Nghiên cứu tổng hợp altretamin sử dụng xúc tác dị thể và kỹ thuật vi sóng

BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN TUẤN HIỆP
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
ALTRETAMIN sử DỤNG x ú c TÁC DỊ
THẺ VÀ KĨ THUẬT VI SÓNG
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ
• • •
Người hướng dẫn : TS. Đinh Thị Thanh Hải
DS. Đinh Thị Hải
Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa hữu cơ
HÀ NỘI-2011
Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết 0fn sâu sắc đối với TS. Đinh Thị Thanh Hải và
DS. Đinh Thị Hải những người thầy đã tận tuỵ hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện khoá luận này.
Tôi xin chân thành cám ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật
viên thuộc bộ môn Hoá hữu cơ - Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ
động viên tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm tại bộ môn.
Trong quá trình thực hiện khoá luận tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ
của cá nhân, đon vị trong và ngoài trưòmg, tôi xin chân thành cám ơn:
ThS.Đào
Thị Nhung khoa Hoá - Trưcmg đại học Khoa học Tự nhiên - Đại
học Quốc gia Hà Nội; TS.Thành Thu Thuỷ Phòng khối phổ, Ths. Đặng Vũ
Lương phòng NMR - Viện Hoá học - Trung tâm Khoa học Tự nhiên và Công
nghệ Quốc gia. TS. Trần Việt Hùng Phòng Hóa lý, Viện Kiểm nghiệm thuốc
trung ương - Bộ Y tế.
Cuối cùng tôi xin chân thành cám ou gia đình và bạn bè đã quan tâm,
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khoá luận này.
Hà Nội, ngày 10 thảng 05 năm 2011
Trần Tuấn Hiệp

CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Trong luận văn sử dụng mệt số chữ viết tắt sau;
’^C-NMR
CTPT
DMSO
EtOH
'h - n m r
Hep-2
IR
KLPT
L ư
MeOH
MS
SKLM
USP
v s v
WHO
: Carbon nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ
Hạt nhân’^C)
: Công thức phân tử
: Dimethylsulfoxid
: Ethanol
: Proton nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ proton)
: xế bào ung thư gan người
: Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
: Khối lượng phân tử
: xế bào ung thư phổi người
: Methanol
: Mass spectrometry (Phổ khối lưọng)
: Sắc ký lớp mỏng

: Nhiệt độ
: United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)
: Vi sinh vật
: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
Bảng Trang
3.1 Hiệu suất phản ứng thay đổi theo thời gian chiếu vi sóng 23
3.2 Hiệu suất phản ứng thay đổi theo chế độ chiếu vi sóng 26
3.3 Hiệu suất phản ứng thay đổi theo thời gian chiếu vi sóng 28
3.4 Hiệu suất phản ứng thay đổi theo xúc tác phản ứng 29
3.5 Tóm tắt kết quả sắc kí lớp mỏng 32
3.6 Số liệu phổ hồng ngoại của altretamin chuẩn và altretamin 33
tổng họp được
3.7 Số liệu phổ khối lượng của altretamin chuẩn và altretamin 34
tổng hợp được
3.8 Số liệu phổ cộng hưỏng từ proton (’H-NMR) và cộng hưởng 36
từ hạt nhân '^c ('^C-NMR) của altretamin chuẩn và
altretamin tổng hợp được
3.9 Két quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm altretamin theo 37
tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 30 (2007)
DANH MỤC BẢNG TRONG KHOÁ LUẬN
Hình Trang
1.1 Thời điểm tác động của altretamin và chu trình tế bào 4
1.2 Hình ảnh 3D của Cytochrome P450 6
1.3 Hình ảnh 3D của Cytochrome P450 3A4 6
3.1 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng theo thời 24
gian chiếu vi sóng
3.2 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng theo chế 27
độ chiếu vi sóng
3.3 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng theo thời 28
gian chiếu vi sóng

