Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin

L
L
ÀM
T

K





TR
Ư
NG
H
T
ĂN
G
K
HÓA
Ư
ỜNG
Đ
CH
U
H
IÊN
G
Đ

Ộ
CỦA
LUẬN
H
BỘ Y
Đ
ẠI H
Ọ
U
QUỲ
N
CỨU
Ộ
TA
N
FEL
O
N
TỐT
N
H
À NỘI
–
TẾ
Ọ
C DƯ
Ợ
N
H A
N

BIỆ
N
N
VÀ
Đ
O
DI
P
N
GHIỆ

–
2013
Ợ
C HÀ
N
H
N
PH
Á
Đ
Ộ
H
P
IN
P
DƯ
Ợ
N
ỘI

Á
P
H
ÒA
T
Ợ
C SĨ
T
AN
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

********



CHU QUỲNH ANH


NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP
LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN
CỦA FELODIPIN


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. ThS. Hoàng Văn Đức

Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược






HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Công nghiệp, đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Thắng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013
Chu Quỳnh Anh

MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt

Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét về felodipin 2
1.1.1. Công thức 2
1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm 2
1.1.3. Dược động học, tác dụng và chỉ định 3
1.1.4. Một số biệt dược chứa felodipin trên thị trường 3
1.2. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 4
1.2.1. Làm giảm kích thước tiểu phân 4
1.2.2. Điều chỉnh pH 4
1.2.3. Sử dụng đồng dung môi 4
1.2.4. Tạo phức dễ tan 5
1.2.5. Sử dụng hệ phân tán rắn 5
1.2.6. Các phương pháp khác 5
1.3. Hệ phân tán rắn 5
1.3.1. Khái niệm 5
1.3.2. Phân loại 5
1.3.3. Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 7
1.3.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân
tán rắn 9
1.3.5. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 9
1.3.6. Một số chất mang thường được dùng trong hệ phân tán rắn 10
1.3.7. Các phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 13
1.3.8. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin 14
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 17
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 17
1.1.1. Nguyên liệu 17

1.1.2. Thiết bị 17
2.2. Nội dung nghiên cứu 18
2.3. Phương pháp thực nghiệm 18
2.3.1. Các phương pháp bào chế 18
2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hệ phân tán rắn 19

2.3.3. Các phương pháp khác 23
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 25
3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch
thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang 25
3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin
nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn 26
3.1.3. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 27
3.2. Ả
nh hưởng của một số chất mang tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ
hệ phân tán rắn 30
3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 30
3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 LV 32
3.2.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 33
3.3. Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân
tán rắn 37
3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với poloxamer 37
3.3.2. Hệ phân tán rắ
n với chất mang là PEG 4000 kết hợp với poloxamer.39
3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 6000 kết hợp với poloxamer.41
3.4. Bàn luận chung 44
3.4.1. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme
thân nước 44

3.4.2. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme
thân nước kết hợp với chất diện hoạt 46
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49
Tài liệu tham khảo
Phụ lục

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
BP
:
Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia)
CD
:
Cyclodextrin
DĐVN
:
Dược điển Việt Nam
DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry)
FDP
:
Felodipin
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPMC
:
Hydroxypropylmethylcellulose
Kl/kl
:

Khối lượng/ khối lượng
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
NaLS
:
Natri laurylsulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVP
:
Polyvinylpyrolidon
SCF
:
Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical Fluid)
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
:
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
v/p/p
:
Vòng/phút/phút

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1
Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường 3
Bảng 1.2
Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn 11
Bảng 2.1
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 17
Bảng 3.1
Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm 25
Bảng 3.2
Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm 26
Bảng 3.3
Th
ời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đặc
hiệu của phương pháp
27
Bảng 3.4
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng
tuyến tính của phương pháp
28
Bảng 3.5
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ chính
xác của phương pháp
29
Bảng 3.6
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đúng
của phươ
ng pháp
29
Bảng 3.7

Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30
trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
30
Bảng 3.8
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3) 31
Bảng 3.9
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với HPMC
E5 LV trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
32
Bảng 3.10
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với HPMC E5 LV (n=3) 33
Bảng 3.11
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG
trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
34
Bảng 3.12
Tỉ lệ FDP hòa tan từ
mẫu thử với PEG 4000 (n=3) 35
Bảng 3.13
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000 (n=3) 36
Bảng 3.14
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30,
poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
37
Bảng 3.15
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30, poloxamer (n=3) 38
Bảng 3.16
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG
4000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
40

