Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN
PROMETHAZIN HYDROCLORID


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI - 2013



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN
PROMETHAZIN HYDROCLORID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DS. Vũ Ngọc Mai
Nơi thực hiện:
Bộ môn bào chế

HÀ NỘI – 2013



LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
DS. Vũ Ngọc Mai
là những người đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học,
cũng là người trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa
luận tốt nghiệp này.
Nhân đây, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật
viên bộ môn Bào chế
đã nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong suốt quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi
trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, anh ch

ị em
đã dành cho tôi sự giúp đỡ và động viên quí báu trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2013
Sinh viên



Nguyễn Thị Cẩm Nhung




MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ
PHẦN I. TỔNG QUAN 1
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1
1.1.1. Cấu trúc hóa học 1
1.1.2. Tính chất 1
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng 3
1.1.4. Đặc điểm dược động học 4
1.1.5. Đặc điểm dược lực học 5
1.1.6. Chỉ định 5
1.1.7. Chống chỉ định 5
1.1.8. Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid 6
1.2. MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở
TRỰC TRÀNG 6
1.2.1. Kiểm soát giải phóng dược chất 6

1.2.2. Sử dụng hệ kết dính sinh học 8
1.2.3. Sử dụng các chất làm tăng hấp thu 9
1.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
PROMETHAZIN HYDROCLORID TRONG CÁC DẠNG BÀO
CHẾ… 14
PHẦN II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.1. Nguyên liệu 17
2.2. Thiết bị 17
2.3. Nội dung thực nghiệm 18

2.4. Phương pháp thực nghiệm 18
2.4.1. Phương pháp bào chế 18
2.4.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng 19
2.4.3. Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn bào chế 23
PHẦN III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24
3.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng promethazin hydroclorid trong môi
trường đệm phosphat pH 7,4 24
3.2. Thẩm định phương pháp định lượng promethazin hydroclorid bằng phương
pháp HPLC 26
3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược thuốc đạn đến khả năng giải phóng
promethazin hydroclorid từ thuốc đạn 29
3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ ổn định của
thuốc đạn promethazin hydroclorid 32
3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất diện hoạt đến khả năng giải phóng
promethazin hydroclorid từ thuốc đạn bào ch
ế 34
3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng
PMZ.HCl từ thuốc đạn 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC








DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


BP Dược điển Anh
CDH Chất diện hoạt
COXH Chống oxy hóa
CT Công thức
CyD Cyclodextrin
DC Dược chất
dd Dung dịch
HPLC High performance liquid chromatography
(Sắc kí lỏng hiệu năng cao)
PEG Polyethylen glycol
pp Phương pháp
PMZ.HCl Promethazin hydroclorid
RSD Độ lệch chuẩn tương đối
SD Độ lệch chuẩn
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TKHH Tinh khiết hóa học
TKTƯ Thần kinh trung ương
UV Ultraviolet

(Tia tử ngoại)
USP Dược điển Mỹ







DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Độ tan của PMZ.HCl trong các môi trường pH khác nhau 2
Bảng 1.2: Một số điều kiện định lượng PMZ.HCl bằng phương pháp HPLC 4
Bảng 1.3: Một số dạng bào chế của PMZ.HCl có trên thị trường Việt Nam 6
Bảng 1.4: Các nhóm chất làm tăng hấp thu DC từ thuốc đặt 9
Bảng 1.5: Một số chế phẩm PMZ.HCl có chứa các chất chống oxy hóa 15
Bảng 2.1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu 17
Bảng 3.1: Độ h
ấp thụ quang của dung dịch PMZ.HCl ở các nồng độ khác nhau 24
Bảng 3.2: Kết quả mật độ quang của dung dịch thử chứa DC và dd placebo trong
môi trường đệm pH 7,4 tại bước sóng 249 nm. 25
Bảng 3.3: Bảng kết quả kiểm tra tính thích hợp của hệ thống sắc ký 26
Bảng 3.4: Mối tương quan giữa nồng độ PMZ.HCl với diện tích pic 27
Bảng 3.5: Kết quả kiểm tra độ lặp lại của phương pháp sắ
c ký 28
Bảng 3.6: Bảng kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp sắc ký 29
Bảng 3.7: Công thức thuốc đạn PMZ.HCl với tá dược tính theo 1 viên 29
Bảng 3.8: Tỷ lệ PMZ.HCl giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn 30
Bảng 3.9: Ảnh hưởng của các chất oxy hoá đến độ ổn định của thuốc đạn
promethazin hydroclorid khi đun cách thủy ở 60°C 32

Bảng 3.10: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Tween 80 34
Bảng 3.11: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Span 80 35
Bảng 3.12: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37
Bảng 3.13: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40. 38
Bảng 3.14: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 39
Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric 42
Bảng 3.16: Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid
ở
điều kiện khắc nghiệt……………………………………………… 44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy của promethazin……………………. 3
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ
PMZ.HCl trong môi trường đệm pH 7,4 24
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ
promethazin hydroclorid trong môi trường đệm pH 7 27
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl ra khỏi tá dược thuốc
đạn 30
Hình 3.4:
Độ giảm hàm lượng DC sau khi đun cách thủy ở 60°C sau 6 giờ 33
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm
Tween 80 35
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Span
80 36
Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm
Cremophor EL 37
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn t
ốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm

Cremophor RH 40 38
Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm
poloxamer 407 40
Hình 3.10: Biểu đồ so sánh mức độ giải phóng promethazin hydroclorid ra khỏi
thuốc đạn khi sử dụng một số CDH khác nhau với tỉ lệ 2% 41
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm acid
citric 43








ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc đạn là dạng thuốc có lịch sử lâu đời, từ 500 năm trước công nguyên.
Hiện nay, dạng thuốc này được sử dụng ngày càng phổ biến trên toàn thế giới.
Thuốc đạn có nhiều ưu điểm và triển vọng có thể thay thế cho dạng thuốc uống
trong các trường hợp như dược chất có mùi vị khó chịu, gây kích ứng đường tiêu
hóa, dễ gây nôn khi uống, dược chất bị phá hủy
ở đường tiêu hóa hoặc bị chuyển
hóa nhanh ở gan. Ngoài ra dạng thuốc này còn hữu ích cho các đối tượng bệnh nhân
là trẻ em, phụ nữ có thai, người già, người bị hôn mê…
Promethazin hydroclorid có tác dụng kháng histamin và an thần mạnh, có
sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống do bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao,
được dùng để chữa triệu chứng hoặc đề phòng các phản ứng quá mẫn, phòng và
điều trị say tàu xe, an thần và chống nôn trong ngoại khoa và sản khoa. Tuy
promethazin hydroclorid tan tố
t trong nước, độ tan thay đổi nhiều theo pH môi

trường, nhưng lại có tính thấm kém, đồng thời kém ổn định về mặt hóa học, dễ bị
oxy hóa.
Với mong muốn làm phong phú thêm dạng thuốc, giúp những bệnh nhân gặp
khó khăn trong việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, và làm tăng sinh khả dụng
của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin
hydroclorid” với mục tiêu: Bào chế
được thuốc đạn promethazin hydroclorid
25mg. Để thực hiện được mục tiêu đề ra, đề tài bao gồm các nội dung cơ bản sau:
 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược PEG và Suppocire, một số chất diện hoạt,
tá dược điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ
thuốc đạn.
 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ
ổn định của
thuốc đạn promethazin hydroclorid.


1

PHẦN I. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID
1.1.1. Cấu trúc hóa học
- Tên chung quốc tế: Promethazin hydrochlorid
- Công thức hóa học:

C
17
H
20
N
2

S.HCl ptl: 320,89
- Tên khoa học:
10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin hydroclorid
hoặc 10-(2-dimethylamino-2-methylethyl) phenothiazin hydroclorid
hoặc N-(2’-dimethylamino-2’-methyl) ethyl phenothiazin hydroclorid
1.1.2. Tính chất
Promethazin hydroclorid (PMZ.HCl) là dạng bột kết tinh màu trắng hoặc
trắng ngà, không mùi, vị đắng và tê lưỡi. Rất nhạy với tác dụng của ánh sáng, bị ẩm
hoặc để lâu sẽ đổi màu dần sang màu xanh lơ. Nóng chảy ở 230 – 232 ⁰C. Rất dễ
tan trong nước; tan trong alcol, chloroform; không tan trong ether, aceton,
ethylacetat. Dung dịch 10% trong nước có pH 5,3 [4].
Promethazin hydroclorid tan tốt trong nước nhưng lại có tính thấm kém,
được xếp vào nhóm III trong hệ thống phân loại sinh dược học [22].
Độ tan của promethazin hydroclorid phụ thuộc nhiều vào pH môi trường [43].
Theo bảng 1.1, tại pH 5,24 độ tan của dược chất là 65,79 g/100ml; nhưng ở pH 6,99
độ tan của promethazin hydroclorid chỉ còn 0,224 g/100ml, giảm gần 300 lần so với
ở pH 5,24. Khi tăng pH, độ tan của dược chất càng giảm, ở pH 8,85 độ tan của dược
chất là 0,0066 g/100ml, chỉ bằng 1/10000 độ tan của promethazin hydroclorid ở pH
5,25.
2

Bảng 1.1: Độ tan của PMZ.HCl trong các môi trường pH khác nhau [43]
STT pH Độ tan (g/100ml)
1 1,40 25,71
2 3,04 8,37
3 5,24 65,79
4 6,99 0,224
5 7,06 0,217
6 8,50 0,0124
7 8,85 0,0066

Hóa tính cơ bản của promethazin là dễ bị oxy hóa do nhân phenothiazin. Các
tác nhân như acid sulfuric (H
2
SO
4
), acid nitric (HNO
3
), brom (Br
2
), sắt (III) clorid
(FeCl
3
)… đều có thể oxy hóa được promethazin. Các sản phẩm oxy hóa thường có
màu hồng đến đỏ [4].
W. J. M. Underberg [39], [40], [41] đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ
tới sự phân hủy của promethazin trong dung dịch nước với sự có mặt của oxy. Sau
khi bị oxy hóa, các sản phẩm đã được phân tách bằng sắc ký lớp mỏng. So sánh hợp
chất phân tách được với các hợp chất chuẩn về: điểm nóng chảy, quang phổ và sắc
ký đồ. Các hợp chất sau đã được xác định: 10-methylphenothiazin (II), phenothiazin
(III), 3H-phenothiazin-3-on (IV), phenothiazin 5-oxid (V), promethazin 5-oxid (VI),
7-hydroxy-3H-phenothiazin-3-on (VII), acetaldehyd, formaldehyd, và
dimethylalamin.