3.4 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng theo xúc 30
tác phản ứng
Sơ đồ
1.1 Sơ đồ cơ chế hoạt hoá alừetamin và biến đổi DNA 8
1.2 Cơ chế deformyihoa của alừetamin và tạo liên kết cầu nối giữa 9
2 phân tử DNA
3.1 Sơ đồ quy trình tổng hợp altretamin 31
3.2 Sơ đồ phân mảnh của altretamin 35
DANH MỤC HÌNH, sơ ĐÒ TRONG KHOÁ LUẬN
MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, s ơ Đồ
ĐẶT VẤN ĐẺ 1
CHƯƠNG 1 . TỒNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về aitretamin 3
1.1.1. Tác dụng điều trị ung thư 3
1.1.2. Chỉ định, dạng bào chế, liều dùng của altretamin 4
1.1.3. Cơ chế tác dụng kháng tế bào ung thư của altretamin 5
1 .2 . Tổng quan về một số phương pháp tổng họp altretamin 1 0
1.2.1. Phương pháp tổng họp altretamin của Donald Kaiser 10
1.2.2. PhưoTig pháp tổng hợp altretamin và các dẫn chất tương tự của 12
Kapil Arya và Anshu Dania
1.2.3. Phương pháp tổng hợp altretamin của Peter Donald và cộng sự 12
1.3. Tổng quan về vi sóng, zeolit và các ứng dụng trong tổng 13
hợp hữu cơ
1.3.1. Tổng quan về vi sóng và ứng dụng kỹ thuật vi sóng trong tổng 13
hợp hữu cơ
1.3.2. Tổng quan về zeolit và ứng dụng trong tổng họp hữu cơ 16

1.3.2.1. Cấu trúc của zeolit 17
1.3.2.2. Tính chất của zeolit 17
1.3.2.3. Các kiểu zeolit 18
1.4. Phương pháp tổng hợp các dẫn chất thế của 1,3,5-triazin 18
theo Kapil Arya và Anshu Dania bằng kỹ thuật vi sóng sử
dụng xúc tác zeolit
Chương 2 . ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 20
2.1. Nguyền liệu và phương pháp thực nghiệm 20
2.1.1. Hóa chất 20
2.1.2. PhưoTig tiện sử dụng 20
2.1.3. Nội dung nghiên cứu 21
2.1.4. Phương pháp thực nghiệm 21
Chương 3. THựC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Kết quả tổng hợp hóa học 22
3.1.1. Kết quả tổng họp altretamin kết hợp kỹ thuật vi sóng và phương 22
pháp cải tiến của Donald Kaiser
3.1.2. Kết quả khảo sát quy trình tổng hợp altretamin theo Kapil Arya 25
và Anshu Dandia
3.1.2.1 Ket quả khảo sát ảnh hưởng của chế độ chiếu vi sóng đến hiệu 26
suất phản ứng tổng hợp altretamin
3.1.2.2 Kết quả khảo sát ảnh hưỏmg của thời gian chiếu vi sóng đến 27
hiệu suất phản ứng tổng họp altretamin
3.1.2.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của xúc tác đến hiệu suất phản 29
ứng tổng hợp altretamin
3.1.3. Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc altretamin tổng hợp 32
được
3.1.3.1. Kiểm tra độ tinh khiết 32
3.1.3.2. Xác nhận cấu trúc của altretamin tổng hợp được 32
3.1.4. Ket quả kiểm nghiệm altretamin theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ 37
USP 30 (2007)

3.2. Bàn luận 3 9
3.2.1. Bàn luận về tổng hợp hóa học 39
3.2.2. Bàn luận về xác định cấu trúc 40
KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
ĐẬT VẤN ĐẺ
Trong thời đại ngày nay, nền công nghệ khoa học kỹ thuật ngày càng
tiên tiến, hiện đại thì cuộc sống của con người cũng ngày càng phát triển.
Nhưng đi đôi với điều đó là sự ô nhiễm môi trường toàn cầu ảnh hưỏTig tới
khí hậu trái đất và môi trưòmg sống của nhân loại. Ô nhiễm môi trưòng sống
và môi trường làm việc là một trong những nguyên nhân gây ra bệnh ung thư,
một trong các căn bệnh nguy hiểm của thời đại. Theo ước tính của tổ chức Y
tế thế giới (WHO) mỗi năm có khoảng 11 triệu người mắc mới bệnh ung thư
và hơn 7,6 triệu người bị tử vong vì căn bệnh này, nguyên nhân phổ biến
nhất là tử vong do ung thư phổi (1,3 triệu người/năm), ung thư dạ dày
(khoảng 1,3 triệu người/năm), ung thư gan (khoảng 0,7 triệu người/năm), ung
thư vú (0,5 triệu người/năm). Hằng năm, số bệnh nhân mắc ung thư gia tăng
liên tôc, ước đoán đến năm 2015 sẽ có khoảng 9 triệu người chết do bệnh ung
thư, con số này sẽ tăng lên là 11,4 triệu người năm 2030 Các nhà khoa học
trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới trên toàn cầu đang nỗ lực
nghiên cứu tổng hợp ra nhiều dược chất đáp ứng nhu cầu chữa trị căn bệnh
này.
ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam, số người bị ung thư
gia tăng nhanh chóng do sự ô nhiễm nặng nề môi trường sống, môi trưòng
làm việc. Theo số liệu thống kê của TS. Lưong Ngọc Khuê Phó cục trưởng
Cục quản lý khám chữa bệnh công bố tại Hội nghị “Triển khai quy chế kê đơn
thuốc” tổ chức tại TP HCM tháng 9/2008, ở nước ta có khoảng 150.000 người
bị mắc mới bệnh ung thư mỗi năm, trong đó đã có khoảng 70.000 người tử
vong. Các bệnh ung thư thưòng gặp có tỷ lệ tử vong cao ở Việt Nam [1, 2, 3’

là ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư gan. Hầu hết các
loại thuốc điều trị ung thư đều phải nhập ngoại nên giá thành cao không phù
hợp với điều kiện kinh tế của người bệnh.
Altretamin là một trong rất nhiều thuốc chống ung thư đã được nghiên
cứu, thử nghiệm lâm sàng thành công và đưa vào sử dụng hiệu quả trong điều
trị ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú trên thế giới. Loại thuốc
này hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư với các biệt dược như
Hexastat (Pháp), Hexinawas (Tây Ban Nha), Altretamin (Mỹ), Hexalen
(ưs
Bioscience - Mỹ) v.v.
Từ những vấn đề trình bày trên cho thấy việc nghiên cứu tổng hợp
altretamin đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 30 (2007) để từ đó hướng tới
ứng dụng sản xuất thuốc này ở nước ta là một việc làm cần thiết và cấp bách.
Với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu quy trình sản xuất
nguyên liệu làm thuốc ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài **Nghiên cứu
tồng hợp altretamin sử dụng xúc tác dị thể và kỹ thuật vỉ sóng’* với mục
tiêu:
Xây dựng được quy trình tổng hợp altretamin sử dụng xúc tác leolit,
kỹ thuật vì sóng và tong hợp được altretamỉn đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ
USP30 (2007)[34J.
TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về altretamin
Altretamin tên khoa học là A^,A^,A^’,A/^’,jV”,iV”-Hexamethyl-[l,3,5]
triazin-2,4,6-triamin.
Công thức cấu tạo
Chương 1
CH3 CH3
C H ,
N N
'C H ,

Công thức phân tử: CọHigNé
Khổi lượng phân tử: 210,28 đ.v.c
Nhiệt độ nóng chảy: 172*^0 - 173°c
Biệt dược: Hexastat (Pháp), Hexinawas (Tây
Ban Nha), Altretamin, Hexalen (Mỹ), Hemel,
altretamin, ENT 50852, NSC - 13875.
1.1.1 Tác dụng điều trị ung thư
Quy trình tổng hợp altretamin đã được công bố bởi Donald w. Kaiser
và cộng sự năm 1951 [16]. Sau hai mươi lăm năm, vào năm 1976, Sewa và
cộng sự [33] đã nghiên cứu tìm ra tác dụng sinh học của altretamin có tác
dụng chủ yếu trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư phổi
19]. Đặc biệt altretamin được sử dụng điều trị ung thư buồng trứng tiến triển
sau khi phưoTig pháp trị liệu đầu tiên thất bại [14],[17],[26],[27],[31],[32].
Altretamin với biệt dược Hexalen (US Bioscience) đã được cục quản
lý Dược và thực phẩm Mỹ (PDA) cấp phép lưu hành đưa vào sử dụng trong
điều trị ung thư vào ngày 26 tháng 12 năm 1990.
Hexalen cũng đã được cấp phép lưu hành tại Châu Âu từ ngày 5 tháng
7 năm 1995.
Thời điểm tác động của altretamin vào chu trình tế bào
Theo tài liệu Bách khoa ung thư học [6], các tế bào ung thư cũng như
các tế bào bình thường đều phải đi qua bốn pha của chu trình tế bào.
- Pha GI là pha hoạt động cơ năng của tế bào, khi đó tế bào có 2n nhiễm
sắc thể.
- Pha s là pha của quá trình tổng hợp DNA.
- Pha GF2 là pha chuẩn bị gián phân, cũng gọi là tiền gián phân trong đó
tế bào có 4n nhiễm sắc thể.
- Pha M là gián phân (hay phân bào).
Thời hạn của chu trình tế bào thay đổi rất lớn, đặc biệt là pha Gl, nếu pha
này đặc biệt kéo dài, thì người ta gọi nó là pha GO; các tế bào khi đó “nằm
ngoài chu trình” và do vậy không bị tác động của hóa chất.