Bảng 3.17
Tỉ lệ FDP giải phóng từ HPTR, HHVL với PEG 4000,
poloxamer trong môi trường hòa tan trong 5 giờ (n=3)
40
Bả
ng 3.18
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG
6000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
42
Bảng 3.19
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000, poloxamer (n=3) 42


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang
Hình 2.1
Mô hình thiết bị thử độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn
21
Hình 3.1
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin ban đầu trong dung dịch 1% natri laurylsulfat trong
đệm phosphat pH 6,5 với độ hấp thụ quang
25
Hình 3.2
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin trong dung dịch poloxamer 1% với độ hấp thụ
quang
26
Hình 3.3

Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin trong dung dịch với diện tích pic đáp ứng
28
Hình 3.4
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30
31
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVLvà
HPTR với chất mang HPMC E5 LV
33
Hình 3.6
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000
35
Hình 3.7
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000
36
Hình 3.8
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30,
poloxamer
39
Hình 3.9
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000,
poloxamer
41
Hình 3.10
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000,
poloxamer
43

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, số người trên toàn thế giới được chẩn đoán tăng huyết áp đang ngày
càng tăng nhanh. Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất liên quan đến
các bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Năm
2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là
nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người. Do vậy, điều trị tăng huyết
áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài của người bệnh.
Trong các thuốc điều trị tăng huyết áp hiện nay, felodipin là thuốc thuộc nhóm
chẹn kênh calci được sử dụng khá phổ biến. Tuy nhiên, felodipin là dược chất thuộc
nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, có khả năng thấm tốt nhưng độ tan
hạn chế làm cho quá trình hấp thu dược chất giảm, ảnh hưởng tới sinh khả dụng của
thuốc. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp làm
tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin” với mục tiêu sau:
- Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang thân nước đến độ tan và độ hòa
tan của felodipin trong hệ phân tán rắn.
2

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về felodipin
1.1.1. Công thức:
Công thức hóa học:
[20]
Công thức phân tử: C
18
H
19
Cl
2
NO

4
.
Phân tử lượng: 384,26 đvC.
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [8], [20], [26].
1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt [8], nhiệt độ nóng chảy 145°C [20].
- Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và
dichloromethan [8].
- Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng.
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [8].
- Định lượng:
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri
sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [8].
+ Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung
dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi
pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [26].
H
N
O CH
3
H
3
CO

O
CH
3
H
3
C
O
Cl
Cl
3

1.1.3. Dược động học, tác dụng và chỉ định
Felodipin hấp thu gần như hoàn toàn qua đường uống nhưng chuyển hóa bước
đầu qua gan chậm với sinh khả dụng từ 10-25%, đạt nồng độ tối đa trong huyết
tương sau khoảng 3-5 giờ với tỉ lệ liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là
albumin) lên đến 99%. Felodipin chuyển hóa ở cả gan và ruột thành dạng chuyển
hóa không còn họat tính, bài tiết khoảng 70% qua thận và 30% qua phân. Thời gian
bán thải từ 11-25 giờ. Felodipin gắn đặc hiệu trên tế bào cơ tim và cơ trơn thành
mạch, phong tỏa kênh calci không cho Ca
++
đi vào trong tế bào nên làm giãn cơ, ức
chế nucleotid phosphodiesterase vòng ở tế bào cơ trơn, làm tăng nucleotid vòng gây
giãn cơ trơn mạch máu làm giảm huyết áp. Felodipin và các thuốc thuộc nhóm dẫn
chất 1,4-dihydropyridin tác dụng chủ yếu ưu tiên trên mạch, làm giãn mạch ngoại
vi, mạch vành và mạch não. Ở liều điều trị, felodipin không gây hạ huyết áp thế
đứng, ít gây nhịp tim nhanh do phản xạ [2], [3], [4], [25].
Felodipin được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Trong điều
trị tăng huyết áp, liều khởi đầu thông thường là 5 mg, liều duy trì từ 2,5-10 mg mỗi
ngày. Trong điều trị đau thắt ngực, liều thông thường là 5 mg, có thể tăng lên 10 mg
nếu cần. Hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy gan và người cao tuổi [25].

