Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano lipid vitamin e

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA
TIỂU PHÂN NANO LIPID VITAMIN E

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ









HÀ NỘI – 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ PHƯỢNG



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA

TIỂU PHÂN NANO LIPID VITAMIN E

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
ThS. Ngô Thị Thu Trang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế





HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
ThS. Ngô Thị Thu Trang
Là người thầy, người chị đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện và hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân
viên trường đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo, giúp đỡ và chỉ dẫn cho
tôi trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường thân yêu này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, và những người bạn
đã luôn ở bên, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn
luyện.

Mặc dù đã cố gắng nhưng khóa luận của tôi cũng không thể tránh khỏi những
thiếu sót. Tôi mong nhận được sự thông cảm và góp ý của các thầy cô và các bạn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Sinh viên


Nguyễn Thị Phượng


MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID RẮN 2
1.1.1. Định nghĩa 2
1.1.2. Một số tính chất của SLNs 2
1.1.3. Cơ chế giải phóng và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất 3
1.1.4. Hạn chế của SLNs 6
1.1.5. Độ ổn định của SLNs 7
1.1.6. Ứng dụng SLNs dùng ngoài da 7
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL 9
1.2.1. Khái niệm về gel 9
1.2.2. Ứng dụng gel trong giải phóng thuốc 10
1.2.3. Một số nghiên cứu về gel chứa SLNs dùng ngoài 10
1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VITAMIN E 11
1.3.1. Công thức hóa học và danh pháp 11
1.3.2. Tính chất vật lý 11
1.3.3. Độ ổn định 12

1.3.4. Đặc tính dược lý 12
1.3.5. Các nghiên cứu về vitamin E dùng ngoài da 13
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 16
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ 16
2.1.1. Nguyên vật liệu 16
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 16
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 17
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.3.1. Phương pháp bào chế 17
2.3.2. Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E 19
2.3.3. Phương pháp đánh giá gel chứa hệ tiểu phân nano vitamin E 23
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ NHẬN XÉT 26
3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và mật độ quang
……………………………………………………………………………… 26
3.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ vitamin E và diện tích pic
………………………… 26
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố tá dược đến kích thước tiểu phân và tỷ lệ
vitamin E giải phóng từ hệ tiểu phân nano lipid rắn 27
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang lipid 27
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt thân nước 31
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt thân dầu 35
3.4. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian siêu âm đến kích thước và phân bố kích
thước tiểu phân nano vitamin E 37
3.5. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano vitamin E bào chế được . 39
3.5.1. Định lượng hàm lượng vitamin E trong hệ tiểu phân nano lipid rắn 39
3.5.2. Đánh giá sự giải phóng vitamin E từ hệ tiểu phân nano 39
3.5.3. Hình thái và kích thước của tiểu phân nano vitamin E 40
3.5.4. Kích thước và phân bố kích thước của hệ tiểu phân 41
3.6. Bào chế gel từ hệ tiểu phân nano chứa vitamin E 42

3.7. Đánh giá một số tính chất của gel bào chế từ hệ tiểu phân nano lipid rắn
vitamin E 42
3.7.1. Định lượng hàm lượng vitamin E trong gel bào chế từ hệ tiểu phân nano 42
3.7.2. Khả năng giải phóng vitamin E từ gel chứa hệ tiểu phân nano vitamin E 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUT 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CDH : Chất diện hoạt
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)
kl/kl : Khối lượng/khối lượng
KTTP : Kích thước tiểu phân
PDI : Chỉ số đa phân tán
(Polydispersity index)
SLN : Tiểu phân nano lipid rắn
(Solid lipid nanoparticle)
SLNs : Hệ tiểu phân nano lipid rắn
(Solid lipid nanoparticles)
TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua
(Transmission electron microscopy)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16
Bảng 3.1. Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn vitamin E ở bước sóng 286 nm 26
Bảng 3.2. Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn vitamin E 27
Bảng 3.3. Công thức SLNs vitamin E có chất mang là các loại lipid khác nhau và kết

quả đo kích thước tiểu phân 28
Bảng 3.4. Công thức SLNs vitamin E có hỗn hợp lipid khác nhau với kết quả đo
KTTP và thử giải phóng 29
Bảng 3.5. Công thức SLNs vitamin E có tỷ lệ alcol cetylic và Suppocire khác nhau với
kết quả đo KTTP và thử giải phóng 30
Bảng 3.6. Công thức SLNs có loại chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả
đo KTTP và thử giải phóng 31
Bảng 3.7. Công thức SLNs có tỷ lệ chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả
đo KTTP và thử giải phóng 33
Bảng 3.8. Công thức SLNs có loại chất diện hoạt thân dầu khác nhau với kết quả đo KTTP
và thử giải phóng 35
Bảng 3.9. Công thức SLNs có tỷ lệ chất diện hoạt thân dầu khác nhau và kết quả đo
KTTP 36
Bảng 3.10. Kết quả thử giải phóng các mẫu SLNs CT22, CT23, CT24, CT25 (%) 37
Bảng 3.11. KTTP và PDI của mẫu SLNs bào chế theo CT21 tại các thời gian siêu âm
khác nhau 38
Bảng 3.12. Diện tích pic của mẫu chuẩn, mẫu thử và hàm lượng vitamin E so với lý
thuyết trong mẫu SLNs bào chế theo CT21 39
Bảng 3.13. Tỷ lệ vitamin E được giải phóng theo thời gian từ hệ tiểu phân nano lipid
rắn bào chế theo CT21 39
Bảng 3.14. Diện tích pic của mẫu chuẩn, mẫu thử và hàm lượng vitamin E so với lý
thuyết trong mẫu gel chứa SLNs bào chế theo CT21 42
Bảng 3.15. Tỷ lệ vitamin E được giải phóng theo thời gian từ gel chứa hệ tiểu phân nano
lipid rắn bào chế theo CT21 (%) 43
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn (SLN) 2
Hình 1.2. Các mô hình kết hợp dược chất trong tiểu phân nano lipid 4
Hình 2.1. Sơ đ bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E 17
Hình 2.2. Sơ đ bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn vitamin E 19