3


Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy của promethazin [39]
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
Định tính [2], [4]:

- Dùng phổ IR.
- Phản ứng với acid nitric: Thêm từ từ 1 ml acid nitric đặc vào 3 ml dung dịch
chứa 0,1 g chế phẩm: Xuất hiện tủa tan nhanh, dung dịch có màu đỏ chuyển sang đỏ
cam rồi vàng. Đun sôi xuất hiện tủa cam và dung dịch màu đỏ.
- Phản ứng đặc trưng của ion clorid (Cl
-
).
- Dùng sắc lý lớp mỏng.
Định lượng:
- Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1N trong môi trường khan, dùng
acid acetic băng, có mặt thủy ngân (II) acetat, chỉ thị tím tinh thể, cho đến khi màu
chuyển sang xanh lục. Có thể dùng điện thế kế [2], [4].
- Có thể định lượng phần acid hydroclorid kết hợp bằng dung dịch natri
hydroxyd chuẩn trong môi trường nước, có mặt cloroform [4].
- Dạng bào chế: Thường sử dụng phương pháp quang phổ UV, tạo nồng độ acid
hydroclorid (HCl) trong dịch chiết bằng 0,01N rồi đo độ hấp thụ ở 249 ± 1 nm [4].
- Phương pháp HPLC: Một số tài liệu nghiên cứu định lượng promethazin bằng
phương pháp HPLC được trình bày ở bảng 1.2.
4

Bảng 1.2: Một số điều kiện định lượng PMZ.HCl bằng pp HPLC
STT Chế phẩm Điều kiện sắc ký
1 Định lượng promethazin
hydroclorid trong dạng bào
chế đùn nóng chảy [37]
- Cột C8; 0,4615 cm; 3

m
- Pha động: acetonitril : dung dịch đệm pH 7
(K

2
HPO
4
25mM, dùng acid phosphoric điều
chỉnh về pH 7) (50:50)
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu: 20 l
- Detector: UV 249 nm
2 Định lượng đồng thời
promethazin hydroclorid và
paracetamol trong chế
phẩm bằng phương pháp
HPLC [15]
- Cột C18; 5 μm; 250 mm x 4,6 mm
- Pha động: Methanol : nước : tryethylamin
(90:100:0,1)
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu: 20 μl
- Detector: UV 250 nm
3 Định lượng promethazin
hydroclorid trong siro [20]
- Cột C8; 0,4615cm; 3

m
- Pha động: dung dịch đệm 0,02M KH
2
PO
4

(dùng acid phosphoric điều chỉnh về pH 3) –

acetonitril – methanol (60∶17∶23)
- Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu: 20 l
- Detector: UV 249 nm
1.1.4. Đặc điểm dược động học
Promethazin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và ở vị trí tiêm khi tiêm
bắp. Thuốc có sinh khả dụng thấp sau khi dùng đường uống, do bị chuyển hóa qua
gan lần đầu cao. Thời gian bán thải của thuốc là 5 – 14 giờ [23]. Tác dụng kháng
histamin có thể kéo dài tới 12 giờ hoặc lâu hơn, còn tác dụng an thần có thể duy trì
từ 2 đến 8 giờ tùy theo liều và đường dùng [5].
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương từ 76 đến 93%. Thuốc được phân bố
rộng rãi tới các mô của cơ thể. Thuốc đi qua hàng rào máu não, nhau thai và phân
bố vào sữa mẹ [5], [23].
5

Promethazin chuyển hóa mạnh ở gan, thải trừ qua nước tiểu và phân, phần
lớn ở dạng promethazin sulfoxid và dạng glucuronid [5], [23].
1.1.5. Đặc điểm dược lực học
Promethazin có tác dụng kháng histamin và an thần mạnh. Promethazin cũng
có tác dụng chống nôn, kháng cholinergic, chống say tàu xe và gây tê tại chỗ. Ngoài
ra, thuốc còn có tác dụng chống ho nhẹ, phản ánh tiềm năng ức chế hô hấp [5].
Promethazin là thuốc chẹn thụ thể H1 do tranh chấp với histamin ở các vị trí
của thụ thể H1 trên các tế bào tác động, nhưng không ngăn cản giải phóng histamin,
vì vậy thuốc chỉ ngăn chặn những phản ứng do histamin tạo ra [5].
Promethazin và phần lớn các thuốc kháng histamin đi qua hàng rào máu -
não, gây tác dụng an thần do ức chế histamin N-methyltransferase và chẹn các thụ
thể histamin trung ương [5].
Promethazin có tính kháng cholinergic, ngăn chặn đáp ứng với acetylcholin
thông qua thụ thể muscarinic. Tác dụng chống nôn, chống say tàu xe của
promethazin là do tác dụng kháng cholinergic trung ương trên tiền đình, trên trung

tâm nôn tích hợp và trên vùng phát động nhận cảm hóa chất của não giữa. Tác dụng
chống ho nhẹ có thể do tính chất kháng cholinergic và ức chế TKTƯ của thuốc [5].
1.1.6. Chỉ định [5]
Promethazin được dùng để chữa triệu chứng hoặc đề phòng các phản ứng
quá mẫn (như mày đay, phù mạch, viêm mũi, viêm kết mạc và ngứa).
Promethazin còn được dùng làm thuốc an thần và chống nôn trong ngoại
khoa và sản khoa.
Promethazin hydroclorid dùng như một thuốc tiền mê, thường kết hợp với
pethidin hydroclorid
Phòng và điều trị say tàu xe.
1.1.7. Chống chỉ định [5]
- Người bệnh trong trạng thái hôn mê.
- Người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ TKTƯ với liều lớn.
- Người bệnh đã được xác định là đặc ứng hoặc mẫn cảm với promethazin.
6

