Nghiên cứu các phản ứng định hướng tổng hợp tamsulosin từ l tyrosin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


VŨ VĂN BÍCH

NGHIÊN CỨU CÁC PHẢN ỨNG

ĐỊNH HƯỚNG TỔNG HỢP
TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ








HÀ NỘI - 2014

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VĂN BÍCH

NGHIÊN CỨU CÁC PHẢN ỨNG

ĐỊNH HƯỚNG TỔNG HỢP
TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ








HÀ NỘI - 2014
Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược
LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình của
các thầy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành Khóa luận Tốt
nghiệp “Nghiên cứu các phản ứng định hướng tổng hợp tamsulosin từ L-
tyrosin”.
Với tất cả sự kính trọng, trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
đến Thầy giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và
tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình
Luyện - trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải, Ths. Phạm

Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của Tổ môn Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn
Công nghiệp Dược đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho
tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận vừa qua.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy, cô thuộc Bộ môn
Công nghiệp Dược, cũng như các thầy, cô trong Trường Đại học Dược Hà
Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và
đã dạy bảo tôi tận tình trong suốt năm năm học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi, đặc biệt là bố
mẹ tôi và lời cảm ơn chân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể
thiếu, luôn bên tôi giúp đỡ tôi suốt thời gian đi học và trong suốt quá trình
thực hiện đề tài Khóa luận tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2014
Sinh viên


Vũ Văn Bích

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về tamsulosin 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý, hóa của tamsulosin hydroclorid 2
1.1.3. Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid 2
1.1.4. Biệt dược 3
1.1.5. Dược động học 3
1.1.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng 3

1.1.7. Tác dụng phụ và thận trọng 4
1.1.8. Tương tác thuốc 5
1.2. Phương pháp tổng hợp hóa học tamsulosin 5
1.2.1. Tổng hợp tamsulosin bằng phương pháp tổng hợp và tách hỗn hợp
racemic 5
1.2.2. Tổng hợp tamsulosin bằng phương pháp tổng hợp bất đối 6
1.2.3. Tổng hợp tamsulosin bảo toàn cấu hình từ nguyên liệu L-tyrosin 8
1.2.4. Một số phương pháp khác 12
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 15
2.1.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 15
2.1.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 18
2.3. Phương pháp thực nghiệm 19
2.3.1. Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian
trên con đường tổng hợp tamsulosin từ nguyên liệu L-tyrosin 19
2.3.2. Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng 20
2.3.3. Các phương pháp vật lý, hoá lý để chiết tách và tinh chế các sản
phẩm tạo thành 20
2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc 20
Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21
3.1. Kết quả thực nghiệm 21
3.1.1. Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin 21
3.1.2. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester 22
3.1.3. Khử hóa tạo thành (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-
2-yl]acetamid 25
3.1.4. Tổng hợp (S)-2-acetamido-3-(4-methoxyphenyl)propyl-4-
methylbenzensulfonat 28
3.1.4. Tổng hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-
yl]acetamid 29

3.1.5. Tổng hợp hợp chất trung gian 13 (ether)benzoxytosylat 30
3.2. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ31
3.2.1. Kết quả phân tích phổ IR 31
3.2.2. Kết quả phân tích phổ MS 32
3.2.3. Kết quả phân tích phổ
1
H-NMR 33
3.3. Bàn luận 34
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học 34
3.2.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ 37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
















DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ac Nhóm Acetyl
ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions)
BPH U xơ tuyến tiền liệt (Benign prostatic hyperplasia).
Cbz Nhóm carboxybenzoyl
DMSO Dimethyl sulfoxid
Et Nhóm ethyl
1
H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Hydrogen-1-
Nuclear magnetic resonance spectroscopy)
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid
chromatography)
IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)
KL Khối lượng
Me Nhóm methyl
MS Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy)
R
f
Hệ số lưu giữ (Retardation factor)
SKLM Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography)
TEA Triethylamin
THF Tetrahydrofuran
Ts Nhóm tosyl







DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu…………………………… 15
Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc nghiên cứu.……………………………….16
Bảng 2.3. Các dụng cụ nghiên cứu………………………………………….17
Bảng 3.1. Tỷ lệ tác nhân ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng methyl hóa……23
Bảng 3.2. Khảo sát các loại xúc tác base cho phản ứng methyl hóa……… 24
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của dung môi tới phản ứng khử…………………… 26
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ NaBH
4
:ester 4 tới phản ứng khử………… 27
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ IR…………………………………………31
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ MS……………………………………… 32
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ
1
H-NMR………………………………….33

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ


Sơ đồ 1.1.