Hình 3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nng độ vitamin E và mật độ quang
26
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nng độ vitamin E và diện tích pic
27
Hình 3.3. Đ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT5, CT6,
CT7, CT8, CT9 (%) 30
Hình 3.4. Đ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT14, CT15,
CT16, CT17, CT18 (%) 33
Hình 3.5. Đ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT19, CT20,
CT21 (%) 35
Hình 3.6. Đ thị biểu diễn sự thay đổi KTTP và PDI của SLNs theo thời gian siêu âm
38
Hình 3.7. Đ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ hệ tiểu phân nano lipid
rắn bào chế theo CT21 (%) 40
Hình 3.8. Ảnh chụp hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế theo CT21 bằng kính hiển vi
điện tử truyền qua (TEM) 41
Hình 3.9. Biểu đ phân bố kích thước tiểu phân của hệ tiểu phân nano lipid rắn bào
chế theo CT21 41
Hình 3.10. Đ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ gel chứa hệ tiểu phân nano
lipid rắn (%) 43
1

ĐẶT VN ĐỀ
Ngày nay, nhu cầu sử dụng mỹ phẩm để làm đẹp ngày càng tăng lên, trong đó
vitamin E nổi bật lên là một hoạt chất thiên nhiên có tác dụng chăm sóc sức khỏe và
sắc đẹp. Vitamin E được dùng theo cả đường uống và đường ngoài da, trong đó dạng
dùng ngoài da được quan tâm nhiều hơn cả. Lợi ích nổi bật của vitamin E khi dùng
ngoài da là khả năng ngăn ngừa lão hóa da và bảo vệ da khỏi tia UV. Ngoài ra, vitamin
E còn có tác dụng làm giảm xuất hiện các nếp nhăn, dưỡng ẩm cho da, giúp da trở
nên mịn màng. Nhưng vitamin E lại có nhược điểm là rất dễ bị phân hủy bởi ánh

sáng, nhiệt độ và các ion kim loại. Do đó, việc cải thiện tính ổn định cho vitamin E
là một yếu tố quan trọng nhằm giúp dược chất này được ứng dụng rộng rãi trong các
chế phẩm dùng ngoài da.
Gần đây, các hệ chất mang kích thước nano liên tục được nghiên cứu và ứng dụng
như: hệ tiểu phân nano lipid rắn, nhũ tương nano, hỗn dịch nano, liposom, micel…
nhằm cải thiện nhiều đặc tính của dược chất và đem đến những tính chất mới. Trong
đó hệ tiểu phân nano lipid rắn đã được quan tâm nghiên cứu bắt đầu từ những năm
1990 do những ưu điểm và triển vọng của nó: tính thích ứng sinh học cao, bảo vệ
dược chất khỏi môi trường bên ngoài, làm giảm phân hủy dược chất, kiểm soát giải
phóng dược chất… Hiện nay trên thế giới, hệ tiểu phân nano lipid rắn được nghiên
cứu và phát triển ngày càng nhiều làm chế phẩm dùng ngoài với các dược chất như:
fluconazol, vitamin E, vitamin K… Nhưng ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về
bào chế hệ tiểu phân nano chứa vitamin E làm chế phẩm bôi ngoài da để phát huy
những ưu điểm trên của hệ.
Do đó đề tài “Nghiên cứu bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid vitamin E”
được thực hiện với các mục tiêu:
1. Bào chế được hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E và đánh giá
được một số tính chất của hệ.
2. Bào chế được gel chứa hệ tiểu phân trên và đánh giá được một số tính
chất của gel.
2

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID RẮN
1.1.1. Định nghĩa
Hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLNs – Solid Lipid Nanoparticles) là hệ chất
mang dạng keo, được cấu tạo bởi các tiểu phân kích thước dưới micro (từ 50 đến
1000 nm) phân tán trong nước hoặc dung dịch chất diện hoạt trong nước [9].
Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn được thể hiện trong hình 1.1, gm hai phần:
phần lõi rắn là dược chất hòa tan hoặc phân tán trong môi trường lipid rắn; phần vỏ

là lớp chất diện hoạt (đầu sơ nước của phân tử chất diện hoạt được gắn với phần lõi
rắn) [23].
Điểm khác biệt của SLNs so với nano nhũ tương đó là pha lipid của nano nhũ
tương là thể lỏng còn pha lipid của SLNs là thể rắn, chính điều này đã đem đến nhiều
ưu điểm cho SLNs: tính ổn định của hệ cao, kéo dài thời gian giải phóng dược chất
thân dầu [9], [16].

Hình 1.1. Cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn (SLN)
1.1.2. Một số tính chất của SLNs
Việc xác định các tính chất của SLNs là cần thiết để kiểm soát chất lượng và
đánh giá khả năng hoạt động của hệ. Một số tính chất điển hình của SLNs gm:
 Kích thước tiểu phân và thế zeta.
Kích thước tiểu phân phụ thuộc vào cấu trúc của tiểu phân cũng như loại, nng
độ lipid và chất diện hoạt [25]. Đường kính tiểu phân thường được xác định bằng
phương pháp quang phổ tương quan photon (PCS - Photon correlation spectroscopy)
3

và nhiễu xạ lase (LD - Laser diffraction) [19], [23].
Giá trị thế zeta giúp dự đoán sự ổn định của SLNs trong bảo quản: giá trị tuyệt
đối của thế zeta trong khoảng 30 – 60 mV thì hệ ổn định nhất, tránh được sự kết tập
các tiểu phân, và thường được xác định bằng máy đo thế zeta (zetameter) [11], [19].
 Hình dạng tiểu phân.
Việc xác định hình dạng chung của các tiểu phân góp phần đánh giá kích thước
tiểu phân và sự phân bố các tiểu phân [23]. Tiểu phân có dạng hình cầu có khả năng
kiểm soát giải phóng tốt nhất và tạo ra sự tiếp xúc ít nhất giữa dược chất kết hợp với
môi trường nước [22]. Phương pháp hay được sử dụng là dùng kính hiển vi điện tử
quang học và kính hiển vi điện tử truyền qua [11], [23].
 Định lượng dược chất kết hợp.
Phần dược chất tự do và lipid rắn được tách riêng khỏi môi trường nước bằng
phương pháp siêu ly tâm, lọc ly tâm hoặc sắc ký thấm qua gel [25], [23]. Sau đó dược