1.1.8. Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid
Bảng 1.3: Một số dạng bào chế của PMZ.HCl có trên thị trường Việt
Nam [47]
STT Tên chế phẩm Dạng bào chế Hàm lượng, nồng độ
1 Phenergan 0,1%
Promethazin 125mg
Siro thuốc 100mg/100ml
125mg/100ml
2 Phenergan 2% 10g
Promethazin 2%
Kem bôi da 2% (kl/kl)
3 Promethazin 0,1%
Domesim
Dung dịch uống 100mg/100ml

100mg/100ml
4 Pipolphen Dung dịch tiêm 50mg/2ml
5 Prome-NIC - 10mg
Prometan 15mg
Viên nén bao đường 10mg
15mg
Như vậy trên thị trường Việt Nam chưa có dạng thuốc đạn chứa promethazin
hydroclorid, mặc dù trong dược điển Mỹ đã có chuyên luận về thuốc đạn
promethazin hydroclorid [42].
1.2. MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở TRỰC
TRÀNG
1.2.1. Kiểm soát giải phóng dược chất
Biện pháp kiểm soát giải phóng dược chất được ứng dụng nhiều trong các
nghiên cứu bào ch
ế thuốc đạn là kéo dài quá trình giải phóng dược chất. Dược chất
được sử dụng thường có các đặc điểm sau [11]: Không hấp thu hoặc thải trừ quá
nhanh hoặc quá chậm, có thời gian bán thải ngắn (nhưng không ít hơn 2 giờ), liều
dùng nhỏ, hấp thu ổn định ở đường tiêu hóa, an toàn, thường được sử dụng để điều
trị bệnh mạn tính.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy để
bào chế thuốc đạn tác dụng kéo dài hầu
hết các tác giả tập trung vào hai hướng nghiên cứu chủ yếu:
7

- Sử dụng các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao: các tá dược này có thể
kéo dài thời gian giải phóng dược chất theo cơ chế làm tăng độ nhớt và nhiệt độ
nóng chảy của thuốc đạn, dẫn đến thuốc đạn sẽ chảy lỏng từ từ ở thân nhiệt, quá
trình khuếch tán dược chất sẽ diễn ra từ từ do vậy quá trình giải phóng dược chất
được duy trì trong một thời gian dài.
- S

ử dụng các polyme thân nước: dược chất giải phóng ra khỏi thuốc đạn
theo cơ chế các polyme trương nở trong môi trường nước sẽ gel hóa làm cho dược
chất khuếch tán ra từ từ và duy trì giải phóng kéo dài.
Toshihito Takatori và các cộng sự [36] đã nghiên cứu bào chế thuốc đạn
acetaminophen giải phóng kéo dài. Các chất béo rắn như polyglycerol este của acid
béo (PGEFs): decaglycerol heptabehenat (HB750) và hexaglycerol pentastearat
(PS500) hoặc sáp ong có nhiệt độ nóng chảy tương đối cao đã được phối hợp với
Witepsol H15. Việc bổ
sung các PGEFs hoặc sáp ong vào Witepsol H15 làm tăng
độ nhớt của tá dược thuốc đạn ở 37°C mà không có bất kỳ sự thay đổi lớn nào về
điểm nóng chảy của Witepsol H15. Sự giải phóng của acetaminophen từ thuốc đạn
bị cản trở bởi HB750, PS500 hoặc sáp ong, dẫn đến kéo dài sự hấp thu
acetaminophen từ trực tràng. Tóm lại, bằng cách sử dụng chất béo rắn như HB750
và sáp ong với điểm nóng chảy tương đố
i cao có thể kiểm soát tốc độ giải phóng
dược chất từ tá dược thuốc đạn để duy trì nồng độ trong huyết tương của thuốc
trong thời gian lâu hơn.
Adegboye và cộng sự [8] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược khác
nhau như Tween 80, natri salicylat và methylcellulose đối với tính chất và sự giải
phóng metronidazol từ thuốc đạn đã kết luận: Tween 80 và natri salicylat có thể
được sử dụng để bào chế thuốc đạ
n giải phóng nhanh còn methylcellulose (MC) có
thể được sử dụng làm tá dược để bào chế thuốc đạn metronidazol tác dụng kéo dài.
Dược chất giải phóng kéo dài do sau khi đưa thuốc vào trực tràng MC trương nở và
tạo thành hệ gel, vì vậy thuốc đạn duy trì được cấu trúc của mình trong quá trình
giải phóng. Dược chất ban đầu được giải phóng chậm từ hệ gel đó và quá trình giải
phóng tăng lên cùng quá trình tan chảy và hòa tan của hỗn hợp tá dược.
8