Tổng hợp tamsulosin từ 4-methoxyphenylaceton… 5
Sơ đồ 1.2. Phản ứng giữa (±) tamsulosin và (-)-menthyl cloroformat 6
Sơ đồ 1.3.

Các phản ứng tổng hợp tamsulosin theo Hajicek………………….7
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R. H. Jih…………………….…….8
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyltosylnat theo
R. H. Jih………………………………………………………………….… 9
Sơ đồ 1.6. Phương pháp tổng hợp (S)-4-methoxyamphetamin của H.
Kohno……………………………………………………………………… 10
Sơ đồ 1.7.

Phương pháp tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid của
Dambrin…………………………………………………………………… 11
Sơ đồ 1.8:

Tổng hợp tamsulosin theo phương pháp của Prieto…………… 12
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp tamsulosin theo V. Chowdary……………………….13
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-
yl]acetamid và một số dẫn chất…………………………………………… 18
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp chất 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyltosylat………………18
1


ĐẶT VẤN ĐỀ

U xơ tuyến tiền liệt (Benign prostatic hyperplasia-BPH) là một căn
bệnh phổ biến ở giới trung niên và cao niên, 50% số người đàn ông ở độ tuổi
trên 50 đều có các triệu chứng của BPH, 10% trong số đó cần phải can thiệp
bằng nội khoa hay ngoại khoa [1].
Tuỳ vào giai đoạn phát triển của u xơ tiền liệt tuyến và các triệu chứng
mà lựa chọn các phương pháp điều trị khác nhau. Các thuốc kháng adrenergic
trong đó có tamsulosin đang được sử dụng như một liệu pháp điều trị BPH
khi chưa có biến chứng xảy ra. Tamsulosin cũng như các thuốc kháng
adrenergic khác không có hiệu quả làm nhỏ u xơ mà chỉ có tác dụng cải thiện
triệu chứng và phải sử dụng trong thời gian dài [1,19,23].
Nhu cầu sử dụng tamsulosin để điều trị là rất lớn. Nhưng hiện nay ở
Việt Nam, nguyên liệu tamsulosin để sản xuất thuốc điều trị BPH đều có
nguồn gốc nhập khẩu và cũng chưa có các nghiên cứu nào tiến xa trong
nghiên cứu các phản ứng tổng hợp tamsulosin. Do vậy, để góp phần nghiên
cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin, chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu các phản ứng định hướng tổng hợp tamsulosin từ L-
tyrosin”.
Với mục tiêu như sau:
1. Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp một số chất trung gian trong
quy trình tổng hợp tamsulosin từ L-tyrosin.
2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất các phản ứng
quan trọng trong quy trình tổng hợp.

2

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tamsulosin
Tamsulosin là thuốc đối kháng adrenergic sử dụng trong điều trị BPH.
Tamsulosin có hai đồng phân đối quang trong đó đồng phân R mới có tác

dụng. Các chế phẩm hiện hành đều sử dụng dạng muối hydroclorid [23].
1.1.1. Cấu trúc hóa học
 Công thức cấu tạo

 Tên khoa học: (R)-5-(2-{[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino}propyl)-2-
methoxybenzen-1-sulfonamid.
 Công thức phân tử: C
20
H
28
N
2
O
5
S.
 Phân tử khối: 408,51.
 Thành phần khối lượng các nguyên tố: C 58,80%, H 6,91%, N 6,86%,
O 19,58%, S 7,85% [22].
1.1.2. Tính chất lý, hóa của tamsulosin hydroclorid
 Chất rắn màu trắng hoặc trắng nhạt.
 Nhiệt độ nóng chảy: 228-230
o
C.
 Dạng muối HCl tan tương đối tốt trong nước, dạng tự do ít tan trong
nước: Nồng độ bão hòa 6,55x10
-3
g/l
 Năng suất quay cực riêng: [α]
D
24