chất kết hợp sẽ được định lượng bằng các phương pháp thông thường như phổ hấp
thụ, phổ huỳnh quang, HPLC [23].
 Giải phóng dược chất in-vitro.
Khả năng giải phóng dược chất có ý nghĩa lớn trong việc kiểm soát chất lượng
và dự đoán dược động học in-vivo [25]. Được xác định bằng phương pháp dùng màng
thẩm tích [25], [23] hoặc ngăn khuếch tán Franz [31].
 Sự kết tinh và hiện tượng đa hình.
Sự kết tinh và hiện tượng đa hình có ảnh hưởng rất lớn đến ưu điểm kiểm soát
giải phóng dược chất của SLNs: trạng thái kết tinh hay đông đặc của lipid làm giảm
tính linh động của dược chất kết hợp, và do đó ngăn cản dược chất giải phóng khỏi
hệ [25]. Phương pháp xác định thường được áp dụng là quét nhiệt vi sai (Differential
scanning calorimetry) và nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) [5], [22].
1.1.3. Cơ chế giải phóng và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
1.1.3.1. Các mô hình kết hợp dược chất trong lipid và cơ chế giải phóng dược
chất
Sự phân tán của dược chất bên trong tiểu phân nano lipid có ảnh hưởng đáng
4

kể đến tính chất của sản phẩm cuối cùng. Các mô hình về dược chất được kết hợp
bên trong tiểu phân nano lipid được thể hiện trong hình 1.2. Mỗi mô hình kết hợp đều
có ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất và tính thấm của dược chất qua da [5].

Hình 1.2. Các mô hình kết hợp dược chất trong tiểu phân nano lipid [5]
a. Mô hình hệ đồng nhất
Phân tử dược chất được phân tán một cách đng đều bên trong tiểu phân nano
lipid nhờ phương pháp đng nhất hóa lạnh [27], [24] và không sử dụng chất diện hoạt
làm tăng độ tan trong nước của dược chất [20]. Dược chất được giải phóng theo cơ
chế khuếch tán từ tiểu phân nano lipid rắn, kết hợp với sự mềm dần của hạt lipid rắn
[5].
b. Mô hình hệ lõi vỏ

Cơ chế giải phóng dược chất có liên quan trực tiếp đến sự chuyển pha của
dược chất giữa pha lipid nóng chảy (chứa dược chất) với pha nước (dung dịch chất
diện hoạt) trong suốt quá trình bào chế bằng phương pháp đng nhất hóa nóng. Sự
chuyển pha của dược chất từ pha lipid sang pha nước càng lớn khi độ tan của dược
chất trong nước càng cao, khi đó nhiệt độ bào chế và nng độ chất diện hoạt sẽ đóng
vai trò quan trọng trong việc hình thành hệ [5], [20].
 Hệ lõi vỏ với dược chất tập trung ở vỏ:
Cấu trúc tiểu phân này được tạo ra trong trường hợp dược chất ít tan trong pha
lipid [27]. Mô hình này được giải thích dựa trên cơ chế đông đặc của lipid trong quá
trình bào chế: sau khi đng nhất hóa, mỗi tiểu phân là một hỗn hợp giữa lipid và dược
5

chất, khi làm nguội thì lipid có thể đông đặc trước dược chất, tạo thành lõi lipid không
chứa hoặc chứa rất ít dược chất [5], [24]. Phần lipid còn lại sẽ dần trở thành dung
dịch bão hòa dược chất, khi đạt đến điểm eutecti thì cả dược chất và lipid sẽ đông đặc
cùng lúc ở lớp vỏ của tiểu phân, tạo thành lớp vỏ lipid chứa nng độ cao dược chất
[5]. Ngoài ra độ tan của dược chất trong pha nước cũng có ảnh hưởng: với những
dược chất tan được trong pha nước thì khi tăng nng độ chất diện hoạt và nhiệt độ
trong quá trình bào chế, dược chất sẽ chuyển pha từ pha lipid sang pha nước. Nhưng
khi diễn ra quá trình làm nguội, độ tan của dược chất trong pha nước sẽ giảm dần và
hệ quả là dược chất sẽ chuyển pha trở lại pha lipid, lúc này tiểu phân lipid đã đông
rắn phần lõi, do đó nng độ cao dược chất sẽ tập trung ở lớp vỏ tiểu phân. Mô hình
này giúp tạo ra kiểu giải phóng dược chất nhanh với nng độ cao [5], [20], [24].
 Hệ lõi vỏ với dược chất tập trung ở lõi:
Cấu trúc tiểu phân này sẽ được tạo ra trong trường hợp nng độ dược chất cao
trong pha lipid hoặc gần đạt đến nng độ bão hòa [27], [20]. Sau khi đng nhất hóa,
quá trình làm nguội sẽ tạo thành dung dịch quá bão hòa của dược chất trong lipid và
dược chất sẽ kết lắng trước lipid, việc này giúp giữ lại dược chất trong pha lipid [5],
[24]. Sau đó lớp lipid ở ngoài sẽ đông đặc, tạo thành một lớp màng bao quanh lõi
dược chất. Cấu trúc này tạo ra một mô hình kiểm soát giải phóng qua màng [24].

