trong máu ổn định, cơ thể phải huy động
nhiều cơ chế khác nhau, trong đó đặc biệt quan trọng là việc điều hòa quá trình tân
tạo glucose và quá trình thoái hóa glucose (chủ yếu theo con đường Đường phân)
[124].
2.1.1. Điều hòa con đường Đường phân
Con đường Đường phân được điều hòa bởi nhiều yếu tố khác nhau. Nhưng tất
cả các yếu tố đó đều tác động lên những enzym chủ chốt của con đường Đường

phân ở tế bào gan và cơ. Đó là 3 enzym xúc tác 3 phản ứng không thuận nghịch
trong số 10 phản ứng của Đường phân: Hexokinase, Phospho Fructo Kinase-1
(PFK-1) và Pyruvat Kinase. [125]
Hexokinase xúc tác phản ứng khởi đầu của con đường Đường phân, phản ứng
phosphoryl hóa glucose thành glucose-6-phosphat (GÓP) [125]. Enzym này có 4
isozym (từ I đến IV) mã hóa bởi 4 gen khác nhau, ở cơ, hexokinase II chiếm ưu thế,
còn ở gan, isozym chiếm ưu thế là hexokinase IV (Glucokinase). Hexokinase I, II,
III ở cơ thường bị ức chế dị lập thể bởi sản phẩm GÓP. Glucokinase không chịu sự
ức chế này, nó chỉ bị ức chế đặc hiệu khi liên kết với 1 protein điều hòa nằm ở nhân
tế bào gan. Liên kết này chặt chẽ hơn khi có mặt chất điều hòa dị lập thể fructose-6-
phosphat (F6P). Khi nồng độ glucose huyết giảm xuống dưới 5 mmol/L,
glucokinase bị ức chế hoàn toàn bằng cơ chế này, do đó, quá trình thoái hóa glucose
ở gan hầu như không xảy ra để tránh cạnh tranh tiêu thụ glucose với các mô khác.
Ngược ỉại, khi nồng độ glucose máu tăng cao, glucose đi vào tế bào gan qua GLUT
2 và cạnh tranh với F6P, làm tách glucokinase khỏi protein điều hòa và thoát khỏi
trạng thái ức chế (Hình 2.1) [124]
Mạctimáu
GLVTầ
Bàotươag
Màỉig TB
ể
Nhâti
6-i^ôsphale
1
Wtmầom S-phosphote
Proteia
điéu. tioà /
Hình 2.1. Sự điều hòa glucoskinase ở tế bào gan [124]
G6P tạo thành từ phản ứng trên có thể đi vào con đường Đường phân hoặc
nhiều con đường chuyển hóa khác như con đường pentose, con đường tổng hợp

glycogen [125]. Phản ứng không thuận nghịch thứ 2 của con đưòng Đường phân,
phản ứng tạo fructose-1,6-biphosphat (F1,6BP) chính là phản ứng quyết định GÓP
đi vào con đường Đưòfng phân [125]. Phản ứng này được xúc tác bởi phospho
fructo kinase-1 (PFK-1). PFK-1 có nhiều vị trí điều hòa dị lập thể, trong đó chất
điều hòa quan trọng nhất là fructose-2,6-biphosphat (F2,6BP). Ngoài ra, ATP, citrat,
các acid amin, acid béo cũng là những chất ức chế dị lập thể của enzym này [152].
Enzym xúc tác phản ứng không thuận nghịch thứ 3 của con đường Đường
phân, pyruvat kinase (PK) cũng là một yếu tố điều hòa con đường này [153]. PK bị
ức chế dị lập thể bởi ATP do ATP làm giảm ái lực của enzym đối với cơ chất của
nó là PEP, PK còn bị ức chế bởi acetyl-CoA và các acid béo chuỗi dài, đó là những
chất đốt quan trọng cho chu trình Krebs. Như vậy, khi tế bào có nồng độ ATP tăng.
10
nghĩa là khi cơ thể dư thừa năng lượng hoặc có thể cung cấp năng lượng từ quá
trình thoái hóa protein, lipid thì con đường Đường phân bị ức chế do những chất ức
chế dị lập thể làm giảm tác dụng của PK và PFK-1.[124], [153]
Ngoài 3 enzym trực tiếp tham gia vào các phản ứng đường phân, tốc độ con
đường Đường phân còn phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu quan trọng là glucose
cung cấp bởi quá trình thoái hóa glycogen[124]. Enzym chủ chốt của con đường
này là glycogen phosphorylase. Enzym này được hoạt hóa bởi adrenalin (ở cơ) và
glucagon (ở gan). Ngoài ra, GP còn được điều hòa theo cơ chế dị lập thể bởi ATP (ở
cơ) và nồng độ glucose huyết (ở gan). Khi glucose huyết tăng, glucose gắn vào
trung tâm dị lập thể của glycogen phosphorylase a, làm thay đổi cấu dạng, biến đổi
dạng a thành dạng b kém hoạt động. Kết quả là làm ngừng quá trình thoái hóa
glycogen ở gan, ngừng giải phóng glucose từ gan vào máu.[124], [153]
2.1.2. Điều hòa con đường tân tạo glucose
Glucose
t
Tân tạo glucose
r'
Oxaloacetat