=

-4,0° (C = 0,35 trong methanol).
 pK
a
=9,93 trong acid mạnh và 9,28 trong base mạnh [9,22].
1.1.3. Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid
 Định tính:
o Đo phổ hấp thụ hồng ngoại so sánh với chuấn.
3

o Đo năng suất quay cực riêng.
o Phản ứng của ion Cl
-
.
 Định lượng: Chuẩn độ đo thế trong môi trường khan yêu cầu hàm
lượng phạt đạt từ 98,5% tới 101%, tính theo chế phẩm đã làm khan [9,22].
1.1.4. Biệt dược
Alfatam (Zydus Biogen), Bezip (Emcure Pharmaceuticals Ltd), Flomax
(Yamanouchi), Harnal (Yamanouchi), Omnic (Yamanouchi), Uritin
(Overseas Health Care Pvt. Ltd), Tamsin (Ardor Drugs Pvt. Ltd), Urimax
(Cipla Limited), Pradif (Boehringer, Ing.) [22].
1.1.5. Dược động học
 Tamsulosin được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Mức
độ và tốc độ hấp thu giảm bởi thức ăn.
 Xuất hiện trong huyết tương ngay sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong
máu sau khoảng 1 giờ. Tamsulosin là liên kết với protein huyết tương khoảng
99%.
 Chuyển hóa tại gan chủ yếu bởi cytochrom P450, enzym CYP2D6 và
CYP3A4.

 Bài tiết chủ yếu trong nước tiểu ở dạng chuyển hóa và một phần nhỏ ở
dạng chưa chuyển hóa.
 Thời gian bán thải từ 4 đến 5,5 giờ. Nồng độ trong huyết tương của
tamsulosin tăng ở những bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, nồng độ trong huyết
tương của dạng không liên kết với huyết tương - dạng thuốc có hoạt tính lại
tương tự ở người bình thường, có ý kiến cho rằng tổng nồng độ trong huyết
tương tăng là do sự gia tăng protein huyết tương ở bệnh nhân suy thận
[14,23].
1.1.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng
4

 Tamsulosin thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể α
1
-adrenergic, tác dụng
chọn lọc trên thụ thể α
1A
-adrenergic (chiếm khoảng 70% thụ thể α
1
-adrenergic
tại tuyến tiền liệt).
 Sử dụng trong điều trị u xơ tuyến tiền liệt để giảm triệu chứng tắc
nghẽn ống tiểu. Sử dụng dưới dạng viên giải phóng biến đổi, với liều 400
microgram một ngày một lần. Nếu cần thiết, có thể tăng liều sau 2 đến 4 tuần
điều trị lên tối đa 800 microgram mỗi ngày một lần.
 Sử dụng để điều trị thành công các rối loạn sinh dục-tiết niệu do thuốc
chống trầm cảm như reboxetin gây ra.
 Tamsulosin giảm triệu chứng viêm tuyến tiền liệt mãn tính ở nam giới.
Liều sử dụng 400 microgram/ngày.
 Được nghiên cứu trong điều trị sỏi thận, nó có thể làm giảm co thắt cơ
trơn niệu quản, giảm tắc nghẽn và cải thiện lượng nước tiểu, do đó làm tăng tỷ

lệ và giảm thời gian loại bỏ sỏi thận, giảm đau với liều 400 microgram/ngày
sử dụng trong 4 tuần [23].
1.1.7. Tác dụng phụ và thận trọng
Tamsulosin có các tác dung phụ chung của nhóm thuốc ức chế α
1
như:
 Có thể gây ra những bất thường trong xuất tinh.
 Tụt huyết áp tư thế đứng nặng và ngất ở liều đầu.
 Các tác dụng phụ phổ biến hơn bao gồm chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu,
thiếu năng lượng, buồn nôn và đánh trống ngực.
Thận trọng:
 Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận và ở người cao tuổi do có nguy cơ
cao bị tụt huyết áp tư thế đứng.
 Không nên lái xe hay vận hành máy móc do có thể gây buồn ngủ hoặc
chóng mặt.
5

Tamsulosin tác dụng chọn lọc lên receptor α
1
trong tuyến tiền liệt, tác
dụng giãn mạch của nó ít được biểu hiện nên các tác dụng phụ của nó ít phổ
biến hơn các thuốc ức chế α
1
khác [19,23].
1.1.8. Tương tác thuốc
Sử dụng với thuốc lợi tiểu, rượu, thuốc hạ huyết áp, thuốc khác có tác
dụng hạ huyết áp có thể tăng nguy cơ tụt huyết áp. Nguy cơ hạ huyết áp ở liều
đầu có thể được tăng mạnh ở những bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta hoặc
thuốc chẹn kênh calci [23].
1.2. Phương pháp tổng hợp hóa học tamsulosin

1.2.1. Tổng hợp tamsulosin bằng phương pháp tổng hợp và tách hỗn hợp
racemic
K. Imai và cộng sự, tổng hợp tamsulosin ở dưới dạng hỗn hợp racemic
từ nguyên liệu đầu là 4-methoxyphenylaceton [16].