1.1.3.2. Kiểm soát giải phóng dược chất
Các nghiên cứu đã cho thấy rằng khả năng giải phóng dược chất của SLNs gần
như không phụ thuộc vào kích thước tiểu phân mà yếu tố giữ vai trò quyết định là
thành phần công thức (bản chất của hệ lipid, nng độ chất diện hoạt) và thông số bào
chế (nhiệt độ) [20].
Từ ba mô hình kết hợp dược chất trong SLNs cho thấy: lượng dược chất tập
trung ở lớp vỏ của tiểu phân đặc trưng cho khả năng giải phóng nhanh và mạnh của
hệ, còn mô hình dược chất được tập trung ở phần lõi của tiểu phân lại cho thấy khả
năng giải phóng dược chất kéo dài của hệ. Dược chất giải phóng nhanh hay chậm có
thể được kiểm soát thông qua kiểm soát mức độ tan của dược chất trong pha nước,
tức là kiểm soát nng độ chất diện hoạt và nhiệt độ trong quá trình bào chế: nng độ
6

chất diện hoạt và nhiệt độ bào chế càng cao thì càng làm tăng dược chất tập trung ở
lớp vỏ tiểu phân và dược chất được giải phóng nhanh và mạnh; trái lại, nếu bào chế
ở nhiệt độ phòng với nng độ chất diện hoạt thấp hoặc không sử dụng chất diện hoạt
thì sẽ đem đến cơ chế giải phóng kéo dài cho dược chất [20].
1.1.4. Hạn chế của SLNs
 Phân huỷ dược chất trong quá trình bào chế.
Đng nhất hoá dưới áp suất cao có thể làm giảm khối lượng phân tử của các
chất polyme. Các hợp chất có khối lượng phân tử lớn và cấu trúc cng kềnh dễ bị ảnh
hưởng hơn những dược chất khối lượng phân tử nhỏ hoặc có cấu trúc phân tử hình
khối cầu. VD: ADN và albumin đã được phát hiện là bị phá huỷ khi dùng phương
pháp đng nhất hoá dưới áp suất cao [11], [22].
 Chứa được ít dược chất và nước chiếm tỷ lệ cao trong hệ (70 – 99,9%).
Một hạn chế lớn của SLNs là chỉ chứa đựng được dược chất với tỷ lệ thấp:
không chiếm quá 10% lượng lipid (khoảng 1% hệ phân tán tạo thành) để đảm bảo sự
ổn định của hệ [5]. Khả năng chứa đựng dược chất của SLNs thông thường bị ảnh
hưởng bởi độ tan của dược chất trong lipid nóng chảy, cấu trúc của hệ lipid và trạng
thái kết hợp của hệ lipid [11], [19].

 Dược chất dễ bị tách khỏi hệ lipid trong quá trình bảo quản.
Tác dụng của SLNs phụ thuộc vào trạng thái của lipid vì nó ảnh hưởng đến sự
liên kết và giải phóng dược chất. Khi ở cấu hình kém ổn định với nhiệt động học cao,
phân tử lipid có tính linh động cao và có khả năng kết hợp với dược chất. Nhưng
trong quá trình bảo quản, cấu hình lipid sẽ có xu hướng trở về trạng thái ổn định và
tách phân tử dược chất ra khỏi hệ [11], [25].
 Hình dạng tiểu phân bị thay đổi.
Lipid thường có xu hướng kết tụ lại thành hình tiểu cầu làm tăng diện tích bề
mặt. Để tránh hiện tượng đó thì cần tăng lượng chất diện hoạt, nhưng lại làm một
lượng lớn phân tử dược chất sẽ tập trung ở trên bề mặt tiểu phân lipid rắn, tức là đã
đi ngược lại mục đích của SLNs là giữ dược chất bên trong lipid [25].

7

1.1.5. Độ ổn định của SLNs
Kích thước nhỏ ở mức nano và mật độ đng đều của các tiểu phân làm cho lực
hút giữa các tiểu phân gần như không ảnh hưởng đến sự phân bố của hệ, chuyển động
Brown đủ để hệ duy trì trạng thái mà không gây nổi váng hay kết lắng [17]. Sự ổn
định của SLNs qua thời gian bảo quản được đánh giá thông qua sự thay đổi về hình
thức cảm quan, giá trị thế zeta, kích thước tiểu phân và nng độ dược chất. Ảnh hưởng
từ điều kiện bên ngoài như nhiệt độ và ánh sáng là những yếu tố quan trọng quyết
định đến tính ổn định của hệ qua quá trình bảo quản [9]. SLNs là một hệ có cấu tạo
phức tạp: các lipid có sự đông đặc khác nhau, hiện tượng chậm đông, hình dạng không
cầu của các tiểu phân… có thể dẫn đến kết tập tiểu phân và gel hóa. Hiện tượng gel
hóa phụ thuộc vào sự tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ, không khí cũng như mật độ tiểu
phân và nng độ ion có mặt trong hệ [9].
Nghiên cứu của Muller R.H. về ảnh hưởng của nhiệt độ và ánh sáng lên độ ổn
định vật lý của SLNs (được bào chế với 10% tribehenat và 1,2% Poloxame 188) đã
cho thấy: sự tăng kích thước tiểu phân trong quá trình bảo quản được gây ra bởi một
năng lượng động học (ánh sáng, nhiệt độ) tác dụng lên hệ. Bảo quản hệ trong điều

kiện ánh sáng nhân tạo gây ra hiện tượng gel hóa sau 7 ngày, còn dưới ánh sáng ban
ngày là sau 3 tháng và trong bóng tối là sau 4 tháng [21].
1.1.6. Ứng dụng SLNs dùng ngoài da
1.1.6.1. Bảo vệ dược chất
Hệ nano lipid rắn giúp bảo vệ dược chất khỏi ánh sáng, sự thuỷ phân và oxy
hoá [5], [22]. Nhờ có cấu trúc rắn, dược chất sẽ được giữ cố định bên trong các tiểu
phân lipid. Sự trao đổi giữa pha dầu bên trong và pha nước bên ngoài sẽ không diễn
ra hoặc diễn ra rất chậm, do đó tránh được sự phân hủy của dược chất trong môi
trường nước [27]. Sự ổn định hoá học của tocopherol và retinol được cải thiện đáng
kể: với tocopherol đã tăng 57% so với hệ phân tán trong nước, với retinol thì độ ổn
định phụ thuộc vào bản chất của lipid và chất diện hoạt. Mỗi dược chất cần được
nghiên cứu độc lập để tìm ra công thức tối ưu [22].