-► Pyruvat carboxylase
i

1 Pyruvat dehydrogenase
Phức hợp
■ - Acetyl-Co A

► Kích thích

1 ức chế
Chu trình Krebs
r
Năng lượng
Hình 2.2. Điều hòa tương hỗ giữa đường phân và tân tạo glucose [2]
11
Điểm khởi đầu quan trọng của con đường tân tạo glucose là pyruvat. Pyruvat
có thể chuyển thành acetyl CoA nhờ phức hợp pymvat dehydrogenase để đi vào chu
trình Krebs hoặc chuyển thành oxaloacetat để bắt đầu con đường tân tạo glucose
[153]. Khi cơ thể có sẵn các acid béo cho quá trình beta oxi hóa tạo acetyl-CoA, đây
là tín hiệu cho thấy không cần thiết phải thoái hóa glucose tạo năng lượng nữa. Do
vậy, acetyl-CoA là một chất điều hòa dị lập thể, vừa kích thích pyruvat kinase, vừa
đồng thời ức chế pyruvat dehydrogenase. Nhờ đó con đường Đường phân và tân tạo
glucose được điều hòa tương hỗ. [124], [153]
Yếu tố thứ 2 điều hòa con đường tân tạo glucose là fructose-1,6-biphosphatase
(Fl,6BPase). Đây là enzym xúc tác con đường vòng thứ hai trong tân tạo glucose.
F l,6BPase được điều hòa theo cơ chế ngược lại với PFK-1. F l,6BPase bị ức chế
bởi AMP và kích thích bởi citrat và ATP. Đặc biệt chất điều hòa quan trọng nhất
củaFl,6BPase cũng làF2,6BP. [153]
Một enzym khác cũng có vai trò quan trọng đối với quá trình tân tạo glucose là
glucose-6-phosphatase (GóPase), enzym xúc tác con đường vòng thứ 3. GóPase