Sơ đồ 1.1.

Tổng hợp tamsulosin từ 4-methoxyphenylaceton
Đi từ hợp chất 4-methoxyphenylaceton 1.1, thực hiện phản ứng
clorosulfonyl hóa bằng tác nhân ClSO
3
H sau đó amid hóa bằng dung dịch
NH
3
thu được hợp chất 1.2. Sau đó từ 1.2 thực hiện phản ứng imin hóa với 2-
ethoxyphenoxyethylamin (1.3) rồi khử hóa imin tạo thành với tác nhân khử
H
2
, xúc tác Pt thu được tamsulosin dưới dạng hỗn hợp racemic [16].
6

Sau đó, C. B. Fernandez và cộng sự đã đề xuất quy trình riêng các đồng
phân đối quang từ hỗn hợp racemic, dựa trên phản ứng của tamsulosin với (-)-
menthyl chloroformat.
Sơ đồ 1.2. Phản ứng giữa (±) tamsulosin và (-)-menthyl chloroformat
Hai dẫn chất 1.4 và 1.5 được tách riêng bằng HPLC sau đó được thủy
phân để trở về dạng (R)-tamsulosin và (S)-tamsulosin [13].
Nhận xét:
Phương pháp này bộc lộ nhiều hạn chế như phải sử dụng sắc ký cột để
tách được sản phẩm, tamsulosin thu được dưới dạng racemic sau đó phải tách

được đồng phân R từ hỗn hợp này, phản ứng khử sử dụng xúc tác dị thể đắt
tiền…
1.2.2. Tổng hợp tamsulosin bằng phương pháp tổng hợp bất đối
J. Hajicek và cộng sự tiến hành tổng hợp (R)-tamsulosin bằng quy trình
được mô tả sau đây:
7




Sơ đồ 1.3.

Các phản ứng tổng hợp tamsulosin theo Hajicek

Clorosulfo hóa sau đó amid hóa 1-(4-methoxyphenyl)propan-2-on thu
được 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid 1.2, hiệu suất đạt 30%.
Thực hiện phản ứng imin hóa giữa xeton 1.2 với hợp chất (S)-1-
phenylethanamin rồi khử hóa imin tạo thành trong methanol xúc tác PtO
2
, tác
nhân khử là H
2
. Sau đó, acid hóa sản phẩm thu được hợp chất 2.2, hiệu suất
phản ứng đạt 53%.
Hydro hóa hợp chất 2.2 với H
2
/MeOH xúc tác Pd/C sau đó chuyển sản
phẩm về dạng base bằng K
2
CO

3
thu được (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxy
benzensulfonamid 9, hiệu suất của quá trình đạt 78%.
Tổng hợp (R)-tamsulosin bằng phản ứng giữa hợp chất 9 và 1-(2-
bromoethoxy)-2-ethoxybenzen, hiệu suất phản ứng đạt 34% [15].
8

Nhận xét: Phương pháp này tổng hợp được (R)-tamsulosin từ (S)-1-
phenylethanamin và 1-(4-methoxyphenyl)propan-2-on với hiệu suất chung
thấp (4,2%), quy trình phản ứng phức tạp. Hơn nữa phản ứng imin hóa rồi
khử hóa tạo thành một lượng nhỏ đồng phân (S)-tamsulosin.
1.2.3. Tổng hợp tamsulosin bảo toàn cấu hình từ nguyên liệu L-tyrosin
+ Phương pháp của R. H. Jih
R.H. Jih đề xuất phương pháp tổng hợp tamsulosin với các bước sau:

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R. H. Jih
9

Từ L-tyrosin 1 thực hiện phản ứng acyl hóa bằng tác nhân Ac
2
O trong
dung dịch NaOH 2N, ester hóa bằng ethanol và PCl
3
thu được dẫn chất
amidoester 3 với 2 nhóm chức đã được bảo vệ. Methyl hóa 3 sử dụng tác nhân
(CH
3
)
2
SO

