Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất isoquinolin 3 carboxylat

B ộ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ PHƯƠNG
TỎNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH
HỌC MỘT SÓ DẢN CHẤT
iso q Úin o l in - 3-CARBOXYLAT
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP D ược sĩ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Văn Hân
2. DS. Nguyễn Văn Hải
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đai hoc Dươc Hà Nôi
o • • • •
TRL-ỜN(? đ h d ữ ợ c e I n ộ ì
HÀ NỘI - 2011 í T H i / ViỆNỊ ■
^'gày JU. tháng nàm 20

-

'Tl ẢĨỮV Ỉ Ĩ Í Ì
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc
tới: PGS-TS Nguyễn Đình Luyện, chủ nhiệm bộ môn Công
nghiệp Dược-Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy trực tiếp
hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Văn Hân, DS
Nguyễn Văn Hải, DS Nguyễn Văn Giang, thầy Phan Tiến Thành đã
nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình làm thực nghiệm tại bộ môn.

Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban, các
thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường đại học Dược Hà Nội -
những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại
đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn
bè đã luôn ở bên cạnh chia sẻ kinh nghiệm, khích lệ tinh thần, động
viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận.
Hà Nội, ngày 11 tháng 5 năm 2011
Sinh viên
Nguyễn Thị Phương
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
Chương I. TỎNG QUAN VÈ ISOQƯINOLIN
2
1.1 Giới thiệu chung 2
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất isoquinoiin

8
1.3. Một số tác dụng của dẫn chất ỉsoquinolin : 12
1.4. Một số phương pháp tổng hợp isoquino!in-3-carboxyỉat 14
Chương II. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

19
2.1.Nguyên vât liêu và thiết bi dung cu 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu
20
Chương III. THỤC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

22
3.1. Tổng hợp ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl) propanoat (i)

22
3.2. Tổng hợp ethyl 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl) propanoat (ii)

26
3.3. Tổng hợp ethyl 7-hydroxy-l-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-3-
carboxylat 30
3.4. Kết quả thử tác dụng chống đông invivo của sản phẩm (iii)

34
3.5. Kết quả phân tích số liệu phổ các sản phẩm 35
3.6. Bàn luận 37
KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 40
Kết luận: 40
Đề xuất: 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Bảng 1. Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận


19
Bảng 2. Thiết bị - dụng cụ sử dụng trong khóa luận 20
Bảng 3. Khảo sát thời gian phản ứng ester hóa tạo chất (i)

23
Băng 4. Khảo sát tỷ lệ mol ni;n(CH3C0 ) 2 0 27
Bảng 5. Kết quả thời gian đông máu 34
Bảng

6
. Số liệu phổ hồng ngoại IR của chất (ií) và chất (iii)
36
Bảng 7, Số liệu phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của ethyl 2-acetamido-3-(4-
hydroxyphenyl) propanoat (ii) 37
DANH MỤC BẢNG
Hình 1. Sơ đồ quy trình tổng họp dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat

22
Hình 2. Biểu đồ khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng
ester hóa tạo chất (i) 23
Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng họp ethyl 2-amino-3-(4hydroxyphenyl)
propanoat (i) 25
Hình 4. Biểu đồ khảo sát ảnh hưỏng tỷ lệ mol rii:n(CH3C0 ) 2 0 đến hiệu suất
phản ứng acyl hóa 27
Hình 5. Sơ đồ quy trình tổng họp ethyl 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)
propanoat (ii) 29
Hình
6
. Sơ đồ quy trình tổng họp ethyl 3,4-dihydro-7-hydroxy-l-methyl
isoquinolin-3-carboxylat (iii) ^
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐÈ
•
Xã hội phát triển là nền tảng cho sự phát triển các ngành sản xuất, trong
đó có ngành Dược. Những năm gần đây ngành Dược ngày càng có nhŨTig
đóng góp đáng kế vào sự nghiệp chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng.
Trong cuộc đấu tranh phòng chống bệnh tật, con người không ngừng
nghiên cứu để tìm ra các thuốc mới có hiệu quả trong phòng và chữa bệnh.
Cùng với các thuốc có nguồn gốc khác, thuốc có nguồn gốc tổng hợp hóa