phân bố chủ yếu ở tế bào gan và một lượng nhỏ ở thận, hoạt độ của GóPase ở các tổ
chức khác hầu như không đáng kể [153]. Điều này quyết định gan là cơ quan quan
trọng nhất có chức năng tổng hợp glucose cung cấp cho máu và các mô khác. Các tổ
chức khác mặc dù có sẵn nguyên liệu tổng hợp glucose như cơ và mô mỡ nhưng
không có khả năng sản xuất glucose do thiếu GóPase. [125]
2.2. CÁC YÉU TỐ ĐIÈU HÒA GLUCOSE HUYÉT
Những enzym chủ chốt trong các con đường thoái hóa và tổng họp glucose là
đích tác dụng của các yếu tố điều hòa glucose huyết. Các yếu tố này tác động lên sự
biểu thị gen, làm thay đổi số lượng enzym hoặc tác động lên trung tâm hoạt động/
trung tâm điều hòa dị lập thể của enzym, làm thay đổi hoạt độ enzym.[152]
2.2.1. Hormon
• Insulin
Insulin do tế bào beta của tụy sản xuất, có tác dụng gây hạ glucose huyết. Quá
trình này được kích thích bởi các acid amin, acid béo, thể ceton, glucagon, secretin
12
và tolbutamid; nhưng bị ức chế bởi adrenalin và noradrenalin. Insulin kích thích
mạnh sự gia nhập glucose vào mô mỡ và cơ. ở gan không xảy ra hiện tượng này,
nhưng insulin có tác dụng gián tiếp trên các enzym điều hòa quá trình Đường phân
và tân tạo đường. [2]
• Hormon thùy trước tuyến yên
ACTH, GH đối kháng với insulin, làm giảm sự gia nhập glucose vào cơ. Tuy
nhiên tác dụng này còn phụ thuộc vào lượng acid béo được huy động từ tổ chức mỡ
gây ức chế sử dụng glucose. Điều trị kéo dài bằng GH dẫn đến ĐTĐ, kích thích bài
tiết insulin, do đó thường dẫn đến suy kiệt tế bào beta của tụy. [2]
• Các glucocorticoid vỏ thượng thận
Các hormon này gây tăng tân tạo glucose do làm tăng thoái hóa protein ở tổ
chức, tăng gia nhập acid amin vào gan và hoạt hóa transaminase cũng như các
enzym trong quá trình tân tạo glucose ở gan. Ngoài ra, chúng còn có tác dụng ức
chế sử dụng glucose ở các tổ chức ngoài gan. [2]
• Adrenalin

Adrenalin gây thoái hóa glycogen ở gan và cơ do hoạt hóa phosphorylase, tạo
sản phẩm chính là glucose và gây tăng glucose huyết. [2]
• Glucagon
Glucagon được bài tiết bởi tế bào alpha đảo tụy, tình trạng glucose huyết giảm
dưới mức bình thường sẽ kích thích tiết glucagon, ở gan, glucagon kích thích thoái
hóa glycogen bằng cách hoạt hóa phosphorylase theo cơ chế giống như adrenalin.
Ngoài ra nó còn kích thích tân tạo glucose từ acid amin và lactat. Kết quả của những
quá trình đó dẫn đến tăng glucose huyết. [2]
• Hormon tuyến giáp
Hormon tuyến giáp có tác dụng hoạt hóa glycogen phosphorylase và gây bất
hoạt glycogen synthase., do đó kích thích thoái hóa glycogen ở gan thành glucose.
Đồng thời hormon tuyến giáp gây kích thích bài tiết glucagon, ức chế tiết insulin.
Do đó hormon nhóm này gây tăng glucose huyết. [2]
13
2.2.2. Các chất điều hòa enzym dị lập thể
Cơ chế điều hòa enzym chuyển hóa thông qua các chất điều hòa enzym dị lập
thể diễn ra với tốc độ nhanh hơn rất nhiều so với tác động điều hòa chuyển hóa
glucose của các hormon. Một số hormon cũng có tác dụng gián tiếp thông qua các
chất điều hòa dị lập thể. Chất điều hòa dị ỉập thể thông thường có thể là một sản
phẩm của phản ứng do enzym xúc tác hoặc một chất chuyển hóa trung gian quan
trọng quyết định tình trạng chuyển hóa hiện tại của tế bào [152], Bảng 2 trình bày
tóm tắt các chất điều hòa dị lập thể đối với một số enzym chủ chốt trong chuyển hóa
glucose. [152]
Bảng 2.1. Các chất điều hòa dị lập thể đối với một số enzym chủ chốt
trong quá trình chuyển hóa glucid ở gan [152]
Enzym Chât hoạt hóa
Chât ức chê
CAC EN
ZYM TRONG THOAI HOA GLUCID
Hexokinase I,II,III