8

1.1.6.2. Khả năng che phủ da
Bên cạnh ưu điểm nổi bật là bảo vệ dược chất, SLNs còn cho thấy khả năng
che phủ bề mặt da: tạo màng film trên da giúp tăng hydrat hoá da [5], đem đến cảm
giác mềm mại khi bôi lên da và do đó giúp thuốc dễ dàng thấm sâu hơn vào bên trong
tầng biểu bì và thậm chí gây ra tác dụng toàn thân của thuốc [22]. Khi tiếp xúc với bề
mặt da, các tiểu phân lipid tạo ra một lớp màng film mỏng trên da mà khoảng không
gian giữa các tiểu phân rất nhỏ [27]. Khả năng che phủ da của SLNs liên quan chặt
chẽ tới kích thước tiểu phân, nng độ lipid và bản chất của lipid [22], [21]. Khả năng
bao phủ kém hơn của hệ vi tiểu phân được cho là do khoảng cách khá lớn giữa các
tiểu phân vẫn cho phép diễn ra quá trình bốc hơi nước khỏi bề mặt da. Trái lại, khoảng
cách hẹp giữa các tiểu phân nano là một đặc điểm bất lợi với động học của nước và
hạn chế mất nước, do đó giúp tăng hydrat hoá da [27].
1.1.6.3. Tăng tính thấm của dược chất qua da
Nhờ khả năng che phủ da và làm tăng hydrat hóa da, SLNs giúp làm tăng tính
thấm của dược chất qua da. Khả năng tăng thấm dược chất qua da của SLNs đã được

nghiên cứu với tocopherol và tocopherol acetat trên da người. Kết quả cho thấy lượng
dược chất thấm qua da từ SLNs cao gấp 2 lần so với dung dịch đối chiếu là dược chất
trong alcol [27].
1.1.6.4. Ổn định cơ học của SLNs
Sự ổn định cơ học của SLNs thể hiện ở chỗ không có sự kết tụ của các tiểu
phân hay sự tạo váng, và đó là điều kiện tiên quyết cho một công thức bào chế mỹ
phẩm hay chế phẩm thuốc có thành phần là SLNs. Nhờ có kích thước tiểu phân nhỏ
hàng nano mà các tiểu phân lipid có tính ổn định tự nhiên. Các tiểu phân được giữ ổn
định trong hệ nhờ chuyển động Brown của các phân tử nước và lực đẩy tĩnh điện do
điện tích bề mặt của các tiểu phân. Sự ổn định của hệ còn được tăng lên khi sử dụng
các chất như Tween 80 hay poloxame làm chất diện hoạt trong hệ. Hơn nữa, nếu cần
thiết SLNs có thể kết hợp vào kem, gel, lotion hay sữa dưỡng thể để tăng ổn định của
hệ [27].

9

1.1.6.5. Ngăn cản tia UV
Nghiên cứu của Wissing S. và Muller R. về khả năng ngăn cản tia UV của
SLNs cho thấy khả năng này của SLNs nổi trội hơn hẳn so với nhũ tương đối chiếu
(với cùng lượng lipid trong thành phần). Đặc tính ngăn cản tia UV của SLNs hoàn
toàn là nhờ cơ chế phản xạ và tán xạ ánh sáng của các tiểu phân bởi vì các thành phần
của SLNs không hề có tính chất hấp thụ UV [30]. So sánh giữa SLNs với nhũ tương
quy ước cho thấy lượng chất chống nắng hữu cơ như 2-hydroxy-4-methoxy
benzophenon có thể giảm đi 50% trong SLNs mà hiệu quả chống nắng vẫn tương
đương với nhũ tương quy ước [5].
1.1.6.6. Kiểm soát giải phóng dược chất
Đối với các dược chất điều trị nấm ngoài da và niêm mạc như clotrimazol,
hiện tượng tái nhiễm nấm rất dễ xảy ra nếu như không duy trì dùng thuốc đều đặn
trước khi tác nhân được loại bỏ hoàn toàn. Trong nghiên cứu khác của Souto E.B. và
Muller R.H., clotrimazol được kết hợp vào SLNs bằng phương pháp đng nhất hóa

nóng dưới áp suất cao. Nhờ khả năng duy trì giải phóng của SLNs mà clotrimazol đã
được duy trì nng độ trên da với chỉ một lần bôi thuốc trong ngày, giúp đem đến kết
quả điều trị khỏi hoàn toàn [25].
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL
1.2.1. Khái niệm về gel
Gel về cơ bản được định nghĩa là một hệ thống liên kết chéo lỏng lẻo, và được
phân loại chủ yếu dựa trên mức độ chảy mạnh hay yếu của hệ khi ở trạng thái ổn định
[13]. Gel được tạo thành từ sự liên kết giữa các tiểu phân trong dung dịch keo tạo
thành một mạng lưới đan xen, đem đến thể chất rắn hoặc bán rắn cho gel mà chất
lỏng có thể thâm nhập được vào bên trong [4].
Gel polyme là gel được tạo bởi các liên kết chéo giữa các chuỗi polyme, đó có
thể là liên kết hóa học (liên kết cộng hóa trị) hoặc liên kết vật lý (liên kết hydro, liên
kết ion, liên kết chuỗi điện tử). Từ lâu gel đã được dùng trong bào chế thuốc nhằm
đưa dược chất vào cơ thể, gây tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân [14].