dược ngày càng có vai trò quan trọng và chiếm số lượng lớn trong số các
thuốc đã được sử dụng.
Trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược, các nhà nghiên cứu luôn tìm cách để
biến đổi cấu trúc các chất đã biết tác dụng dược lý hay đã được sử dụng làm
thuốc để tạo ra các chất mới được dự đoán có tác dụng tốt hơn và độc tính
giảm.
ỉsoquinolin- một trong những nhóm alcaloid lớn và phổ biến. Nhiều công
trình nghiên cứu cho thấy các dẫn chất của isoquinolin có nhiều tác dụng
sinh học phong phú như: kháng khuẩn, giảm đau, chống co thắt cơ trơn,
kháng nấm[l], [5], [8 ], [12], [14] Gần đây người ta bắt đầu nghiên cứu và
bước đầu tìm thấy các dẫn chất isoquinolin trong việc điều trị hai căn bệnh
ung thư [13] và HIV[8 ]- được coi là hiểm họa của thế giới.
Với những tác dụng to lớn của các dẫn chất isoquinolin, chúng tôi thực
hiện đề tài: "Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất isoquinolin-
3-carboxylat" với 2 mục tiêu chính như sau:
1. Tổng hợp được hợp chất ethyl 7-hydroxy-l-methyI-3,4-
dỉhydroisoquinolin-3-carboxylat, chứng minh cẩu trúc hợp chất này và các
hợp chất trung gian.
2. Thử tác dụng chống đông máu ỉn vivo của ethyl 7-hydroxy-l-
methyỉ-3,4-dihydroisoquinoỉin-3-carboxylat.
Chương I. TỔNG QƯAN VÈ ISOQUINOLIN
1.1. Giới thiệu chung
Isoquinolin là một trong những nhóm alcaloid phổ biến nhất. Nó có thể
được phân lập trực tiếp từ động, thực vật, có thể được sinh tổng hợp từ
Tyrosin hoặc tổng hợp bằng phương pháp hóa học.
Các alcaloid nhân isoquinolin được phân thành 8 nhóm như sau; [1], [24],
- Nhóm Bemylisoquỉnolin
Là một trong những nhóm phổ biến nhất trong nhóm isoquinolin. Các
alcaloid nhóm này có nhiều ứng dụng quan trọng trong y dược học. Điển
hình là Papaverin trong nhựa thuốc phiện với tác dụng giãn cơ trơn, điều trị

đau thắt ngực.
- Nhóm Tetrahydroisoquinolin
R
Đại diện của nhóm này có thể kể đến anhalinin trong Anhalinium
lewinii với tác dụng ức chế cholinergic.
- Nhóm Aporphỉn
Các alcaloid này có tác dụng đối kháng với dopamin, có thể gây chống
co giật. Phổ biến trong nhóm này phải kể đến Apomorphin, ngoài tác dụng
chống co giật còn có tác dụng điều trị rối loạn tình dục.
-
Nhóm Protoberberỉn
Đây là nhóm chứa các alcaloid được phân bố rộng rãi trong tự nhiên.
Nổi bật trong nhóm này phải kể đến Berberin được chiết từ cây Hoàng liên
thuộc họ Jatrorrhiza Palmata với tác dụng kháng khuẩn tổng họp, kháng
nấm, trị Trypanosoma, trị amip, trị Leishmania.
- Nhóm Morphinan
M—R3
Gồm các alcaloid trong nhựa thuốc phiện như Morphin, Codein,
Thebain Các alcaloid này được biết đến với tác dụng ức chế thần kinh
trung ương làm giảm đau, gây ngủ, an thần. Ngoài ra còn được biết đến với
tác dụng ức chế ho mạnh mẽ.
- Nhóm Bemophenanthradin
Được tìm thấy nhiều trong Pumarỉaceae, Papaveraceae, Rutaceae,
Các alcaloid cụ thể có thể được kể đến như Sanguinarine, Chelerythrine
với tác dụng kháng nấm, chống viêm.
- Nhóm Phthalidisoquinoỉỉn
Nhóm này thường được tìm thấy trong các cây họ Papaveraceae,
Berberidaceae.
- Nhóm Emetin
Alcaloid đơn giản nhất của nhóm này là Emetin trong cây Ipeca.