G6P
PFK-1
AMP, F6P, F2,6BP, Pi
Citrat, ATP
Pyruvat kinase
F1,6BP
ATP, alanin
Pyruvat dehydrogenase
CoA, NAD^, ADP, pyruvat
Acetyl-CoA, NADH, ATP,
acid béo, thể ceton
CÁC ENZYM TRONG TỐNG HỢP GLUCID
Pyruvat carboxylase
Acetyl-CoA
ADP
Fl,6Bpase
F1,6BP, AMP, F2,6BP
2.3. VAI TRÒ CỦA MỘT số cơ QUAN TRONG ĐIÈU HÒA GLUCOSE
HUYẾT
xế bào gan cho glucose tự do qua lại một cách dễ dàng nhờ protein vận chuyển
glucose GLƯT2 [152], Do đó, nồng độ glucose ở gan luôn gần bằng nồng độ
glucose trong máu. Gan là nơi tập trung hệ enzym hoàn chỉnh nhất trong cơ thể,
không chỉ đầy đủ về số lượng, các enzym còn có khả năng quay vòng (thoái hóa và
tổng hợp) với tốc độ nhanh. Do vậy gan có khả năng điều chỉnh rất linh hoạt các
chuyển hóa, tùy từng tình trạng của cụ thể của cơ thể. ở các tổ chức ngoài gan, sau
14
khi đã gia nhập vào tế bào, glucose được phosphoryl hóa ngay bởi hexokinase để
thoái hóa cung cấp năng lượng cho các tế bào đó. Tuy nhiên, chính glucose huyết
mới là yếu tố quan trọng để kiểm soát tỉ lệ glucose ở gan và các tổ chức ngoài gan.
Khi glucose huyết bình thường, gan sản xuất glucose để cung cấp cho các tổ chức.

Khi glucose huyết tăng, glucose sẽ ngừng vận chuyển ra ngoài gan, nhưng nếu
glucose huyết tăng quá cao thì gan lại thu nạp glucose từ máu để biến đổi thành
glycogen dự trữ. [2]
Thận cũng đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa glucose huyết. Bình
thưòng, glucose được lọc qua cầu thận, song nhờ khả năng tái hấp thu ở ống thận,
toàn bộ glucose quay trở về máu. Khi glucose huyết tăng thì dịch lọc cầu thận có
khả năng chứa một lượng glucose nhiều hơn lượng glucose có thể được tái hấp thu
ở ống thận, do đó xuất hiện glucose trong nước tiểu, ở người bình thường, glucose
niệu sẽ xuất hiện khi nồng độ glucose trong máu tĩnh mạch vượt quá 9,8 mmol/L,
mức glucose này được gọi là ngưõTig thận của glucose. [
2]
15
Chương 3
ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
ĐÃ ĐƯỢC ỨNG DỤNG RỘNG RÃI TRONG ĐIÈU TRỊ
• • • •
Phầngấn '
receptor
A21
3.1. INSULIN VÀ C ơ CHÉ TRUYỀN TIN CỦA INSULIN
3.1.1. Nguồn gốc và cấu trúc
A1 Insulin là một hormon peptid được
tiết ra từ tế bào beta đảo tụy, có vai trò
quan trọng nhất trong việc điều hòa
glucose huyết, cấu trúc của insulin đã
được khám phá vào những năm 1960,
1970 của thế kỷ trước (Hình 3.1). Insulin
cấu tạo gồm 2 chuỗi peptid, chuỗi A
chứa 21 acid amin và chuỗi B chứa 30
Hình 3.1. Cấu trúc bậc 3 của insulin acid amin được nối với nhau bởi 2 cầu