1.2.2. Sử dụng hệ kết dính sinh học

Kết dính sinh học là trạng thái mà hai vật chất, ít nhất một trong hai có bản
chất sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian bởi các lực liên kết bề mặt.
Hệ thống phân phối thuốc kết dính sinh học kéo dài thời gian lưu trú của các dạng
bào chế tại vị trí hấp thu tối ưu, tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với b
ề mặt hấp thụ
cơ bản và do đó cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc[13].
Một số polyme kết dính sinh học thường được sử dụng:
- Polyme anion: alginat, Carbopol.
- Polyme cation: chitosan.
- Polyme không ion hóa: hydroxyethyl cellulose, methylcellulose.
Hệ tĩnh mạch trực tràng dày đặc, tuần hoàn với lưu lượng 50 ml/phút có ý
nghĩa với sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn, đặc biệ
t theo tĩnh mạch trực tràng dưới
và tĩnh mạch trực tràng giữa, dược chất được chuyển vào hệ tuần hoàn chung không
qua gan lần đầu, điều đó được xem là ưu điểm của dạng thuốc đạn. Tuy nhiên một
nhược điểm của thuốc đạn là khi đặt vào trực tràng, do nhu động tự nhiên của cơ thể,
thuốc có nguy cơ bị đẩy ra ngoài, ảnh hưởng đến
đi lại của người bệnh và tác dụng
điều trị. Từ đó ta thấy được sự phù hợp của hệ kết dính sinh học, dùng những
polyme kết dính sinh học để cố định viên thuốc ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới,
tránh việc thuốc bị đẩy ra ngoài, đồng thời làm tăng sinh khả dụng của thuốc [1], [3].
Jei-Man Ryu và các cộng sự [33] đã nghiên cứu phương pháp làm tăng sinh
khả
dụng của propanolol trong thuốc đạn đặt trực tràng. Hydroxypropylcellulose
(HPC), polyvinylpyrrolidon (PVP), Carbopol, polycarbophil và natri alginat được
thêm vào công thức có chứa poloxamer 407 (15%), poloxamer 188 (15%) và
propranolol hydroclorid (2%). Sinh khả dụng của thuốc đặt trực tràng và khả năng
cố định viên thuốc tại nơi đặt tăng lên khi tăng lực kết dính. Trong số các polyme
được nghiên cứu, natri alginat và polycarbophil có lực kết dính lớn nhất do vậy cho
sinh khả dụng của propranolol lớn nhất (84,7 và 82,3%). So với các polyme khác,

natri alginat không gây kích ứng niêm mạc trực tràng. Do đó, công th
ức thuốc đạn
9

có chứa poloxame và natri alginat là công thức thích hợp cho các dược chất dễ bị
chuyển hóa qua gan.
Seham S. Abd ElHady và các cộng sự [16] đã nghiên cứu cải thiện sinh khả
dụng của mebeverin hydrochlorid (MbHCl) – một dược chất hấp thu hạn chế trong
đường tiêu hóa. Hỗn hợp của poloxamer 407 (P407) và poloxamer 188 (P188) được
sử dụng. Để tăng khả năng kết dính niêm mạc của MbHCl – poloxamer, các polyme
kết dính sinh học như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl
cellulose (HEC), methyl cellulose (MC) và polyvinylpyrrolidone K-25 (PVP K-25)
đã được nghiên cứu. Thuốc đặt bào ch
ế theo công thức P407/P188/MC/MbHCl
(23/7/1,5/10% kl/kl) có đặc tính kết dính sinh học thích hợp, giải phóng thuốc kéo
dài, và tăng đáng kể hiệu quả chống co thắt kéo dài trên hồi tràng chuột lang, đồng
thời không gây kích ứng trực tràng.
Yuan Yuan và các cộng sự [44] đã nghiên cứu hệ gel đặt trực tràng kết dính
sinh học có chứa nimesulid bằng cách sử dụng polyme kết dính sinh học như natri
alginat hoặc hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) kết hợp với poloxamer 407.
Việc bổ sung các PEG làm tăng nhiệt độ gel hóa và tỷ l
ệ giải phóng thuốc. Thuốc
đạn bào chế theo công thức poloxamer 407/nimesulid/natri alginat/PEG 4000
(18/2.0/0.5/1.2%) có nhiệt độ gel hóa thích hợp, có khả năng cố định thuốc tại nơi
đặt, tỉ lệ giải phóng thuốc tương đối cao, đồng thời an toàn không gây kích ứng
niêm mạc.
1.2.3. Sử dụng các chất làm tăng hấp thu
Bảng 1.4: Các nhóm chất làm tăng hấp thu DC từ thuốc đặt [38]
STT Nhóm chất Dược chất
1 Cyclodextrin và dẫn chất:

α-Cyd, β-Cyd, γ-Cyd, HP-β-Cyd,
M-β-Cyd, DM-β-Cyd
Acetaminophen
Diazepam
Insulin
2 Các chất diện hoạt:
- Anion: natrilauryl sulfat…
- Cation: benzalkonium clorid…
- Không ion hóa: Tween, Span…
Calcitonin
Cefoxitin
Insulin
Acid p-aminobezoic
10