về sau, các tế bào này có thể quay trở lại chu trình của tế bào bởi một sự
thúc đẩy kích thích mà người ta cũng chưa biết rõ.
Tùy theo cơ chế tác động của từng loại hóa chất mà thời điểm tác động của
nó vào chu trình tế bào khác nhau, altretamin tác động vào pha GI của chu
trình tế bào [5],[14],[17],[20].
Hình 1.1. Thòi điểm tác động của altretamỉn vào chu trình tế bào.
Aỉtretamỉn
1.1.2 Chỉ định, dạng bào chế, liều dùng của altretamỉn [1],[4],[17], [24]
Chỉ định: altretamin chỉ định điều trị các u ở phổi, buồng trứng và vú.
Dạng bào chế: viên nang 50mg, lOOmg.
Liều dùng: liều hàng ngày chia 3 -5 lần, uống xa bữa ăn.
• uphổi: 150 - 250 mg/m^/ngày, đợt 5 ngày, nghỉ năm ngày lại dùng đợt
khác, phối hợp với thuốc kìm tế bào khác.
• u buồng trứng: 150 - 250 mg/m^/ngày, trong 21 ngày/tháng.
• ơvw: 150 - 250 mg/mVngày, trong 15 ngày/tháng.
Sau đây là một số phác đồ có sử dụng altretamin để điều trị ung thư biểu
mô buồng trứng[l],[5].
150mg/mVngày, uống ngày 1-14
350mg/m^, tiêm tĩnh mạch, ngày 1,8
20mg/m^, tiêm tĩnh mạch, ngày 1,8
60mg/m^, tiêm tĩnh mạch, ngày 1,8
150mg/m^/ngày, uống ngày 1-14
350mg/mVngày, uống ngày 1-14
40mg/m^, tiêm tĩnh mạch, ngày 1,8
600mg/m^, tiêm tĩnh mạch, ngày 1,8
1. Phác đồ CAP
Altretamin
Cyclophosphamid
Doxombicin
Cisplatin

Chu kỳ 28 ngày
2. Phác đồ Hexa - CAF
Altretamin
Cyclophosphamid
Methotrexat
5 - Fluorouracil
Chu kỳ 28 ngày
3. Phác đồ Hexalen
Altretamin 65mg/m^/ngày uống ngày 1-1 4
Kết quả nghiên cứu về cấu trúc hoá học, độ bền trong các dung môi,
hằng số phân ly của altretamin và các dẫn chất cũng đã được tác giả H. Bock,
T.T.H Van [21] công bố năm 1997.
1.1.3 Cơ chế tác dụng kháng tế bào ung thư của altretamin
Ames và cộng sự đã đưa ra cơ chế tác dụng của altretamin năm 1981
[11], tiếp theo là nghiên cứu của Jackson và Harley 1991 [18] và các nghiên
cứu khác [12],[13],[17],[24],[26],[28] chứng tỏ altretamin là thuốc điều trị
ung thư kìm tế bào nhóm alkyl hóa.
Một số tài liệu đã công bố [11-13], [17],[20] cho rằng cơ chế tác dụng
chống ung thư của altretamin liên quan tới sự oxy hoá bởi enzym cytocrom P-
450 {Hĩnh 1.2) cụ thể là cytocrom P-450 3A4 (Hìnhl.3).
ỉfình 1.2. Hmh ảnh 3D của Cytochrome P450
Hình 1.3. Hình ảnh 3D của
Cytochrome P450 3A4
Cơ chế quá trình hoạt hóa aỉtretamin và tác dụng alkyl hóa DNA của tế
bào ung thư [11,20,24,25] có ứiể được mô tả như sau:
- Đầu tiên một nhổm meứiyl -CH3/-N(CH3 ) 2 bị oxy hoá thành alcol bậc
nhất -CH2OH bởi enzym cytocrom P-450 3A4.
- Tiếp theo là bước dehydrat hoá tạo ra ion methyleniminium, một tác
nhân ái điện tử. lon methyleniminium mang điện tích dương là tác nhân
rất hoạt động có nhiệm vụ alkyl hoá DNA.