[16] nối disulfid. [16]
ở tế bào beta, đầu tiên insulin được sản xuất dưới dạng chuỗi peptid đơn là
proinsulin, trong đó chuỗi A và chuỗi B được nối với nhau bởi một đoạn peptid c.
Tại bộ máy golgi, proinsulin bắt đầu được chuyển thành insulin nhờ sự phân cắt
chuỗi peptid, đoạn peptid c được tách ra, cầu nối disulfid được hình thành. [16]
3.1.2. Cơ chế truyền tin của insulin
Insulin thực hiện quá trình truyền tin nhờ gắn với receptor nằm ở màng tế bào.
Những receptor này có ở hầu hết các tể bào trong cơ thể người và động vật có vú
bao gồm cả những tế bào đích đặc trưng của insulin như tế bào gan, cơ, tế bào mô
mỡ lẫn những loại tế bào khác như tế bào máu, tế bào thần kinh Receptor của
insulin (IR) là một glycoprotein xuyên màng có phân tử lượng lớn, cấu tạo gồm 2
tiểu đơn vị a và 2 tiểu đơn vị p, nối với nhau bởi các cầu disulfid, có dạng p-a-a-p.
16
Trong đó các tiểu phân a nằm ở mặt ngoài tế bào, chứa phần gắn với insulin, các
tiểu phân p nằm xuyên màng, mang hoạt tính tyrosin kinase. [16]
Ngoặi bao
▼
Nguyên phân Tổng hợp Tổng hợp
protein glycogen
Đổng hóa / Di hốa
Hình 3.2. Cơ chế truyền tin của insulin ở tế bào cơ [16]
Sự gắn insulin vào receptor ở màng tế bào làm hoạt hóa một chuỗi tín hiệu
dưới dạng dòng thác. Đầu tiên là sự khởi động hoạt tính tyrosin kinase của 2 tiểu
đơn vị p của IR, dẫn tới một chuỗi phosphoryl hóa liên tiếp ở các tiểu đơn vị p và
các cơ chất đặc hiệu là IRS, Gab-1, She; sự hoạt hóa IR còn dẫn tới phosphoryl hóa
các protein như caveola, APS, Cbl ở dưới màng tế bào. Tại những tế bào đích của
insulin như tế bào cơ, xương và tế bào mô mỡ, 2 con đường trung gian qua caveola
và không qua trung gian caveola dẫn tới sự chuyển vị glucose transporter 4
(GLƯT4) từ nội bào ra màng màng bào tương, tạo điều kiện cho sự vận chuyển
glucose vào trong tế bào. ở con đường trung gian qua caveola, chuỗi tương tác giữa

các protein Crkll, C3G và TCIO dẫn tới sự chuyển vị này. Trong khi đó, ở con
đường không qua caveola, sự phosphoryl hóa IRS làm hoạt hóa enzym
phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K), dẫn tới hoạt hóa protein kinase B và gây ra
sự chuyển vị. Sự hoạt hóa PI3K còn dẫn tới các quá trình tổng họp protein và
17
glycogen. Sự phosphoryl hóa She và Gab-1 làm kích hoạt quá trình nguyên phân
thông qua MAP kinase (protein kích hoạt nguyên phân). [16]
3.1.3. Tác dụng của insulin trên chuyển hóa glucose
Insulin là hormon có vai trò đặc biệt quan trọng trong điều hoà glucose huyết
bởi đây không chỉ là hormon duy nhất gây hạ glucose huyết trong cơ thể mà còn là
hormon có tác động điều hoà đối với nhiều con đường chuyển hoá khác nhau. [124]
Khi glucose huyết tăng cao, insulin tăng cường sự thu nhận glucose từ máu
vào tế bào cơ và mỡ thông qua kích thích GLUT4, loại GLUT duy nhất phụ thuộc
vào insulin [124]. Quá trình điều hoà của insulin đối với hoạt động của GLUT 4
được thể hiện ở hình 3.3.
Insulin
(2) Khỉ insulin gằn với receptor, các hạt chuyển
ra bề mặt tế bào, hoà lẫn vào màng, làm tăng số
lượng GLUT4 ở màng tế bào (3) Khi lượng insulin
giảm, GLUT4 được tách
khỏi màng tế bào nhờ cơ
chế thực bào, hình thành
các hạt nhỏ
Màng tể
bào
(1) GLUT4
được dự trữ
trong các hạt
InsulÌE receptor
. ch

r . "Ỷ:'- -I N. cá
¥ - \
Clucose rX
ti'angpc>rt«r
//’i'
í
/
(5) Các hạt endosome chứa
nhiều GLUT4 lại phân chia
thành các hạt nhỏ, sẵn sàng
vận chuyển ra màng tế bào
khỉ nồng độ insulin tăng lên iF"
/ị >1
Hình 3.3. Sự điều hoà hoạt động của GLUT 4 ở tế bào cơ bởi insulin [124]
(4) Các hạt nhỏ hoà vào
nhau thành các hạt
endosome lớn hơn
ự M