3 Acid mật Heparin
Dẫn chất vasopressin
4 Dẫn chất enamin Kháng sinh β -lactam
Calcitonin
5 Salicylat và dẫn chất Cefmetazol
Theophylin
6 Các chất chống viêm không steroid Insulin
Latamoxef
7 Caprat và acid béo Acyclovir
Gentamicin
8 Hỗn hợp micel Cefmetazol
9 Acid ethylenediamin tetraacetic và
acid egtazic
Cefoxitin
Des-enkephalin-γ -endorphin

10 Dẫn chất glycyrrhetinic acid Ampicilin
Trong các chất làm tăng hấp thu ở bảng trên thì các chất diện hoạt,
cyclodextrin, acid mật và dẫn chất salicylat được sử dụng nhiều.
1.2.3.1. Cyclodextrin và các dẫn chất
Cyclodextrin (CyD) và các dẫn chất có thể thay đổi đặc tính của dược chất,
công thức thuốc đạn và đặc tính của màng sinh học do đó làm tăng và thay đổi sự
hấp thu dược chất ở trực tràng. CyD và các dẫn chất α, β, γ làm tăng độ ổ
n định, khả
năng giải phóng, sinh khả dụng và làm giảm kích ứng tại chỗ [38].
Trong số các hợp chất này, CyD thân nước như hydroxypropyl-β-CyD (HP-
β-CyD) và β–CyD phân nhánh đã nhận được quan tâm đặc biệt, bởi vì chúng có độc
tính thấp và khả năng hòa tan trong nước cao. Các CyD kỵ nước như 2,6-di-O-
ethyl- β -CyD (DE- β -CyD) có thể làm chậm tốc độ giải phóng các hoạt chất tan
trong nước, được sử dụng để đ
iều chỉnh giải phóng [38].
Cơ chế làm tăng hấp thu của CyD:
- Tăng độ tan và khả năng thấm nước của dược chất ít tan.
- Ngăn chặn sự phân hủy của dược chất không ổn định trong đường
tiêu hóa cũng như trong quá trình bảo quản.
11

- Thay đổi tính chất niêm mạc do đó làm tăng hấp thu dược chất bao
gồm cả các chất có nguồn gốc protein và peptid.
- Ức chế P-glycoprotein trung gian đẩy thuốc ra ngoài từ tế bào biểu
mô đường ruột.
Ảnh hưởng của CyD đến sự hấp thu dược chất từ thuốc đặt phụ thuộc vào hệ
tá dược thuốc đạn (tá dược thân nước hoặc tá dược béo), tính chất lý hóa của phức
hợp và các chấ
t điều chỉnh hấp thu khác như các polyme. Với các dược chất sơ
nước, Cyd làm tăng giải phóng dược chất từ tá dược và tăng độ tan của dược chất

trong niêm dịch trực tràng do đó làm tăng hấp thu dược chất [38].
Nguyễn Thị Thúy Hằng [7] nghiên cứu bào chế thuốc đạn furosemid. Khi
nghiên cứu ảnh hưởng của hệ phân tán rắn đến khả năng giải phóng dược chất, tác
giả
kết luận: hệ phân tán rắn với 3 chất mang là PEG, PVP, HP-β-CyD cải thiện
đáng kể đến khả năng giải phóng furosemid qua màng bán thấm, trong đó hệ phân
tán rắn HP-β-Cyd (1:5) cho kết quả tốt nhất.
Jin-Ki Kim và các cộng sự [19] đã nghiên cứu bào chế thuốc đạn
flurbiprofen chứa poloxamer và natri alginat. Các dẫn xuất cyclodextrin như α-, β-,
γ-cyclodextrin và hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CyD) được sử dụng để làm
tăng khả năng hòa tan trong dung dị
ch của flurbiprofen. Thuốc đạn flurbiprofen với
HP-β-CyD có sinh khả dụng cao trong đó AUC của flurbiprofen sau khi đặt trực
tràng không khác nhau đáng kể so với sau khi tiêm tĩnh mạch. Có thể kết luận rằng
HP-β-CyD làm tăng khả năng hòa tan của dược chất, thích hợp cho công thức thuốc
đạn có chứa các dược chất kém tan trong nước.
1.2.3.2. Các chất diện hoạt
Các chất diện hoạt có trong thành phần tá dược thuốc đạn ảnh hưởng đ
áng kể
đến khả năng giải phóng và hấp thu dược chất do đó làm thay đổi sinh khả dụng của
thuốc đạn.
Nhiều tác giả cho rằng chất diện hoạt làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu
dược chất theo các cơ chế sau [1], [3]:
- Tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan.
12

- Thay đổi hệ số phân bố dầu/nước (D/N) của các dược chất.
- Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhầy phủ trên niêm mạc trực
tràng.
- Tăng khả năng hấp thu của niêm mạc.