Theo Garcia và cộng sự [17], ion methyleniminium tạo thành là chất
trung gian có ái lực electrophil lớn đối với các trung tâm giàu điện tử trên
phân tử DNA.
Tác dụng trị liệu và gây độc tế bào của các tác nhân alkyl hoá chống
ung thư liên quan trực tiếp và mật thiết tới việc alkyl hoá DNA. Nguyên tử
nitơ ở vị trí 7 (N-7) của guanin, các nguyên tử nitơ của vòng purin và
pyrimidin có trong cấu trúc DNA, nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 (N-1) và vị trí
số 3 (N-3) của họp phần adenin, nguyên tử nitơ ở vị trí số 3 của hợp phần
cytosin và nguyên tử o ở vị trí số 6 của hợp phần guanin cong đều dễ dàng
tạo liên kết đồng hoá trị với tác nhân ái điện tử ion methyleniminium.
Tương tự như vậy, các nhóm -CHs sẽ tiếp tục được hoạt hoá. Có thể mô
tả cơ chế tác dụng của altretamin như sơ đồ 1, trang 8.
Cùng quan điểm với Jackson và cộng sự [18], nghiên cứu của Hopkins
và cộng sự [17] cũng chỉ ra rằng cơ chế tác dụng của altretamin là do sự tạo
thành liên kết cầu nối (cross - linking) liên kết cầu nối tạo thành bởi tác dụng
của formaldehyd được tạo ra bởi quá trình deformyl hoá của chất 1 như sơ đồ
2, trang 9 với các nguyên tử nitơ ở vị trí số 6 (N-6) của vòng purin trong hợp
phần deoxyadenosin.
S a S LI. CO CHi: HO^T HOA ALTRETAMIN VA BIEN DOIDNA
H3Cv.^ ^-0h
H ,C \ 0-— OH
N' - 'N
N ^ N CYP450 3A4 n ^ n CYP450 3A4 n ^ n
CH.
CH.
H.Cv
'N
I
CH3
■N' -N-CH3

CH,
CH. CH3
H3C^^^j)NA
H3 C \^ /—DNA
H sC k-/— DNA
N
n"^ n
N
I
CH3
N-
I
CH3
DNA
N
N"^N
HP A A DHA o p A A OnA
DNA-
CH.
Mot so tac nhan N u':
DNA-O
CH2
NH2
/ 'Y ' V
Adenine
DNA
DNA - Q
CH2
O
N'-r^VU

< " U I
N ^N ^N H ; »NA-
'nh dna
<?H,
N NH2
Guanine
»¿A«
Guanine
DNA -
3
CH
DNA
DNA
NHo
N
«OH»
Cytosine
DNA
SffS 1.2. CO CHE DEFORMYL HO A VA TAO LIEN KET CAU NOI GICTa 2 PHAN TtT DNA
H3Cv.„^.CH3
N"^N CYP450 3A4
1 I
CH, CH,
H 2CO derived linkage
H 3 C .
1 >
CH3 CH3
RO3P - Q
1 N'
CH2

PO3R
RO3P - Q
(Toh
H3C^ iC
i L - A ^
oh
- H2CO
CH3 CH3
'OH
H3C .^ ^H
N ^ N
«3C ^N ^n\ ^ C H 3
I I
CH. CH3
PO3R
INTERSTRAND
CROSS-LINK AT®’ApT^'
10
1.2. Tổng quan về một số phương pháp tổng hợp altretamỉn
1.2.1 Phương pháp tổng hợp altretamin của Donald Kaiser
Nguyên tắc phản ứng tổng hợp altretamin:
C l\ ^ N ^ C l
HsC^ /CH3
N
N ^ N
C1
+ 3(CH3)2NH-
NaOH
Aceton
N

+ 3NaCl + 3 H2 O
N N N
I , I
ÒH3 1 ÒH3
.CH,
Cơ chế phản ứng:
NaOH
/N— + OH
H3C
Na + OH
H3 C
H3C'
CK
\
N + H2O
«3-
N - . / . N
C1
CH3
H,c
N.
,ỉQ y
N — CH3
N
C1
N
11
- Cl
Cl
N:

CH,
N N
XH
HsC^r. -Cl
+ ;n — •
H3C"”
CH,
N
CH 3
- Cl
^CH3
N
N ^ K
H , c - N Ç a
- c K
N N
N N
CH3
.CH,
N
L
CH 3
H,c.
.CH,
N
CH 3
N N
C H3
Quy trình tổng hợp aỉtretamin của Donald w . Kaiser
Quy trình tổng hợp altretamin được Donald w. Kaiser và cộng sự công