1.1.1. Tính chất của isoquinoỉin
Công thức cấu tạo và danh pháp: [12]
8 1
7
• Tên khoa học: 2-benzazin, benzo[c] pyridin.
• Thông thưòmg tan kém trong nước, nhưng tan tốt trong ethanol, aceton,
diethyl ether, carbon disulfid, và các dung môi hữu cơ thông thường khác.
Nó cũng tan được trong các acid loãng.
• Có tính base yếu (giống pyridin) vì có chứa nitơ bậc 3, có thể chuyển
sang dạng muối dễ dàng khi xử lí với acid mạnh như HCl.
1.1.2. Một số phản ứng đặc trưng của isoquỉnolin
Xét về cấu tạo cơ bản, isoquinolin là phân tử hợp nhất của một vòng
benzen và một vòng pyridin, bộ khung tổng thể tưong tự như khung
naphtalen. Cho nên về tính chất, isoquinolin có tính chất tương tự như
pyridin, các tính chất ở các vị trí còn lại sẽ tương tự như naphtalen[l 1 ],
1.1.2.1. Phản ứng thế ái điện Íílr; [1], [10], [11 .
Phản ứng thế ái điện tử ưu tiên thế vào carbon ở vị trí số 5 và số 8 (là 2
carbon ở gần 2 carbon cầu nối nhất), vì ở 2 vị trí này, mật độ electron được
xác định là dày đặc nhất. Hơn nữa, một giả định cho rằng thế ở 2 vị trí này
sẽ ít làm ảnh hưởng đến tính thơm của vòng còn lại nhất.
Ví dụ:
- Thế nhóm nitro: Tỉ lệ sản phẩm thế ở vị trí carbon số 5 so với sản phẩm
thế ở vị trí carbon số 8 là 9 : 1.
NO2
HNO,
H2 SO4
NO2
- Thế nhóm Brom: với tác nhân là Bĩ2, xúc tác là AICI3, ở nhiệt độ thấp hơn
80°c, nguyên tử Brom chỉ thế được vào vị trí carbon số 5, còn ở 80°c
nguyên tử Brom có thể thế thêm vào vị trí carbon số 8 , nhưng với tỉ lệ thấp

hơn:
Br
B r2, A IC I3
80“c
Br
1.L2.2. Phản ứng thế ái nhân: [1], [10], [11], [21],
Vòng benzen không có khả năng tham gia phản ứng thế ái nhân, chỉ có
vòng pyridin tham gia phản ứng này. Thế ái nhân thường xảy ra ở vị trí a so
với nguyên tử nitơ (tức là vị trí carbon số 1 và số 3). Tuy nhiên vị trí carbon
số 1 được ưu tiên hơn.
Các ví dụ;
• Thế nguyên tử hydro
- Phản ÚTig hydroxyl hóa: isoquinolin bị hydroxyl hóa trong môi trường
kiềm NaOH khi đun nóng:
KOH, NaOH
- Phản ứng với anion amid: phản ứng thế xảy ra ở -65°C:
KNH2,NH3(dd)
- Phản ứng alkyl hóa: Tác nhân thường dùng là RLi:
BuLi
PhNƠ2
NH r
n-Bu
NH,
n-Bu
1.1.2.3. Phản ứng oxy hóa khử
- Phản ứng oxy hóa: isoquinolin khi được oxy hóa ở nhiệt độ cao sẽ thu
được acid carboxylic tương ứng [ 1 0 .
oxv hóa
- Phản ứng khử: Dan chất isoquinolin khi được khử bằng tác nhân mạnh
như NaBH4 thu được dẫn chất tetrahydroisoquinolin : [12’

NaBH4
iN M e I EtOH
1.1.2,4. Mội số phản ứng khác
- Tạo acid isoquinalic [23]
PhCOCl, KCN
- Phản ứng của isoquinolin N-Oxyd [10]
AcOH
AcC
-AcOH
OAc
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất isoquinoỉỉn
1.2.1. Phương pháp Bìschler -Napìeralski
Đây là phương pháp phổ biến nhất trong tổng hợp các dẫn chất isoquinolin
[9], [24],
Nguyên liệu:
Trong phương pháp này, arylethylamin là nguyên liệu tổng hợp.
Phương pháp:
RCOCI
NH,
POCI,
^ toluen
Có 2 cơ chế được đưa ra về phản ứng này :
Cơ chế 1:
Mechanism I
U
" " v 3
G 'i "
OPOCI2
pheneth/laimáe
9