10

1.2.2. Ứng dụng gel trong giải phóng thuốc
Gel được sử dụng rộng rãi trong chế phẩm thuốc và mỹ phẩm với mục đích
kéo dài thời gian lưu của dược chất tại vị trí bôi, giúp duy trì giải phóng đủ dược chất
trong một khoảng thời gian nhất định. Phần lớn gel sử dụng trong chế phẩm thuốc
thường gm 1% polyme tạo gel và 99% nước. Mặc dù độ nhớt lớn của gel được tạo
ra nhờ sự có mặt của polyme nhưng chính mạng lưới polyme này lại gây cản trở làm
cho phân tử dược chất gần như không thể khuếch tán nhanh ra khỏi gel. Để đạt được
mong muốn là giải phóng những phân tử dược chất nhỏ ra khỏi gel với tốc độ và mức
độ như ở trong dung dịch, thì cần áp dụng nhiều biện pháp khác nhau, ví dụ: tạo dược
chất tự do trong gel (nng độ dược chất trong gel vượt quá độ tan của dược chất); tạo
dược chất có kích thước micro hoặc nano; phân tán thuốc vào liposome; lợi dụng sự
tương tác lẫn nhau giữa dược chất và polyme [14].
1.2.3. Một số nghiên cứu về gel chứa SLNs dùng ngoài

Jenning V. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế SLNs chứa vitamin A làm chế
phẩm dùng ngoài. SLNs vitamin A với lipid là glycerin behenat đã được bào chế bằng
kỹ thuật đng nhất hóa bằng áp suất cao, sau đó hệ được phối hợp vào gel và kem
dầu trong nước ri đem đánh giá khả năng thấm của dược chất qua da lợn. Công thức
gel được sử dụng là: 20% SLNs, 0,5% chất tạo gel (gôm xanthan), 10% glycerin và
69,5% nước (kl/kl). Thử giải phóng bằng ngăn khuếch tán Franz sau 6 giờ và 24 giờ
với mẫu đối chứng là nhũ tương vitamin A trong gel. Kết quả cho thấy tại cả thời
điểm 6 giờ và 24 giờ dược chất giải phóng được tập trung chủ yếu ở những tầng trên
của da (upper skin) và luôn cao hơn mẫu nhũ tương đối chứng. Bên cạnh đặc tính vốn
có của SLNs, gel chứa SLN giúp các tiểu phân bám dính và thẩm thấu qua lớp sừng,
do đó làm tập trung nng độ cao dược chất ở đây sau 6 giờ bôi thuốc [15].
Wissing S. và Muller R. đã bào chế SLNs chứa vitamin E và kết hợp vào gel
để nghiên cứu kích thước tiểu phân, độ ổn định bảo quản và nhiệt động học. Công
thức gel được sử dụng là: 40% SLNs, 1% gôm xanthan, 10% glycerol, 49% nước. Đo
KTTP của hệ cho thấy hai pic riêng biệt: một pic ở kích thước nano tạo ra bởi SLNs
trong gel và một pic ở kích thước micro tạo ra bởi phần không tan của gôm xanthan.
11

Các giá trị kích thước này không có sự thay đổi nhiều khi mẫu được bảo quản trong
một năm và không xảy ra sự kết tập tiểu phân. Khả năng bám dính và che phủ da của
gel SLNs cũng cao hơn nhũ tương đối chứng, đó là nhờ đặc tính bay hơi nước và tạo
lớp mỏng trên da của gel. Đng thời nghiên cứu cũng chỉ ra: việc kết hợp vào gel
không làm ảnh hưởng đến khả năng ngăn cản tia UV của SLNs chứa vitamin E [30].
1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VITAMIN E
1.3.1. Công thức hóa học và danh pháp
 Công thức hóa học:

Công thức phân tử: C
29
H

50
O
2
; Khối lượng phân tử: 430,7
 Danh pháp: 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-3,4-dihydro-2H-1-
benzopyran-6-ol
1.3.2. Tính chất vật lý
 Theo Dược điển Anh: thể chất là dạng dầu lỏng, sánh, trong suốt, không màu
hoặc màu nâu hơi vàng. Thực tế không tan trong nước, tan vô hạn trong aceton, trong
ethanol khan, trong methylen clorid và các loại dầu béo. Bảo quản tránh ánh sáng [6].
 Theo Dược điển Mỹ: vitamin E là thuật ngữ chỉ alpha tocopherol (C
29
H
50
O
2
).
Bao gm: d- hoặc dl- alpha tocopherol (C
29
H
50
O
2
); d- hoặc dl- alpha tocopheryl acetat
(C
31
H
52
O
3

); d- hoặc dl- alpha tocopheryl acid succinat (C
33
H
54
O
5
). Vitamin E thực tế
không mùi, không vị. Alpha tocopherol và alpha tocopheryl acetat là chất lỏng sánh
trong suốt, màu vàng hoặc màu vàng hơi lục; d-alpha tocopheryl acetat có thể rắn lại
khi lạnh. Ngoài alpha tocopheryl succinat, các dạng còn lại của vitamin E đều không
tan trong nước; tan trong cn; trộn lẫn được với ether, với aceton, với dầu thực vật và
với cloroform [29].


CH
3
O
CH
3
HO
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
CH

3
CH
3
12

1.3.3. Độ ổn định
Vitamin E là thuật ngữ chỉ một số các hợp chất thiên nhiên và tổng hợp, chất
quan trọng nhất là các tocopherol, trong đó alpha tocopherol có hoạt tính nhất và được
phân bố rộng rãi trong tự nhiên [26].
Trong công thức cấu tạo của alpha tocopherol có chứa các nối đôi liên hợp rất
dễ bị phá hủy bởi các chất oxy hóa và dễ bị đng phân hóa bởi các yếu tố như oxy
không khí, ánh sáng và nhiệt độ [28]. Alpha tocopherol không bền với không khí và
ánh sáng, và đặc biệt là trong môi trường kiềm. Dạng este ổn định trong không khí
và ánh sáng, nhưng không ổn định trong môi trường kiềm [29].
Alpha tocopherol acetat được sử dụng phổ biến trong các chế phẩm dùng ngoài
vì tính ổn định hóa học vượt trội của nó trong môi trường có nước. Nghiên cứu của
Dingler A. đã so sánh tính ổn định của α-tocopherol acetat so với α-tocopherol ở trong
hai mẫu là nhũ tương dầu đậu nành trong nước và mẫu phân tán của từng dược chất
trong dung dịch chất diện hoạt trong nước. Các mẫu được bảo quản ở nhiệt độ phòng
và 40
o
C trong vòng 6 tháng. Kết quả cho thấy, α-tocopherol acetat trong nhũ tương
đậu nành giảm còn khoảng 85% so với lượng dược chất ban đầu khi bảo quản ở 40
o
C,
còn ở mẫu phân tán trong chất diện hoạt thì ở nhiệt độ phòng hàm lượng dược chất
gần như không đổi, ở 40
o
C thì còn khoảng 90%. Trái lại, đối với α-tocopherol thì sự
phân hủy dược chất được nhận thấy rõ rệt: chỉ sau 2 tháng đã nhận thấy sự tách pha