bố lần đầu tiên năm 1951 [16] đi từ nguyên liệu đầu là cyanuric clorid và
dimethylamin với xúc tác là natri hydroxyd khan trong dung môi aceton.
* Phản ứng tổng hợp gằm hai bước:
- Bước 1: Hoà tan 1 mol cyanuric clorid vào trong 800 ml dung môi
aceton, thêm 3,3 mol dimethylamin, rồi thêm vào 1 mol natri hydroxyd, đun
hồi lưu ở 50®c trong 1 giờ. cất loại dung môi. Phần cắn thô thu được thêm
xylen, lắc đều rồi cất đẳng phí để loại hoàn toàn nước.
- Bưởc 2: Thêm vào hỗn hợp phản ứng 2 mol bột natri hydroxyd khan
rồi đun nóng 3 giờ ở lOO^C. Xử lý hỗn hợp phản ứng, thu được sản phẩm thô.
Kết tinh lại bằng methanol, thu được sản phẩm kết tinh màu trắng. Hiệu suất
37%.
* Các thông số chỉnh của phản ứng:
- Tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng: cyanuric clorid/ dimethylamin/
NaOH là 1 : 3,3 : 3.
- Hiệu suất: 37 %.
- Sản phẩm kết tinh hình kim màu trắng.
12
- Nhiệt độ nóng chảy là 172*^ - 174°c.
- Sản phẩm phụ là: 4,6-dicloro-2-dimethylamino-5-triazin và 2-cloro-
4,6-bis-(dimethylamino)-5-triazin. Các sản phẩm này dễ tan trong MeOH,
EtOH lạnh nên có thể loại bằng cách kết tinh lại từ methanol hoặc ethanol.
ÇH3 ÇH3
N ^ N
C1
1ST
H3C "CH3
4,6-dicloro-2-dimethylamỉno-s-triazin 2-cloro-4,6-bis-(dimethylamino)-s-triazỉn
1.2.2 Phương pháp tổng hợp altretamin và các dẫn chất tương tự của
Kapil Arya và Anshu Dandia
Sơ đồ phản ửng:

Cl NX
N ^ N + NHX Zeo'ite N '^ N
C I ^ N ^ C I M W ,6- 10min. X N ^ ^ N ^ N X
x= (CH3)2 ,(C 2H5)2 ,
Kapil Arya và Anshu Dandia [23] đã tiến hành tổng hợp altretamin và
các dẫn chất tương tự altretamin bằng kỹ thuật vi sóng, sử dụng xúc tác zeolit
1.2.3 Phương pháp tổng hợp altretamin của Peter Donald và cộng sự :
Sơ đồ phản ứng:
H3C [AI(NMe2)3]2
N -C = N

^

N ^N
H3C N "^^3
CH3 CH3
Phản ứng tiến hành qua một giai đọan [29]. Quy trình cụ thể như sau;
- Bước I: Hoà tan dimethylcyanamid và tris(dimethylamido)aluminium trong
«-hexan, khuấy ở nhiệt độ phòng, altretamin sẽ từ từ tạo thành.
13
- Bước 2: Xử lý hỗn hợp phản ứng và kết tinh lại từ Ethanol, thu được
altretamin là chất kết tinh màu trắng, hiệu suất 86%; nhiệt độ nóng chảy 174-
175°c.
* Nhận xét: Đi từ quy trình tổng hợp altretamin của Donald w . Kaiser (trình
bày ở mục 1.2.1), để khắc phục những nhược điểm của quy trình này đồng
thời đưa ra được quy trình tổng họp altretamin phù hợp với điều kiện thực
nghiệm, tiết kiệm thời gian và an toàn hơn nhóm tác giả Đinh Thị Thanh Hải
và cộng sự tại bộ môn Hóa hữu cơ trường đại học Dược Hà Nội đã nghiên
cứu khảo sát và đưa ra những cải tiến sau đây:
- Tiến hành phản ứng không qua giai đoạn cất quay ioại hoàn toàn

dung môi aceton và nước trong hỗn hợp phản ứng.
- Xử lý hỗn hợp sau phản ứng bằng cách dùng dung môi hữu cơ chiết
sản phẩm thô, rửa sản phẩm thô với dung dịch natri clorid bão hòa, làm khan
bằng Na2S04, lọc, cất quay loại dung môi, thay thế dung môi kết tinh MeOH
bằng dung môi EtOH tuyệt đối ít độc, giá thành rẻ hơn và đạt hiệu suất kết
tinh cao.
Trong phạm vi đề tài, chúng tôi ứng dụng kĩ thuật vi sóng đồng thời khảo sát
phưong pháp của Kapil Arya và Anshu Dandia
1.3 Tổng quan về vi sóng, zeolit và các ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ
1.3.1 Tổng quan về vi sóng và ứng dụng kỹ thuật vi sóng trong tổng
hợp hữu cơ
Vi sóng (micro-onde, microwave) là sóng cực ngắn hay còn gọi là sóng
siêu tần, sóng UHF (Ultra High Frequence wave) [15 .
Trong phổ điện từ (electromagnetic spectrum), vi sóng nằm ở khoảng
giữa phổ, từ tần số 0,3GHz đến 300GHz, tưong ứng với độ dài của sóng trong
khoảng lOOcm đến Icm, do đó vi sóng còn gọi là sóng cm.
14
E = electric field H = magnelic feild
X = wavelength (12.2 cm for 2450 MHz) c = speed of light
Sóng điện từ
Trong lĩnh vực ISM (Industry, Science, Medicine) trên thế giới người
ta qui ước sử dụng các loại vi sóng có tần số 915, 2450, 5800, 24125MHz.
Trong các tần số trên, chỉ có tần số 2450 MHz là được sử dụng rộng rãi.
Hầu hết các lò vi sóng gia dụng đều sử dụng tần số 2450MHz, tần số
này còn được dùng trong công nghệ nông sản, thực phẩm. Sự giới hạn tần số
nhằm ngăn ngừa sự gây trở ngại những tần số dành cho truyền thông.
Năng lượng của vi sóng là năng lượng điện từ.
Năng lượng photon của vi sóng rất thấp. Taị 2450MHz, năng lượng photon
của vi sóng khoảng 0,0016eV (0,037 kcal/mol), trong khi năng lượng của một
liên kết hóa học là 80-120 kcal/mol (H-OH là 4,8 eV, H3C-CH3 là 3,61 eV,