1.1.4. Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường:
Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường
Tên biệt
dƣợc
Dạng thuốc
Hàm lƣợng
felodipin
Nhà sản xuất
Plendil
Viên nén giải phóng kéo dài
(GPKD)
2,5 mg
5,0 mg
AstraZeneca
Felodipin
Stada® 5mg
retard
Viên nén GPKD
5,0 mg
Stada - VN
Logimax
Viên nén GPKD
5,0 mg felodipin /
47,5 mg
metoprolol
succinat
AstraZeneca
Flodicar 5mg
MR
Viên nén GPKD

5,0 mg
Pymepharco
Felutam
Viên nén GPKD
5,0 mg
Vellpharm VN
Enfelo-5
Viên nén GPKD
5,0 mg
Aegis., Ltd
4


1.2. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất ít tan:
Sinh khả dụng của một dạng thuốc thường liên quan tới khả năng tan trong nước
của dược chất đó. Tăng độ tan cho các dược chất ít tan trong nước là một biện pháp
cần thiết đề cải thiện sinh khả dụng của chúng.
1.2.1. Làm giảm kích thước tiểu phân:
Theo phương trình Noey – Whitneys, diện tích bề mặt tiếp xúc của chất tan và
dung môi ảnh hưởng tới độ tan của chất tan. Khi kích thước tiểu phân chất tan giảm,
tăng diện tích tiếp xúc và mức độ tương tác giữa dung môi và chất tan giúp tăng độ
tan. Các phương pháp có thể sử dụng để giảm kích thước tiểu phân dược chất như
phương pháp xay, nghiền, micronization và nano nhũ tương. Mỗi phương pháp có
nguyên tắc và sử dụng thiết bị để giảm kích thước tiểu phân khác nhau.
Micronization đã được áp dụng với griseofulvin, progesteron, spironolacton,
diosmin và fenofibrat. Còn nano nhũ tương đã được áp dụng cho một số dược chất
như tarazepid, paclitaxel, bupravaquon atovaquon và amphotericin B [9], [19].
1.2.2. Điều chỉnh pH:
Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, các thuốc ít
tan trong nước có thể cho hoặc nhận proton để chuyển thành dạng có thể hòa tan.

Điều chỉnh pH có thể áp dụng cho cả thuốc dùng đường tiêu hóa và ngoài đường
tiêu hóa, cả thuốc dạng lỏng và dạng rắn (tạo vi môi trường) [9].
1.2.3. Sử dụng đồng dung môi:
Trong phương pháp này, nước và một dung môi đồng tan với nước được trộn lẫn
tạo thành một hệ dung môi có khả năng làm tăng độ tan của dược chất do làm thay
đổi hằng số điện môi của dung môi ban đầu. Đồng dung môi thường được kết hợp
với điều chỉnh pH để cải thiện độ tan của dược chất trong dạng bào chế lỏng dùng
đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa [21]. Một số dung môi được sử dụng để tạo
đồng dung môi như PEG 300, PEG 600, polyglycol, ethanol, dimethyl sulfoxid
(DMSO), dimethyl acetoamid (DMA),…

5

1.2.4. Tạo phức dễ tan:
Phức hợp dược chất thân dầu-cyclodextrin (CD) được sử dụng khá phổ biến để
cải thiện mức độ và tốc độ tan của các dược chất ít tan cũng như tăng sinh khả dụng
của các dạng thuốc [9]. Các CD là các phân tử hình nhẫn, bề mặt ngoài thân nước,
phần thân dầu là các lỗ rỗng đường kính 5-8 Aº, đây chính là khoang chứa các dược
chất thân dầu khi phức hình thành [17].
1.2.5. Sử dụng hệ phân tán rắn:
Dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc hệ cốt bằng
phương pháp thích hợp có thể làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước.
Nhiều dược chất ít tan trong nước đã được cải thiện độ tan trong các chế phẩm bằng
phương pháp này: griseofluvin-PEG, itraconazol-HPMC, nifedipin-PVP [10].
1.2.6. Các phương pháp khác:
- Tạo muối, tạo tiền thuốc.
- Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan.
- Tạo vi nhũ tương, nano nhũ tương.
1.3. Hệ phân tán rắn:
1.3.1. Khái niệm:

Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất
được phân tán trong một hay nhiều chất mang (carriers) hoặc cốt (matrix) trơ về
mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [5].
Hệ phân tán rắn cải thiện độ tan của dược chất ít tan, làm tăng diện tích tiếp xúc
giữa dược chất với môi trường hòa tan sau khi chất mang được hòa tan. Chính vì
vậy tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất cũng tăng lên, điều này rất quan trọng
trong vấn đề cải thiện sinh khả dụng của dược chất [5].
1.3.2. Phân loại:
Dựa vào cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn, người ta có thể phân chia hệ phân
tán rắn thành các loại sau [21], [23]:
- Hỗn hợp eutecti: một hỗn hợp eutecti đơn giản bao gồm hai thành phần có thể trộn
lẫn hoàn toàn ở trạng thái lỏng nhưng chỉ trộn lẫn rất hạn chế khi ở trạng thái rắn.
6

Hệ phân tán rắn có cấu trúc hỗn hợp eutecti được tạo ra bằng cách làm đông rắn
nhanh dạng chảy đồng nhất hai thành phần có tính chất như trên.
- Sự kết tủa dạng vô định hình trong cốt dạng tinh thể: tương tự như hỗn hợp eutecti
nhưng dược chất tồn tại ở dạng vô định hình.
- Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh: dung dịch thuỷ tinh là hệ đồng thể, trong đó chất
tan tan trong chất mang thủy tinh. Hỗn dịch thủy tinh là hệ trong đó các hạt kết tủa
lơ lửng trong dung môi thủy tinh. Năng lượng mạng lưới trong dung dịch và hỗn
dịch thủy tinh thường thấp.
- Dung dịch rắn: dung dịch rắn có thể xem như dung dịch lỏng, chỉ bao gồm một
pha, không phân biệt số lượng các thành phần. Đối với dung dịch rắn, kích thước
các tiểu phân dược chất đã được giảm đến mức tối thiểu tuyệt đối của nó (kích
thước phân tử) và mức độ giải phóng dược chất được xác định bằng mức độ giải
phóng chất mang. Có thể phân loại các dung dịch rắn theo sự trộn lẫn của các thành
phần (dung dịch rắn đồng thể hay không liên tục) hoặc theo cách thức mà các phân
tử hòa tan được phân bố trong dung môi rắn (dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định
hình):

+ Dung dịch rắn liên tục: trong một dung dịch rắn liên tục, các thành phần có thể
trộn lẫn ở tất cả các tỷ lệ. Về mặt lý thuyết, điều này có nghĩa là độ bền liên kết giữa
hai thành phần lớn hơn lực liên kết giữa các phân tử của mỗi thành phần riêng lẻ.
Các dung dịch rắn thuộc loại này chưa được ứng dụng trong dược phẩm.
+ Dung dịch rắn không liên tục: trong các dung dịch rắn không liên tục, độ hòa tan
của mỗi thành phần trong các thành phần khác hạn chế. Dựa trên những nghiên cứu
thực tế, Goldberg và các cộng sự đề xuất rằng dung dịch rắn không liên tục chỉ nên
được áp dụng khi độ tan của hai thành phần ở mức trên 5%.
+ Hệ dung dịch rắn thay thế: có kích thước của các phân tử chất tan lớn hơn 15%
kích thước phân tử dung môi. Các dung dịch rắn cổ điển có cấu trúc tinh thể, trong
đó các phân tử chất tan có thể hoặc thay thế cho các phân tử dung môi trong mạng
tinh thể hoặc vừa với các khe hở giữa các phân tử dung môi.
7

+ Hệ dung dịch rắn kẽ: trong các dung dịch rắn kẽ, các phân tử chất tan chiếm
không gian kẽ giữa các phân tử dung môi trong mạng tinh thể. Đường kính phân tử
chất tan nhỏ hơn 5% so với đường kính phân tử dung môi.
1.3.3. Một số phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn:
HPTR có thể được chế tạo bằng các phương pháp sau đây [5], [10], [21], [23] :
Phương pháp đun chảy:
- Nguyên tắc chung: đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã
đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt,
làm lạnh nhanh đồng thời vẫn khuấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. Sản phẩm được
nghiền nhỏ và rây lấy các hạt có kích thước nhất định.
- Phạm vi áp dụng: dược chất bền với nhiệt, chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương
đối thấp, độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để thay đổi sự
kết hợp các phân tử dược chất.
- Các phương pháp:
+ Phương pháp đùn nóng chảy (Hot stage extrusion): phương pháp này bao gồm
quá trình đùn dược chất và chất mang đã được trộn trước với tốc độ đùn rất lớn ở