Ll
\NH
OPOCI2-Ì
-HCl
dihyđro isoquino liae
Cơ chế 2
Mechamsm II
p
!
cr / CI
phenietlijrlaimde
ô
- Cl
tĨH -HCl
-HCl
ClV^ R
u c
díh|niiroisoquìiKĩlme
10
- Sản phẩm đóng vòng theo phương pháp Bischler-Napieralski là dẫn chất
dihydroisoquinolin. Sản phẩm này sau đó được oxy hóa để tạo thành dẫn
chất isoquinolin.
- Sự oxy hóa 3,4-dihydroisoquinolin thành vòng isoquinolin có thể sử dụng
nhiều các tác nhân khác ngoài tác nhân Pd-C ở nhiệt độ 190°c.
1.2.2. Phương pháp Pictet-Spengler [22].
Phương pháp:
Phưong pháp này sử dụng một phân tử phenylethylamin và aldehyd trong
môi trường acid để đóng vòng sản phẩm trung gian imin. Sản phẩm thu
được là tetrahydroisoquinolin thay vì dihydroisoquinolin như phản ứng
Bischler-Napieralski.

N H ,
R
N
NH
MeO
NH;
ọ
J
MeO
-H,0
[O]
MeO
M e d y j Q j
MeO
Sản phẩm là dẫn chất tetrahydroisoquinolin muốn tạo thành dẫn chất
isoquinolin phải tiến hành oxy hoá.
1.2.3. Phương pháp Pomeranz-Fritsch {A\.
Phương pháp:
Tổng hợp phân tử dihydroisoquinolin hoặc isoquinoliĩi từ một phân tử
benzaldehyd và aminoacetoaldehyd diethyl acetal. Sản phẩm thu được là
dẫn chất dihydroisoquinolin như phương pháp Bischler-Napieralski.
C 2 H 5 0 - - ^ ^ -^ 0 C 2 H 5
II
R
Cơ chế:
HoN-
+ R
o
R-ft
iso qu m olỉn

dihydroisoquinofin tetrahydroỉsoquinolin
- EtOH
^ o ¿ đ ■
Nhược điểm của phương pháp này là;
- Không phù họp để điều chế dẫn chất có khung thơm vì phân tử imin rất
cồng kềnh.
- Hiệu suất không ổn định vì phân tử imin dễ thủy phân thành amin và
aldehyd.
1.2.4. Phương pháp Pìctet-Gams
Phương pháp:
12
Phương pháp này tổng họp isoquinolin từ phân tử P-phenylethylamin có
chứa nhóm hydroxyl ở mạch nhánh. Uu điểm của phương pháp này so với
phương pháp Bischler-Napieralski là sản phẩm tạo ra trực tiếp là dẫn chất
isoquinolin, nên không phải thực hiện thêm bước dehydrogen hóa.
Cơ chế:
P205,decalin
OH
, , pl5 - p;
/ o o
OH
OH
R ỏ
ỌPO,
1 <>H
r
R
1.3. Một số tác dụng của dẫn chất isoquinoiin :
Tác dụng gây tê: [6 ]
13

Các nghiên cứu cho thấy tác dụng gây tê của dẫn xuất isoquinolin có được
khi vị trí 3 được thay thể bởi nhóm butyl và vị trí 1 được thay thế bởi nhóm
3-(l-methylpiperidyloxy). Dimethisoquin là một ví dụ:
• Tác dụng kháng nấm và kháng vi khuẩn.
Ví dụ các dẫn chất của 3-carbazoyl isoquinolin;
2,4-Dim ethyl-1 -0X0-1,2-dihydro-3-carbazoyl-isoquinoline
• Tác dụng giãn cơ: điển hình là Papaverin [1], [20
Ngoài ra dẫn xuất của isoquinolin còn có các tác dụng như: chống tăng
huyết áp (Quinapril [16], Quinapirilat, Debrisoquin ); chất sát trùng (N-
laurylisoquinolinium bromid), tác dụng đối kháng GABA trên thần kinh
trung ương (Bicucullin) [2] để điều trị trầm cảm và Parkison
14
Trong số các dẫn chất của isoquinolin thì nhóm isoquinolin-3-
carboxylat đang được nghiên cứu bởi những tác dụng đáng quan tâm như:
- Tác dụng chống đông máu [17], [27] đặc biệt chống kết tập tiểu cầu được
dùng để phòng, chống huyết khối - nghẽn mạch để điều trị dự phỏng trong
huyết khối tim mạch, đau thắt ngực ( đặc biệt đau thắt ngực không ổn định),
dự phòng tránh tái phát của cơn đột quỵ ( thiếu máu não, thiếu máu tim cục
bộ). Ví dụ như dẫn chất N-( 3S 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carbonyl)
amino acid, dẫn chất này đã được nghiên cứu là có tác dụng chống kết tập
tiểu cầu trong in vitro và chống đông máu trong in vivo. Cơ chế chống kết
tập tiểu cầu do làm giảm acid arachidonic, ức chế sản xuất ra thromboxan
A2 (TXA2) nên giảm TXA2 làm cho tiểu cầu không kết tập được.
- Tác dụng chống ung thư [13]: Các dẫn chất A^-isoquinolin-3-carbonylamino
acid benzyl esters chống lại tế bào ung thư với liều IC50. Nghiên cứu cho
thấy hiệu quả tác dụng ức chế ung thư của dẫn chất 7V-isoquinoline-3-
carbonylamino acid benzyl esters mạnh hơn isoquinolin-3-carboxylat, trong
in vitro mạnh hơn gấp 2,5 lần, trong in vivo mạnh gấp 4,4 lần.
- Ngoài ra các dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat còn được sử dụng để chẩn
đoán hình ảnh trong ung thư tuyến tiền liệt[ 15]