của hệ, và sau 6 tháng bảo quản ở 40
o
C chỉ còn khoảng 40% dược chất còn lại trong
nhũ tương đậu nành và khoảng 30% trong mẫu phân tán trong chất diện hoạt [8].
1.3.4. Đặc tính dược lý
Vitamin E được chỉ định trong các trường hợp thiếu vitamin E với các triệu
chứng: rối loạn thần kinh, rung giật nhãn cầu, giảm nhạy cảm về xúc giác, dễ tổn
thương da, dễ vỡ hng cầu, dễ tổn thương cơ và tim. Đng thời vitamin E cũng được
chỉ định trong các chế phẩm dùng ngoài với mục đích ngăn tác hại của tia UV [1].
Vitamin E có tác dụng chống oxy hóa (ngăn cản oxy hóa thành phần thiết yếu
trong tế bào, ngăn cản tạo thành các sản phẩm oxy hóa độc hại), bảo vệ màng tế bào
khỏi sự tấn công của các gốc tự do, nhờ đó bảo vệ được tính toàn vẹn của màng tế
13

bào [1], [10]. Nhờ khả năng chống lại các chất oxy hóa, là nguyên nhân chủ yếu gây
ra sự lão hóa da, mà vitamin E ngày càng được quan tâm với tư cách là một chất
chống oxy hóa thiên nhiên được sử dụng trong nhiều chế phẩm thuốc và mỹ phẩm
với tác dụng: phòng ngừa lão hóa da và lão hóa bởi tia UV [30], [10].
1.3.5. Các nghiên cứu về vitamin E dùng ngoài da
1.3.5.1. Nghiên cứu về tác dụng của vitamin E dùng ngoài da
Tác dụng nổi bật của vitamin E khi dùng ngoài da là khả năng bảo vệ da khỏi
tia UV khi được bôi lên da trước khi tiếp xúc với ánh nắng. Vitamin E có khả năng
làm tăng sinh tế bào và ổn định lipid gian bào của lớp sừng trên da [30]. Do đó giúp
ngăn cản những tác hại của tia UV lên da như: ban đỏ, peroxid hóa lipid trên da chuột,
lão hóa da do UV và ung thư da do UV [12].
Vitamin E được sử dụng rộng rãi trong các chế phẩm mỹ phẩm (trong khoảng
nng độ từ 1 – 5%) nhờ khả năng ngăn ngừa lão hóa da, giảm xuất hiện các nếp nhăn,
và dưỡng ẩm tốt giúp đem đến sự mịn màng cho da. Trong các chế phẩm thương mại,
vitamin E được sử dụng là dạng este (chủ yếu là succinat và acetat) vì tính ổn định
cao của chúng. Nhưng khả năng phân cắt dạng este bất hoạt thành dạng thuốc tự do

có hoạt tính của da lại có giới hạn, vì thế khả năng chống oxy hóa của vitamin E cũng
giảm theo. Mặc dù vitamin E có rất ít tác dụng không mong muốn nhưng vẫn có báo
cáo về hiện tượng dị ứng hay kích ứng da hiếm khi xảy ra [12].
1.3.5.2. Các nghiên cứu về SLNs chứa vitamin E
Nghiên cứu của Trombino S. và cộng sự về khả năng kết hợp và tăng tính ổn
định cho α-tocopherol và β-caroten của SLNs, với lipid sử dụng là stearyl ferulat đã
đem đến những kết quả khả quan: sau thời gian 3 tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng
(28 – 30
o
C) và không tránh ánh sáng, kích thước tiểu phân có sự thay đổi rất ít (từ
175,7 nm thành 196,5 nm) và tỷ lệ dược chất kết hợp giảm rất nhỏ (α-tocopherol từ
58,7% xuống 57,3% và β-caroten từ 49,2% xuống 48,4%). Khi đem so sánh với SLNs
được bào chế với lipid là acid stearic ở cùng điều kiện thì SLNs có lipid là stearyl
ferulat thể hiện những ưu điểm hơn hẳn: kích thước tiểu phân nhỏ hơn, phần trăm
dược chất kết hợp cao hơn (gấp 3 lần). Như vậy SLNs với lipid là stearyl ferulat đã
14

giúp cả α-tocopherol và β-carotene ổn định hơn, ngăn cản dược chất bị oxy hóa hoặc
phân hủy [28].
Fangueiro J.F. và cộng sự nghiên cứu về khả năng giải phóng in-vitro của
vitamin E từ hệ tiểu phân lipid. Thành phần của hệ chứa 20% là pha lipid (gm 12%
cetyl palmitat; 4% Miglyol và 4% α-tocopherol hoặc α-tocopherol acetat), được bào
chế bằng phương pháp đng nhất hóa nóng. Thí nghiệm xác định khả năng thấm qua
da của vitamin E từ hệ được tiến hành trong 8 giờ bằng ngăn khuếch tán Franz và sử
dụng da tai lợn. Kết quả cho thấy sau 8 giờ, α-tocopherol phân bố chủ yếu ở lớp sừng
(gần 60%) và phân bố rất ít ở tầng biểu bì (gần 5%); đng thời kết quả cũng cho thấy
sự khác biệt về phân bố thuốc ở da giữa α-tocopherol và α-tocopherol acetat: α-
tocopherol acetat phân bố ở tầng biểu bì với tỷ lệ cao hơn (hơn 10% so với α-
tocopherol). Chứng tỏ khả năng tập trung dược chất tại đích của hệ tiểu phân nano
lipid [10].