Các chất diện hoạt thường được sử dụng là Tween, Span, Mirj, Brij vì những
chất này chịu được nhiệt độ, bền vững về mặt hoá học và không độc. Có thể
dùng
một chất diện hoạt hoặc hỗn hợp nhiều chất khác nhau.
Tuy nhiên ở nồng độ cao chất diện hoạt cũng cản trở khả năng khuếch tán
qua màng bán thấm của dược chất và phức hợp dược chất - tá dược - chất diện hoạt
tạo thành là phức hợp bền nên khả năng giải phóng dược chất sẽ giảm. Vì vậy việc
lựa chọ
n chất diện hoạt và nồng độ sử dụng cần chú ý.
Đào Phương Linh [6] nghiên cứu bào chế thuốc đạn ketoprofen (KP): Các
chất diện hoạt khác nhau sử dụng với tỷ lệ khác nhau thì ảnh hưởng khác nhau đến
khả năng giải phóng KP từ tá dược PEG. Span 80 và benzalkonium clorid làm giảm
giải phóng KP. Tween 40, 60, 80 ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất.
Natri laurylsulfat và Tween 20 làm tăng giải phóng của KP nhưng không đáng kể.
Cremophor EL vớ
i tỷ lệ 2% giải phóng dược chất tốt nhất (giải phóng 92,57% sau 4
giờ so với 82,24% khi không có chất diện hoạt).
J. Hanaee và các cộng sự [17] đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của các chất diện
hoạt khác nhau đến sự giải phóng salbutamol từ thuốc đạn. Thuốc đạn chứa 10 mg
salbutamol và Witepsol H15. Để tối ưu hóa tốc độ giải phóng thuốc, các chất diện
hoạt khác nhau được sử dụng: natri lauryl sulfat (NaLS), Tween 80. Kế
t quả cho
thấy Tween 80 (2% kl/kl) và NaLS (0,75% kl/kl) làm tăng tỷ lệ giải phóng
salbutamol từ thuốc đạn (100% sau 1 giờ so với khoảng 40% khi không có chất diên
hoạt). CDH anion như NaLS có thể gây kích ứng niêm mạc lớn hơn CDH không ion
hóa. Như vậy Tween 80 có thể được thêm vào trong công thức thuốc đạn để tăng tỷ
lệ giải phóng salbutamol. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ giải phóng của
salbutamol thay đổi tuyến tính với hàm lượng Tween 80 trong công thức.
13


1.2.3.3. Acid mật
Acid mật làm tăng tính thấm của niêm mạc trực tràng do đó làm tăng hấp thu
dược chất từ tá dược thuốc đặt.
E.A.Hosny và các cộng sự [18] đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid mật và
muối mật trong công thức thuốc đạn insulin đến nồng độ đường trong máu. Công
thức thuốc đạn chứa 50U insulin kết hợp với 50 mg acid deoxycholic, natri
taurocholat, hoặc cả hai làm giảm nồng độ glucose huyết tươ
ng tương đối là 38,0%,
34,9%, và 44,4% so với insulin tiêm dưới da (40U). Hiệu quả rõ rệt nhất được quan
sát với việc bổ sung polycarbophil kết hợp axid deoxycholic và natri taurocholat,
làm giảm đường huyết tương đối 56% so với insulin tiêm dưới da. Như vậy thuốc
đạn insulin là sự lựa chọn thay thế đầy hứa hẹn cho insulin tiêm dưới da.
Murakami và các cộng sự [25] đã nghiên cứu sự hấp thụ của natri ampicilin
trong thuốc đặt có chứa các muối mật khác nhau như dehydrocholat,
dihydroxycholat, trihydroxycholat, glycin và taurin liên hợp. Dihydroxycholat làm
tăng hấp thu đáng kể natri ampicilin từ thuốc đạn, trong khi trihydroxycholat không
làm tăng hấp thu dược chất. Hiệu quả làm tăng hấp thu natri ampicilin từ trực tràng
của các muối mật phụ thuộc vào cấu trúc hóa học và đặc tính hóa lý của chúng.
1.2.3.4. Salicylat và dẫn chất
Hosny và các cộng sự [9] đã nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của thuốc
đạn insulin chứa các nồng độ khác nhau của natri salicylat (50, 100 mg) và ether
polyoxyethylene-9-lauryl (POELE 1, 3, 4%). Kết quả cho th
ấy: Thuốc đạn insulin
có chứa natri salicylat (50 mg) và thuốc đạn có chứa POELE nồng độ thấp nhất
(1%) có hiệu quả hạ đường huyết cao nhất. Khi tăng natri salicylat đến 100 mg hay
tăng tỉ lệ POELE không cải thiện được hiệu quả hạ đường huyết của đạn insulin hơn
nữa.
Cyprian O Onyeji và các cộng sự [31] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất
làm tăng hấp thu đến sinh khả dụng cho thuố
c đạn cloroquin, tác giả nhận thấy natri

salicylat ở nồng độ 25% làm tăng mạnh sự giải phóng cloroquin từ tá dược PEG,
dược chất giải phóng 100% sau 2 giờ so với 88% khi không có natri salicylat. Tuy
14