nối hidrogen là 0,04-0,44 eV).
Do đó vi sóng không ảnh hưỏng đến cơ cấu phân tử hợp chất hữu cơ. Sự kích
thích phân tử của vi sóng thuần túy là về động học.
Vi sóng có thể xuyên qua được không khí, gốm sứ, thủy tinh, polimer, phản
chiếu trên bề mặt kim loại, lan truyền trong chân không trong áp suất cao, vô
hại đối với sinh vật. Khi vi sóng chạm đến vật liệu, một phần năng lượng của
nó bị phản xạ trở lại, một phần đáng kể hơn sẽ bị vật liệu hấp thu. Năng lượng
này chuyển hóa thành nhiệt lượng và giảm dần khi nó truyền đi trong vật liệu.
15
Nguyên tắc làm nóng vật chất của Vi sóng
Sự đun nóng bằng vi sóng là một tiến trình làm tăng nhiệt độ của vật
chất một cách đặc biệt. Tiến trình này không phụ thuộc vào sự dẫn nhiệt của
bình chứa và vật chất. Sự tăng nhiệt cục bộ tức thời của vật chất là do sự quay
lưỡng cực (dipole rotation) và sự dẫn truyền ion (ionic conduction). Đó là 2
cơ chế cơ sở của sự chuyển năng lượng từ vi sóng sang vật chất.
Nhiệt sinh ra do sự dẫn truyền ion là kết quả của sự tăng trở kháng của môi
trường chống lại sự dịch chuyển của các ion trong trường điện từ.
Còn cơ chế quay lưỡng cực là quá trình đổi hướng của một phân tử phân cực
theo chiều của điện trường. Thí dụ tại tần số 2450MHz, điện trường E của vi
sóng đổi chiều 4,9.10^ lần/s. Dưới tác động của điện trưÒTig, các phân tử
lưỡng cực có khuynh hướng sắp xếp theo chiều điện trường. Do đó trong điện
trường xoay chiều tần số rất cao (MHz) sẽ gây ra sự xáo trộn ma sát với vận
tốc rất lớn giữa các phân tử, đó chính là nguồn gốc sự nóng lên của vật chất,
ưu điểm của sự đun nóng bằng vi sóng: Không có quán tính nhiệt. Năng
lượng sạch, dễ chế tạo và dễ kiểm soát. Nhanh chóng. Có tác dụng đặc biệt
với các phân tử có cực vì vậy sự đun nóng bằng vi sóng chọn lọc, trực tiếp
và nhanh chóng
Những họp chất càng phân cực càng mau nóng dưới sự chiếu vi sóng
của vi sóng. Vi sóng kích hoạt những phân tử phân cực, đặc biệt là nước.
Nước bị đun nóng bởi sự hấp thu vi sóng và bốc hơi, tạo ra áp suất cao tại nơi