nhiệt độ nóng chảy trong một khoảng thời gian ngắn. Sản phẩm thu được đem làm
nguội ở nhiệt độ phòng và nghiền nhỏ.
+ Phương pháp đun chảy đông tụ (Melt agglomeration): nung nóng một hỗn hợp
của dược chất, chất mang và tá dược ở nhiệt độ lớn hơn hoặc bằng nhiệt độ nóng
chảy của chất mang, sau đó làm nguội và nghiền nhỏ.
Phương pháp dung môi:
- Nguyên tắc chung: hòa tan dược chất và các chất mang trong một dung môi dễ bay
hơi sau đó bốc hơi dung môi. Trong phương pháp này, có thể hạn chế sự phân hủy
dược chất và chất mang do nhiệt độ vì quá trình bốc hơi dung môi hữu cơ xảy ra ở
nhiệt độ thấp. Các bước cơ bản của quá trình điều chế HPTR theo phương pháp này
bao gồm hòa tan dược chất và chất mang (thường là polyme) trong một dung môi
hoặc một hỗn hợp các dung môi. Loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền
thành bột.
8

- Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi thích
hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng có khả
năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi).
- Để bay hơi dung môi, người ta có thể sử dụng các biện pháp sau:
+ Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng, kết hợp thổi khí giúp dung môi bay hơi
nhanh hơn.
+ Bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, làm khô trong bình hút ẩm.
+ Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc thiết bị sấy chân
không ở nhiệt độ thấp.
+ Kỹ thuật phun sấy: dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào chất mang sau đó
được phun vào một dòng khí nóng để loại bỏ dung môi. Với kĩ thuật này, dung môi
bay hơi nhanh, hạn chế hiện tượng tách pha khi HPTR hình thành, có thể kiểm soát
kích thước tiểu phân rắn. Với kĩ thuật phun sấy, dược chất tồn tại ở dạng vô định
hình thường chiếm tỉ lệ cao hơn [12].
+ Kỹ thuật đông khô: gồm 3 giai đoạn là giai đoạn lạnh đông, giai đoạn thăng hoa

ẩm và giai đoạn bốc hơi ẩm liên kết còn lại. Ưu điểm của phương pháp này là cải
thiện độ hòa tan do làm thay đổi trạng thái kết tinh, tạo các lỗ xốp do dung môi bay
hơi, do đó làm tăng khả năng hút nước, tránh phân hủy dược chất [1].
+ Kỹ thuật phun đông tụ: dung dịch được phun qua nitơ lỏng hoặc không khí lạnh
khô và nhỏ giọt lạnh để đông khô. Kĩ thuật này cũng hạn chế sự phân tách pha, có
thể kiểm soát kích thước tiểu phân rắn.
+ Kỹ thuật sử dụng chất lỏng siêu tới hạn (SCF): hòa tan dược chất và chất mang
trong một dung môi thích hợp, dung dịch được qua một miệng vòi cùng với SCF để
tách riêng dung môi. Kĩ thuật này có thể giúp tạo ra hạt dược chất nằm trong
khoảng giới hạn kích thước 5 – 2000 nm.
Phương pháp đồng kết tủa: nhỏ từ từ dung môi vào dung dịch chứa dược chất và
chất mang kèm theo khuấy liên tục. Trong quá trình thêm dung môi, dược chất và
chất mang sẽ đồng kết tủa để tạo thành các vi hạt. Hạt được lọc, sấy khô trong chân
9

không ở nhiệt độ phòng và giữ bên trong lồng ấp (37ºC) trong 12 giờ, sau đó được
đưa qua rây để lựa chọn kích thước phù hợp.
Ngoài ra, HPTR còn có thể bào chế bằng phương pháp đồng nghiền, dung môi
thấm ướt và chiếu xạ vi sóng [19].
1.3.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân tán rắn:
Đối với các dược chất có độ tan dưới 1 mg/ml và tốc độ hòa tan dưới 0,1 mg.cm
-
2
phút
-1
trong môi trường pH từ 1-8, ở nhiệt độ 37
º
C, thường có vấn đề về sinh khả
dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất [5]. Đưa dược chất ít tan vào HPTR là một trong các