4
và triethylamin thu được dẫn chất (ether)amidoester 4, khử hóa 4
bằng LiAlH
4
trong dung môi khan thu được dẫn chất (hydroxyl)ether amid 5,
tosyl hóa sau đó khử hóa bằng Li trong acid oxalic, có mặt LiBr nhóm
hydroxyl sẽ được loại bỏ, thu được 4-methoxyampheacetamid 7 [17]. Từ 7
trải qua các phản ứng để gắn nhóm sulfonamid vào vòng benzen, thủy phân
nhóm bảo vệ của nhóm amino rồi cho tác dụng với dẫn chất (ether)
benzoxytosylat 13 sử dụng NaHCO
3
trong dung môi ethanol thu được (R)-
tamsulosin. Hợp chất trung gian 13 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyltosylnat được
tổng hợp như sau:

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyltosylnat theo
R. H. Jih
Từ etherpyrocathechol 11 cho tác dụng với 2-cloroethanol trong môi
trường kiềm thu được dẫn chất 12. Tosyl hóa nhóm OH của hợp chất 12 sử
dụng tác nhân tosyl clorid xúc tác triethylamin, dung môi dicloromethan thu
được hợp chất 13 [17].
Thủy phân hợp chất 7 bằng HCl 5% sẽ thu được 4-
methoxyamphetamin (hợp chất 7’) là chất trung gian quan trọng trong nhiều
quy trình khác.
Nhận xét:
10

Phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, các phản ứng đều có hiệu suất
tương đối cao nhưng trải qua nhiều giai đoạn, còn có nhiều hạn chế cần khắc
phục như sử dụng nhiều tác nhân độc hại, dung môi hữu cơ và một vài tác

nhân khó kiếm.
Hợp chất 7’ cũng được H. Kohno và cộng sự tổng hợp với quy trình
phản ứng sau:

Sơ đồ 1.6. Phương pháp tổng hợp (S)-4-methoxyamphetamin của H. Kohno
Phương pháp này sử dụng nhóm bảo vệ amin là carboxybenzoyl (Cbz).
Đi từ L-tyrosin qua lần lượt các phản ứng: Este hóa nhóm –COOH bằng
ethanol và SOCl
2
, bảo vệ nhóm –NH
2
bằng nhóm Cbz, methyl hóa nhóm –OH
phenol bằng tác nhân methyliodid và K
2
CO
3
, khử hóa nhóm este bằng
tetrahydroborat natri trong ethanol, tosyl hóa nhóm –OH tạo thành từ phản
ứng khử, khử hóa nhóm hoạt động tosyl sử dụng kẽm trong THF xúc tác natri
11

iodid, loại bỏ nhóm bảo vệ Cbz sử dụng hydro khí xúc tác Pd/C sau đó acid
hóa thu được 4-methoxyamphetamin dạng muối chlorid [18].
Nhận xét:
Các phản ứng tiến hành tương đối dễ dàng nhưng giai đoạn loại nhóm
bảo vệ không thuận tiện.
+ Phương pháp của V. Dambrin
Dambrin và cộng sự tổng hợp tamsulosin cũng từ L-tyrosin theo sơ đồ
sau:

Sơ đồ 1.7.

Phương pháp tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid của Dambrin

Đi từ L-tyrosin với các bước đầu tương tự R. H. Jih cho tới khi tổng
hợp được chất 5 (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-
12

yl]acetamid. Đi từ 5, tiến hành phản ứng thế nhóm –OH bằng nhóm –Cl, rồi
thay thế nhóm –Cl bằng nhóm –SCH
3
thu được hợp chất 15 (S)-N-[1-(4-
methoxyphenyl)-3-(methylthio)propan-2-yl]acetamid. Clorosulfonamid hoá
rồi loại bỏ nhóm bảo vệ acetyl của nhóm –NH
2
thu được hợp chất 16. Thực
hiện phản ứng imin hóa giữa 2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd và hợp chất 16
rồi khử hóa imin tạo thành với NaBH
3
CN/MeOH thu được hợp chất 17. Loại
nhóm –SCH
3
ở 17 bằng phản ứng khử với H
2
/Ni Raney rồi acid hóa bằng HCl
loãng sẽ thu được (R)-tamsulosin hydroclorid [11].
Nhận xét: Hạn chế của phương pháp này đó là hiệu suất được báo cáo
không phải là cao đồng thời một số phản ứng đòi hỏi xúc tác khó kiếm nên
khó tiến hành.
1.2.4. Một số phương pháp khác

+ Phương pháp của J. V. Prieto
Phương pháp này có sử dụng enzym Novozym để xúc tác cho phản ứng
giữa 4-methoxyamphetamin và acid bromoacetic, quy trình phản ứng được
mô tả theo sơ đồ dưới đây:

Sơ đồ 1.8:

Tổng hợp tamsulosin theo phương pháp của Prieto
13

Khác với R.H. Jih, Prieto và cộng sự đi từ 4-methoxyamphetamin 7,
qua các phản ứng với acid bromoacetic, các phản ứng clorosulfonamid hóa,
rồi cho tác dụng với pyrocatechol ethyl ether thu được dẫn chất amid 4.3. Khử
hóa nhóm amid của 4.3 bằng NaBH
4
có mặt BF
3
rồi acid hóa sẽ thu được sản
phẩm tamsulosin hydroclorid [21].
Nhận xét:
Phương pháp trên cho hiệu suất cao nhưng không đề ra quy trình tổng
hợp chất 4-methoxyamphetamin và sử dụng các tác nhân, xúc tác khó kiếm
trong điều kiện tiến hành đề tài.
+ Phương pháp tổng hợp tamsulosin của V. Chowdary
Phương pháp của V. Chowdary đi từ hợp chất 7’ qua các phản ứng
trong sơ đồ sau đây:

Sơ đồ 1.9: Tổng hợp tamsuloson theo V. Chowdary
14

Phương pháp cũng đi từ hợp chất 7’ qua phản ứng với benzaldehyd, phản
ứng với 1-ethoxy-2-(2-iodoethoxy)benzen, rồi thủy phân, acid hóa để thu
được tamsulosin hydroclorid [10].
 Trong các phương pháp đề cập ở trên, các phương pháp tổng hợp
tamsulosin từ nguyên liệu L-tyrosin có nhiều ưu điểm như là nguyên liệu sử
dụng dễ tìm, có thể sản xuất với lượng lớn, sản phẩm phản ứng không phải
tách hỗn hợp racemic, điều kiện phản ứng dễ dàng, cho hiệu suất cao, quá
trình tách sản phẩm không quá phức tạp.
 Trong các phương pháp đi từ nguyên liệu L-tyrosin nhận thấy quy trình
của R. H. Jih đơn giản mà cho hiệu suất cao, có khả năng thực hiện được
trong điều kiện thực tế của Việt Nam. Chúng tôi quyết định lựa chọn con
đường này để tiến hành nghiên cứu tổng hợp tamsulosin.
 Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành nghiên các phản ứng để
tổng hợp các chất 2, 3, 4, 5, 6, 12, 13, 14 theo quy trình của R.H. Jih đồng
thời cải tiến trong một số phản ứng để thu được hiệu suất cao nhất.










15

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu
Đề tài sử dụng một số nguyên liệu, hóa chất, dung môi và thiết bị của

phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ môn Công nghiệp Dược.
2.1.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc
1. L-tyrosin Việt Nam
2. Acid acetic Trung Quốc
3.

Acid hydrochloric Trung Quốc
4. Acid sulfuric Trung Quốc
5. Aceton Trung Quốc
6.

Anhydrid acetic Trung Quốc
7. 2-Cloroethanol Merck
8. Dimethyl sulfat Merck
9.

Dicloromethan Trung Quốc
10. Ethanol Trung Quốc
11. Ethyl acetat Trung Quốc
12.

Giấy chỉ thị vạn năng Trung Quốc
13. Kali carbonat Trung Quốc
14. Natri cacbonat Trung Quốc
15.

Natri hydroxyd Trung Quốc
16. Ninhydrin Trung Quốc

17. Natri tetrahydridoborat Merck
18.

Pyridin Trung Quốc
19. Triethyl amin Merck
16

20. p-toluensunfonyl clorid Merck
21. Toluen Việt Nam
22.

Thionyl clorid Bỉ

2.1.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu
Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc nghiên cứu
STT Tên thiết bị, máy móc Nguồn gốc
1. Cân kỹ thuật Sartorius BP2001S Đức
2. Cân phân tích Mettler Toledo AB204S Thụy Sỹ
3.

Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210 Thụy Sỹ
4. Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt Mỹ
5. Máy đo pH Đức
6.
Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
1
H-NMR
Bruker AV- 500MHz
Mỹ
7. Máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer Mỹ

8. Máy đo phổ khối lượng LC-MSD-Trap-SL Đức
9.
Máy đo phổ khối lượng phân giải cao FT-ICR-MS-
Varian 910MS
Đức
10. Máy khuấy từ gia nhiệt IKA Đức
11. Tủ sấy Memmert Đức