Dingler A. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế SLNs chứa vitamin E trong dược
phẩm và mỹ phẩm dùng ngoài da. Công thức bào chế được sử dụng là: 15% lipid
(cetylpalmitat); 1,8% chất diện hoạt (Tego Care 450) và 5% α-tocopherol hoặc α-
tocopherol acetat. Mẫu được bào chế bằng phương pháp đng nhất hóa nóng dưới áp
suất cao. Kích thước tiểu phân của mẫu không có dược chất là 235 nm, mẫu α-
tocopherol là 280 nm và mẫu α-tocopherol acetat là 270 nm; các giá trị phân bố kích
thước tiểu phân rất thấp PDI < 0,07. Để xác định mức độ ổn định của hệ, hai mẫu có
chứa dược chất đã được bảo quản trong 3 tháng ở ba nhiệt độ: 4
o
C, nhiệt độ phòng
và 40
o
C. Kết quả cho thấy: ở 4
o
C kích thước tiểu phân gần như không có sự thay đổi,
và nhiệt độ bảo quản càng cao thì kích thước tiểu phân càng tăng nhưng không nhiều.
Điều đó cho thấy tính ổn định cao của SLNs. Về khả năng giải phóng dược chất, kết
quả chỉ ra rằng sau 30 phút bôi SLNs, lượng dược chất đo được ở tầng biểu bì da cao
gấp đôi so với khi bôi bằng dung dịch dược chất trong isopropanol. Chứng tỏ khả
năng bao phủ da của SLNs đã làm tăng khả năng thấm của dược chất qua da lên rất
nhiều. Tác giả cũng tiến hành nghiên cứu về khả năng hạn chế phân hủy dược chất
của SLNs: trong thời gian 6 tháng hoàn toàn không thấy sự tách lớp ở cả hai mẫu.
15

Trong điều kiện bảo quản ở 20
o
C, ở mẫu SLNs α-tocopherol lượng dược chất còn
trên 80%, cao hơn mẫu đối chứng là dược chất trong nhũ tương đậu nành. Còn ở mẫu
SLNs α-tocopherol acetat thì dù bảo quản ở 20
o

C hay 40
o
C thì lượng dược chất vẫn
còn trên 90% [8].
Charcosset C. và cộng sự đã nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng tới SLNs
chứa vitamin E, trong đó hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E đã được bào chế
bằng phương pháp tiếp xúc màng (membrane contactor) với công thức bào chế: 1,2 l
nước; 2,04 g Tween 20; 300 g Gelucire 44/14 và 3 g vitamin E. Kết quả nghiên cứu
cho thấy khi lượng lipid tăng thì kích thước tiểu phân cũng tăng theo (từ 150 thành
195 nm). Về các thông số trong quá trình bào chế thì kết quả cũng chỉ ra rằng: nhiệt
độ pha lipid càng cao hơn nhiệt độ nóng chảy của lipid thì kích thước tiểu phân càng
nhỏ (nhiệt độ pha lipid tăng từ 55 – 78
o
C thì kích thước tiểu phân giảm dần từ 200 –
105 nm). Trái lại, nếu nhiệt độ pha nước bằng hoặc cao hơn nhiệt độ nóng chảy của
lipid sẽ làm cho kích thước tiểu phân tăng lên. Vì thế muốn đạt kích thước tiểu phân
nhỏ thì cần để nhiệt độ pha nước thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của lipid. Mẫu sau khi
bào chế xong được đem bảo quản trong 1 tháng để đánh giá mức ổn định của hệ:
trong điều kiện bảo quản là nhiệt độ phòng và không tránh ánh sáng, hệ đã có sự tăng
nhanh về kích thước tiểu phân (gần 7000 nm), nhưng trong điều kiện bảo quản ở 8
o
C
và có tránh ánh sáng thì kích thước tiểu phân lại gần như không có sự thay đổi [7].
16

Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Vitamin E acetat
Trung Quốc
Dược điển Trung Quốc
2
Alcol cetylic
Trung Quốc
Nhà sản xuất
3
Acid stearic
Trung Quốc
Nhà sản xuất
4
Suppocire
Gattefossé (Canada)
Nhà sản xuất
5
Alcol cetostearylic
Singapore
Nhà sản xuất
6
Span 80
Singapore
Nhà sản xuất
7
Cremophor A6

Trung Quốc
Nhà sản xuất
8
Cremophor A25
Trung Quốc
Nhà sản xuất
9
Tween 80
Singapore
Nhà sản xuất
10
Tween 20
Singapore
Nhà sản xuất
11
Poloxame 188
Trung Quốc
Nhà sản xuất
12
Cremophor RH40
Trung Quốc
Nhà sản xuất
13
Carbopol 940
Trung Quốc
Nhà sản xuất
14
Triethanolamin
Trung Quốc
Nhà sản xuất

15
Glycerin
Trung Quốc
Nhà sản xuất
16
Ethanol tuyệt đối
Trung Quốc
Nhà sản xuất
17
Methanol
Đức
HPLC
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
 Máy siêu âm LABSONIC® M.
 Máy khuấy từ IKA – WERKE (Đức).
 Máy quang phổ UV-VIS Heλios-γ.
 Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U1800.
 Máy ly tâm HERMLE Z200 A.
 Kính hiển vi điện tử truyền qua JEM 1010.
 Máy phân tích kích thước hạt Zetasizer Nano ZS90.
17

 Hệ thống đánh giá giải phóng thuốc qua màng Hanson Research.
 Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent.
 Cân phân tích, tủ sấy, cân kỹ thuật, máy lọc nước cất, bếp điện và các thiết bị bào
chế, kiểm nghiệm khác.
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
 Bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E.
 Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố tá dược và thời gian siêu âm đến kích thước tiểu
phân và khả năng giải phóng dược chất từ hệ tiểu phân nano. Đánh giá một số tính

chất của hệ tiểu phân nano.
 Bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn vitamin E.
 Đánh giá một số tính chất của gel chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn vitamin E.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E
Hình 2.1. Sơ đồ bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin E
70 – 80
o
C
Đun chảy
Hòa tan
Phối hợp ở 70 – 80
o
C
Siêu âm
tần số 30000 Hz
biên độ 100 µm

Để nguội
Hệ tiểu phân nano lipid rắn
Lipid rắn + CDH thân dầu
Vitamin E
Hòa tan
CDH thân nước

Nước cất vđ
Khuấy từ
tốc độ 700 vòng/phút

20 phút