1.4. Một số phương pháp tổng hợp isoquinolin-3-carboxylat
1.4.1. Phương pháp Pictet-Spengler:
1.4.1.1. Nguyên liệu là phenylalanin
Hỗn dịch của L-phenylalanin trong dung dịch HBr 47%, nhỏ giọt dung dịch
HCHO 37% vào hỗn dịch trên. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 65°c trong
7 giờ, sau đó để kết tinh trong điều kiện nước đá 3h. Lọc tủa, sấy ở 55°c
dưới áp suất giảm thu được l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic acid
hydrobromid (hiệu suất 97%).
15
OH !,HBr;2.HCH0
'NH
o .HBr
1.4.1.2. Nguyên liệu là dẫn chất phenylalanin [26]
Ví dụ: Dung dịch của N-acetyl-(3 -hydroxy-4 -methoxy-5-methyl)
phenylalanin methyl ester trong trifluoracetic acid (TFA) và thêm
hexamethylenetetramin (HMTA). Hỗn hợp được hồi lưu ở 80°c trong 2h và
cô đặc. Phần cặn được hòa tan trong ethyl acetat (EtOAc), dung dịch
NaHCOs được thêm vào. Hỗn hợp được khuấy 6 h tại nhiệt độ phòng, sau đó
pha hữu cơ được tách ra và rửa với dung dịch NaCl bào hòa, làm khan bằng
Na2 SƠ4 trong lOh. Pha hữu cơ được cất quay và sản phẩm được tinh chế
bằng sắc ký thu được dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat ( hiệu suất 40%).
Sơ đồ phản ứng tổng hợp:
ọ
A
1.HMTA/TFA.
2.NaHCOVEtOAc
OCH.
1.4.1.3. Nguyên liệu là Tyrosin
Với D,L-m-tyrosin:
Hỗn dịch của D,L-m-tyrosin trong dung dịch H2SO4 0,05N, thêm nhỏ giọt

dung dịch HCHO 37% vào. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 70^c trong
12h. Sau đó để kết tủa trong điều kiện nước đá 2h, lọc tủa hòa tan vào dung
dịch NaOH 2N sau đó điều chỉnh về pH 5 bằng HGl đặc thu được tủa. Tủa
16
được lọc rửa với H2O và sấy ở 60°c dưới p giảm thu được dẫn chất
isoquinolin-3-carboxylic.
o
I.H2SO4
2.HCH0
Với L-tyrosỉn [3]
Tiến hành halogen hóa với Bĩ2 hoặc I2 sau đó mới thực hiện phản ứng đóng
vòng dựa trên phản ứng Pictet-Spengler để tránh quá trình polymer hóa giữa
OH-phenol và formaldehyd và sau đó dùng Pd/C để loại Br2 (hoặc I2 ).
HO
o
Hình 4
Điều kiện phản ứng ; (a) Bĩ2, CH3COOH ; (b) HBr /CH3COOH, TFA,55°C ;
(c) Pd/C, H2, EtOH.
1.4.2. Phương pháp Bischler-Napieralski.
Cũng đi từ nguyên liệu đầu là tyrosin để tổng hợp dẫn chất isoquinolin-3-
carboxylat với tác nhân loại nước đóng vòng là POCI3 hoặc P2O5. [19], [25].
17
HO"
O
NH2
C2H50H
H2S04
POCI3
CHCI3
OC2H5