phương pháp vật lý làm tăng độ tan của dược chất, cải thiện sinh khả dụng của
thuốc. HPTR làm tăng cả độ tan và tốc độ tan của dược chất, mức độ tăng các tiêu
chí này phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, vào tỷ lệ giữa dược chất và chất
mang, vào phương pháp tạo HPTR. Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất
trong HPTR có thể theo một số cơ chế sau đây [5], [23]:
- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
dạng vô định hình có khả năng hòa tan tốt hơn (không đòi hỏi năng lượng để phá vỡ
mạng tinh thể).
- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất: dược chất được phân tán ở mức độ
cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm
kích thước này không mắc phải hiện tượng kết tụ các tiểu phân mịn dưới tác động
của lực Van der Waals do sự có mặt của chất mang bao quanh tiểu phân dược chất,
tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.
- Làm tăng mức độ thấm ướt môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất
mang thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có mặt chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Tạo phức dễ tan.
1.3.5. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn:
HPTR thường được sử dụng để cải thiện độ tan và độ hòa tan của các dược chất
ít tan do sự giảm kích thước tiểu phân dược chất, tăng khả năng thấm ướt và cải
10

thiện độ xốp của dược chất, cũng như hạn chế dạng tinh thể, tăng dạng vô định hình
của tiểu phân dược chất. Ngoài ra, đưa dược chất vào HPTR còn giúp che dấu mùi
vị của dược chất, dễ dàng ứng dụng trong dạng bào chế các dạng viên nén giải
phóng nhanh hay kéo dài [18].
Tuy nhiên, HPTR cũng có một số nhược điểm sau:
- Độ ổn định: quá trình phân tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định về
mặt vật lý. Quá trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của
HPTR.

- Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: với phương pháp đun
chảy, nhiệt độ nung nóng, thời gian nung nóng, phương pháp làm lạnh, phương
pháp và cách thức tạo thành bột từ HPTR đều có thể ảnh hưởng đến tính chất của
HPTR. Đối với phương pháp sử dụng dung môi, tỉ lệ dược chất/dung môi hoặc
dược chất/chất mang, kỹ thuật làm bay hơi dung môi cũng có ảnh hưởng đáng kể
đến các tính chất hóa lý của hệ.
- Phương pháp bào chế: đòi hỏi nhiệt độ cao (phương pháp đun chảy) hoặc sử dụng
các dung môi hữu cơ độc hại (phương pháp bay hơi dung môi).
- Phát triển dạng bào chế: các tiểu phân của HPTR nhẹ, dễ dính sẽ gây khó khăn
trong quá trình nghiền, rây, trộn và dập viên. Nhược điểm này có thể làm giảm khả
năng đưa các dược chất phân bố trong HPTR vào một dạng bào chế thích hợp.
- Khả năng mở rộng qui mô sản xuất: tính chất hóa lý và sự ổn định của HPTR có
thể bị ảnh hưởng khi mở rộng qui mô sản xuất [7].
1.3.6. Một số chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn:
Các chất mang sử dụng trong HPTR cần dễ tan trong nước hay các dung môi hữu
cơ thông thường, có nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh cao, nhiệt độ nóng chảy thấp,
bền vững về mặt nhiệt động, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt
cao, không có tác dụng dược lý riêng, không độc với cơ thể và tạo được HPTR có
độ ổn định cao trong quá trình bảo quản [5].
- Phân loại:

11

Bảng 1.2: Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [27]
Thế hệ 1: chất mang dạng
tinh thể
Ure, các loại đường, các acid hữu cơ
Thế hệ 2: chất mang vô định
hình
Polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon

(PVP), polyvinylacetate (PVA), polymethacrylat,
các dẫn xuất của cellulose
Thế hệ 3: chất mang hoạt
động bề mặt tự nhũ hóa
Poloxamer 408, Tween 80, Gelucire 44/14
- Đặc điểm của một số chất mang thường dùng:
+ Polyvinylpyrolidon (PVP): PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có
trọng lượng phân tử từ 2500 đến 3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của một
loại PVP không chỉ phụ thuộc vào khối lượng phân tử của nó mà còn vào phụ thuộc
vào độ ẩm. Nói chung, nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các PVP cao nên PVP
thích hợp hơn khi điều chế bằng phương pháp dung môi. Khả năng tan trong nước
của PVP khá tốt nên có thể cải thiện khả năng hòa tan và tính thấm của dược chất.
Khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả năng tan trong nước của chúng giảm trong
khi độ nhớt của dung dịch tăng lên. Tỷ lệ giữa dược chất và PVP trong HPTR cũng
ảnh hưởng tới khả năng hòa tan và giải phóng dược chất từ hệ, khả năng này có xu
hướng tăng theo tỷ lệ PVP trong hệ.
Ví dụ: HPTR piroxicam/PVP có tỉ lệ giải phóng dược chất tăng cùng với sự tăng
tỷ lệ chất mang. Tỷ lệ giải phóng cao nhất khi tỷ lệ chất mang/dược chất là 4/1.
Nhưng nếu tiếp tục tăng tỷ lệ chất mang lên 5/1 và 9/1 thì tỷ lệ giải phóng dược chất
lại giảm [21].
+ Polyethylenglycol (PEG): là các polyme của ethylene oxyd, có khối lượng phân
tử trong khoảng 200 – 300000. Độ nhớt của PEG tăng theo khối lượng phân tử của
nó. Các PEG có khối lượng phân tử từ 4000-6000 thường xuyên được sử dụng để
điều chế HPTR, bởi vì trong khoảng khối lượng phân tử này, khả năng tan trong
nước khá cao và việc xác định hàm ẩm không phải là một vấn đề lớn vì điểm nóng
chảy đã vượt quá 50ºC. Ưu điểm của PEG khi điều chế HPTR là khả năng hòa tan
trong nhiều loại dung môi hữu cơ khác nhau, nhiệt độ nóng chảy thường thấp (dưới
65ºC), phù hợp trong việc điều chế HPTR cả theo phương pháp đun chảy [23]. Nếu
12

sử dụng PEG có khối lượng phân tử thấp, chế phẩm thay đổi mức độ đồng nhất, độ
dính cũng là một yếu tố gây khó khăn khi tạo HPTR. Các PEG với khối lượng phân
tử cao hơn cũng đã được sử dụng thành công để tăng độ tan và độ hòa tan của dược
chất trong HPTR, chế phẩm có chứa PEG 8000 và 10000 tăng độ tan so với dược
chất tinh khiết. Khi tạo thành HPTR với các PEG, nếu tỷ lệ dược chất quá cao, khả
năng dược chất sẽ tồn tại ở dạng tinh thể nhỏ trong HPTR nhiều hơn là phân tán
dạng phân tử. Nhưng nếu tỷ lệ chất mang quá cao có thể làm cho dược chất tồn tại
hoàn toàn ở dạng vô định hình, do đó gây tăng quá mức sự hòa tan và giải phóng
dược chất [7], [23], [21].
Ví dụ: Tỉ lệ gliclazid giải phóng tăng khi đưa vào HPTR trong PEG 4000, 6000
hoặc 8000 [13].
+ Các dẫn xuất của cellulose: cellulose là polysaccharid tự nhiên, thường gặp trong
thực vật. Phân tử là các chuỗi không phân nhánh, trong đó các đơn vị saccharid liên
kết với nhau bằng liên kết β-1,4-glycosid. Bằng quá trình alkyl hóa hoặc ester hóa,
người ta tạo ra các dẫn xuất của cellulose như methylcellulose (MC),
hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
celluloseacetatphthalat (CAP)…HPMC là hỗn hợp các ether của cellulose trong đó
có 16,5-30% là sản phẩm methyl hóa nhóm hydroxyl và 4-32% là sản phẩm
hydroxypropyl hóa. Trọng lượng phân tử HPMC nằm trong khoảng 10000-
1500000. HPMC tan trong nước, hỗn hợp ethanol: dichloromethan, methanol:
dichloromethan [21]. HPMC E5 LV có tỉ lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm
hydroxypropyl từ 7-12%, độ nhớt của dung dịch 2% trong nước (khối lượng/thể
tích) ở 20°C là 5 mPa s [22], [28].
+ Chất diện hoạt: là các chất mà ở nồng độ thấp hấp thụ lên các bề mặt làm thay đổi
tính chất của bề mặt hoặc làm giảm năng lượng tự do giữa các bề mặt tiếp xúc nhau.
Các chất diện hoạt có cấu trúc đặc trưng gồm một đầu ưa nước và một đầu kỵ nước.
Với các đặc điểm như vậy, chất diện hoạt có khả năng làm thay đổi đặc tính nhiệt
động học, mức độ tan rã, khuếch tán, hòa tan và giải phóng dược chất. Chất diện
hoạt ít khi được dùng đơn độc làm chất mang mà thường được dùng phối hợp với
13