tác dụng, làm cho nước di chuyển từ tâm vật chất ra bề mặt của nó. Nguyên
tắc này được ứng dụng trong sự sấy chiếu vi sóng bằng vi sóng.
Với kết cấu có độ bất đối xứng cao, phân tử nước có độ phân cực
mạnh, do đó nước là một chất lý tưởng, dễ đun nóng bằng vi sóng. Ngoài ra,
các nhóm định chức phân cực như: -OH, -COOH, -NH2 trong các hợp chất
hữu cơ cũng là những nhóm chịu sự tác động mạnh của trường điện từ.
16
ứng dụng của vi sóng:
Tổng hợp hữu cơ (kích hoạt phản ứng):
• Giảm thời gian phản ứng
• Giảm phản ứng phụ
• Tăng hiệu suất
• Tăng độ chọn lọc
♦> Hỗ trợ ly trích.
Hỗ trợ công việc phòng thí nghiệm:
• Sấy khô các vật dụng thủy tinh.
• Tăng hoạt sắc kí bản mỏng.
• Hoạt hóa tái tạo chất hấp thu sắc ký, chất hút ẩm, rây phân tử,
chất mang rắn.
❖ Két hợp với các phương pháp hiện đại khác (quang hóa, âm hóa, xúc
tác chuyển pha, chất lỏng ion, )b
Hiện nay sử dụng kỹ thuật vi sóng là một hưÓTig đi mới cho tổng hợp
hữu cơ. Với những tính năng vượt trội, kĩ thuật vi sóng được ứng dụng rộng
rãi và tin cậy. Đặc biệt, trong các phản ứng cần cấp nhiệt, các phản ứng giữa
các pha dị thể. Vi sóng còn có tác dụng tăng cường khuấy trộn, tăng tiếp xúc
pha làm cho hiệu suất phản ứng được lớn hơn. Tuy nhiên, nhược điểm lớn
nhất của phương pháp này chính là hoạt động tốt trong phòng thí nghiệm, còn
khi đưa ra quy mô công nghiệp, đầu tư cho thiết bị tạo vi sóng là không nhỏ
để có đủ công suất. Do vậy, trong công nghiệp tổng hợp hữu cơ, kĩ thuật vi
sóng chưa được ứng dụng rộng rãi.

1.3.2 Tổng quan về zeoHt và ứng dụng trong tổng họp hữu cơ
Trong kĩ thuật hóa dầu zeolit là thành phần quan trọng của FCC (Fluid
Catalytic Cracking). Nó mang đến cho xúc tác .Tính chọn lọc (Selectivity),
17
Hoạt tính (Activity). Chất lượng của xúc tác phụ thuộc phần lớn vào bản chất
và chất lượng của zeolit [22]
1.3.2.1 Cấu trúc của zeolit
Cấu trúc cơ bản của tinh thể zeolit là tứ diện (tetrahedron) tạo bởi
Al,Si,0. Tâm tứ diện là một nguyên tử Si hay Al, ở 4 đỉnh là 4 nguyên tử o.
Các tinh thể hợp lại thành mạng không gian. Mạng không gian zeolit có các lỗ
rỗng (pore) có kích thước khoảng 8.0 Angstroms. Những lỗ rỗng làm cho điện
tích bề mặt riêng của zeolit rất lớn, khoảng óOOmVg.
Các tứ diện hợp thành cấu trúc lớn hơn, có tính lặp lại, gọi là các ô
(unit cell). Kích thước của ô (Unit cell size : ƯCS) là khoảng cách giữa 2 ô
gần nhất. Ví dụ : ƯSY zeolit có 7 nguyên tử Al, 185 nguyên tử Si, =>TỈ lệ
SÌO2/AI2O3 (SAR)=54 ưcs là yếu tố quan trọng để đánh giá cấu trúc của
zeolit.
1.3.2.2 Tính chất của zeolit
Tính chất của zeolit đóng vai trò đáng kể trong tính chất chung của xúc
tác. Những tính chất này giúp tăng khả năng tiên đoán sự thay đổi của xúc tác
khi sự hoạt động của thiết bị thay đổi.
Trong thiết bị phản ứng và thiết bị tái sinh, zeolit hoạt động ở điều kiện
rất khắc nghiệt, có thể dẫn đến sự thay đổi về thành phần hóa học và cấu trúc
của zeolit. ở thiết bị tái sinh, zeolit chịu quá trình nhiệt và thủy nhiệt. Còn
trong thiết bị phản ứng, zeolit bị nhiễm bẩn V, Na, v.v
Do trạng thái oxi hóa của Si : +4 và AI : +3 nên các tứ diện có tâm là Si
sẽ trung hòa điện, còn các tứ diện có tâm AI sẽ mang điện tích (-). Điện tích
âm này sẽ được trung hòa bởi 1 ion dương. Dung dịch chứa NaOH thường
được sử dụng trong tổng hợp zeolit =í> Na trung hòa điện tích - của tứ diện Al.
Loại zeolit này được gọi là Soda Y hay NaY. zeolit NaY không bền thủy

l'R Ư Ờ N (í Ế)H Đ Ũ O c I m NỘ?
T H Ư v i ệ n ;
Ngày .,.¿‘1 tháng </ ,.'nărn 20.f ' I
Sỏ'ĐKCB:


'