NaHCOs
(CH3 C0 ) 2 0
OC2H5
HCOCH3
Trên cơ sở các phản ứng Bischler-Napieralski, Pictet-Spengler và
Pomeranz-Fritsch hay các phản ứng khác để tạo dẫn chất isoquinolin-3-
carboxylat thì việc lựa chọn nguyên liệu đầu là quan trọng. Như kỹ thuật của
Kuki và Kotha [7] dùng nguyên liệu đầu như sơ đồ:
Br H
R
Br
Ñ
CH2 ,
R
^ :nH2
CH,
CHPh
COOC2 H5
ỳ-<Ả-^CH2 ^'^CHPh
R Br
COOC2 H5
Hay tổng hợp dẫn chất ỉsoquinolin-3-carboxylat với các nguyên liệu
đầu [ 18] như sơ đồ:
TRƯỐNG*ĐH DƯỢC HÁ NỘI
T H Ì Í V iỆ i ^
Noày .3.C/ tháng năm 2ũA4
Sỗ Đ KC B : ®Aấ-iv : ■ : ■ '
18
COOCH3
V

^IHAc
COOCH
3
COOCHo,
NHAc
■COOCH3
/ V ^
COOCH
3
Điều kiện phản ứng (i) Pd(OAc)2/n-Bu4N^C17ĐMF/85-90"C/18h.
Để tổng hợp dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat, chúng tôi đã dựa trên phản
ứng Bischler-Napieralski, lựa chọn nguyên liệu đầu là L-Tyrosin, sản phẩm
được tách ra từ dịch thủy phân keratin có trong sừng, tóc, móng (đã nghiên
cứu tách được tyrosin thành công trên quy mô phòng thí nghiệm, đang
nghiên cứu để triển khai trên quy mô pilot ) nên đây có thể coi là nguồn
nguyên liệu dồi dào sẵn có trong phòng thí nghiệm.
Đồng thời sử dụng L-Tyrosin làm nguyên liệu đầu để tổng hợp dẫn chất
isoquinolin-3-carboxylat với các điều kiện để tiến hành toàn bộ chuỗi phản
ứng có thể là thuận lợi: hóa chất phổ biến, thao tác dễ thực hiện và các điều
kiện phản ứng không quá phức tạp.
19
Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị dụng cụ
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1:
STT
TEN HOA CHAT
XUÁT XỨ
1 . Tyrosin
Việt Nam

2 .
Ethanol tuyệt đôi
Trung Quốc
3.
Acid sulfuric
Trung Quôc
4.
Dicloromethan
Trung Quôc
5.
Tricloromethan
Trung Quôc
6 . Diethyl ether
Trung Quôc
7. Anhydrid acetic
Merck
8 . Natri bicarbonat
Trung Quôc
9.
Acid hydrochloric
Trung Quốc
1 0 .
Acid percloric
Trung Quôc
11
Acid formic
Merck
1 2
Benzen
Merck

13
Natri carbonat
Trung Quôc
14
Natri sulfat
Trung Quôc
15 Amoniac
Merck
16 Parafm
Trung Quôc
20
2.1.2. Thiết bi dung cu
Bàng 2:
STT DỤNG CỤ, THIET BỊ
XUẤT XỬ
1 . Sinh hàn hôi lưu
Đức
2
Ong đong 20,25,100 ml
Trung Quôc
3 Pipet 1,5,10 ml
Đức
4
Bình câu 25, 50, 100,250,500 ml
Đức
5 Bình phun, bình săc kí
Trung Quôc
6
Bản mỏng Silicagel GF254
Đức

7
Máy khuây từ IKA
Đức
8
Máy tạo khí N2
Đức
9
Bộ lọc hút chân không Buchner
Trung Quôc
1 0
Cân kĩ thuật Sartorus BP 2001 s
Trung Quôc
11
Tủ sây Memert
Đức
12
Máy cât quay Buchi B480
Thụy Sỹ
13
Máy đo nhiệt độ nóng chảy Ez Melt
Mỹ
14
Máy sây đèn hông ngoại
Đức
15
Máy đo phô hông ngoại Perkin Elmer
Mỹ
16.
Máy đo phổ ‘H-NMR Bruker 500MHz
Mỹ

2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Sử dụng phưong pháp Bischler-Napieralski, Pictet- Spengler để tổng hợp
dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat.
- Sử dụng các phương pháp vật lý và hoá học để chiết tách và tinh chế sản
phẩm.
- Chứng minh cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp phân