nhiên khi tăng nồng độ salicylat thì tốc độ và mức độ giải phóng dược chất lại giảm
xuống.
1.2.3.5. Các chất làm tăng hấp thu khác
Enamin acid amin (phenylalanin và phenylglycin) đã được biết đến là chất
làm tăng hấp thu ở trực tràng. Murakami và các cộng sự [26], [27] đã nghiên cứu sự
hấp thu của thuốc đạn β-lactam, kết hợp với dẫn xuất enamin làm tăng hấp thu tại
trực tràng của kháng sinh β-lactam. Tươ
ng tự như vậy, với nghiên cứu của
Nishihata [30] cho thấy sự hấp thu tại trực tràng của insulin đã được tăng cường
đáng kể do việc kết hợp với enamin. Tuy nhiên, các dẫn xuất enamin không ổn định
trong dung dịch nước. Do đó, chúng có thể có tác dụng tăng hấp thu trong một thời
gian rất ngắn, và hữu ích hơn trong phát triển tiền chất chứ không phải trong tăng
cường hấp thu [38].
Các NSAID như
indomethacin, phenylbutazon, natri diclofenac, và aspirin
đã được báo cáo có tác dụng làm tăng hấp thu ở trực tràng [28]. Ví dụ, NSAID tăng
cường hấp thu trực tràng của acid sulfanilic và creatinin ở chuột. Tác dụng tăng hấp
thu của NSAID tăng theo thứ tự của phenylbutazon < diclofenac natri <
indomethacin [28]. Tác dụng này của NSAID có thể do chúng làm thay đổi tính
thấm của màng tế bào đối với các loại thuốc kém thấm do sự tích tụ của thuốc trong
niêm mạc trực tràng [29]. Tuy nhiên, cần phải cẩn thận khi sử dụng NSAID do khả

năng gây kích ứng tại chỗ gây ra bởi các tác dụng dược lý của chúng.
1.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
PROMETHAZIN HYDROCLORID TRONG CÁC DẠNG BÀO CHẾ
Hóa tính cơ bản của promethazin là dễ bị oxy hóa do nhân phenothiazin. Các

tác nhân H
2
SO
4
, HNO
3
, Br
2
, FeCl
3
… đều có thể oxy hóa được promethazin thông
qua con đường rất phức tạp và tạo ra nhiều sản phẩm oxy hóa khác nhau. Các sản
phẩm này thường có màu hồng đến đỏ [4], [39], [40], [41].
Stanley Sklar [34] đã nghiên cứu về độ ổn định của các hoạt chất nhạy cảm
với ánh sáng trong chế phẩm dược phẩm. Tác giả thấy rằng monothioglycerol
(MTG) cải thiện tuổi thọ của phenothiazin và đặc biệt hiệu quả trong công thức có
15

chứa promethazin. Một loạt các công thức promethazin có chứa chất chống oxy hóa
khác nhau như natri bisulfit, natri sulfit, natri formaldehyd sulfoxylat, acid ascorbic,
monothioglycerol đã được nghiên cứu về khả năng chống oxy hóa của các chất. Kết
quả cho thấy monothioglycerol là chất chống oxy hóa tốt nhất cho promethazin.
Mohammad Aslam và các cộng sự [14] đã nghiên cứu công thức bào chế
thuốc kháng histamin và chống nôn bôi ngoài da bằng cách kết hợp giữa gel với hỗn
hợp nhũ tương có thêm hoạt chất promethazin hydroclorid. Tuy nhiên, khi
promethazin được pha trộn với kem hoặc gel thì hỗn hợp này không ổn định và dễ
bị oxy hóa, biến đổi màu do phân hủy nhiệt hoặc quang hóa theo thời gian. Vì vậy
cần kết hợp chất chống oxy hóa. Các chất chống oxy hóa được sử dụng trong
nghiên cứu như natri edetat, natri citrat, acid ascorbic, vitamin E, hydroquinon đều
làm tăng độ ổn định của dược chất.

Thực tế để cải thiện độ ổn định của promethazin hydroclorid trong các dạng
bào chế, các nhà sản xuất đã áp dụng một số biện pháp dưới đây.
Bảng 1.5: Một số chế phẩm PMZ.HCl có chứa các chất chống oxy hóa
STT Chế phẩm
Dạng bào
chế
Các tá dược được sử
dụng
Chất chống oxy
hóa được sử dụng
1
Phenadoz
[45]
Thuốc đạn
- Ascorbyl palmitat
- Colloidal silicon dioxid
- Sáp ong trắng
- Bơ ca cao
- Ascorbyl
palmitat
2
Phenergan
Elixir
5mg/5ml
[46]

Siro
- Maltitol lỏng
- Acid citric, natri citrat
- Acid ascorbic

- Natri sulphit
- Natri metabisulphit
- Natri benzoat
- Hương cam
- Kali acesulfam
- Nước tinh khiết
- Acid ascorbic
- Natri sulphit
- Natri
metabisulphit

16

3
Phenergan
25mg/ml
[46]
Thuốc tiêm
- Natri sulphit
- Natri metabisulphit
- Nước tinh khiết
- Natri sulphit
- Natri
metabisulphit
4
Night Nurse
[46]
Dung dịch
uống
- Ethanol

- Macrogol 300
- Dung dịch glucose
- Natri citrat
- Kali acesulfam
- Natri cyclamat
- Acid ascorbic
- Natri edetat
- Chất tạo hương, tạo
màu
- Nước tinh khiết
- Acid ascorbic
- Natri edetat
5
Promethacon
[10]
Thuốc đạn
- PEG 1000
- PEG 4000
- Ascorbyl palmitat
- Acid ascorbic
- Ascorbyl
palmitat
- Acid ascorbic

Từ bảng 1.5 ta thấy để tăng độ ổn định của promethazin hydroclorid trong
các chế phẩm thường kết hợp nhiều chất chống oxy hóa khác nhau.