các chất mang khác [5]. Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được
dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho
viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là tên gọi chung của một nhóm các đồng
polyme của propylen oxid và ethylen oxid, phân tử có đầu kị nước là
polypropylenoxid và phần thân nước là polyethyleneoxid. Các poloxamer có thể
phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer
407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen
chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer
407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23 [22].
+ Ngoài ra, các chất mang thường được sử dụng khác là polyacrylat và
polymethacrylat, polyvinylalcohol (PVA), crospovidon (PVP-CL),
polvinylpyrolidon-polyvinylacetat copolyme (PVP-PVA), ure, đường, polyol và các
polyme của chúng (chitosan và muối chitosanglutamat), các acid hữu cơ (acid
succinic, acid citric,…) [21].
1.3.7. Các phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn
- Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope - SEM): đánh giá kích
thước tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu trúc đa
hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong cốt
[18].
- Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất, hỗn hợp vật lý
của dược chất–chất mang và HPTR dược chất- chất mang có thể cho biết cơ chế của
việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất (độ tan/ thấm ướt/ giảm kích thước
hạt) [18].
- Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry - DSC): nghiên cứu sự
thay đổi trạng thái vật lý của HPTR có thể xảy ra trong quá trình đun chảy do sự có
mặt của các polyme có thể ảnh hưởng đến quá trình nóng chảy của dược chất. Kết
quả thu được cần được kiểm định lại bằng một phương pháp khác. Nhìn chung, khi
tỷ lệ tinh thể dưới 2% sẽ khó có thể phát hiện được [18].
14

- Nhiễu xạ tia X: giúp đánh giá trạng thái kết tinh trong hệ. Nhiễu xạ tia X là hiện
tượng các chùm tia X nhiễu xạ trên bề mặt tinh thể của chất rắn do tính chất tuần
hoàn của cấu trúc tinh thể tạo nên các cực đại và cực tiểu nhiễu xạ khi thỏa mãn
điều kiện Bragg: 2d.sinθ = n.λ
d - khoảng cách giữa các mặt nguyên tử phản xạ
θ - góc phản xạ
λ – bước sóng tia X
n – số bậc phản xạ [6]
Phần kết tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho
một đỉnh rất rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số
lượng tinh thể trong hệ [23].
1.3.8. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin:
Kim J. và cộng sự tiến hành nghiên cứu chế tạo HPTR của felodipin với các
chất mang PVP K30, HPMC 2910, poloxamer 407 bằng phương pháp dung môi.
Felodipin được hòa tan trong dung môi ethanol với lượng thích hợp (tùy theo chất
mang), dung dịch này được nhỏ giọt vào chất mang. Quá trình bốc hơi dung môi
được tiến hành trong chân không ở nhiệt độ phòng, HPTR thu được đem nghiền nhỏ
với chày cối. Kết quả thu được cho thấy, với chất mang PVP K30, ở tỉ lệ FDP: PVP
K30 là 1:10 và 1:15, độ hòa tan tương đối như nhau và đạt khoảng 63% ngay trong
1 giờ đầu. Đối với chất mang là HPMC 2910, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 70%
ở tỉ lệ 1:10 nhưng quá trình hòa tan xảy ra chậm hơn. Còn đối với chất mang là
poloxamer 407, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 80% sau 1 giờ đầu ở tỉ lệ 1:10 giữa
dược chất và chất mang [15].
Won D. và cộng sự nghiên cứu làm tăng đặc tính hóa lý của hạt phân tán rắn
bằng kỹ thuật phun chất lỏng siêu tới hạn. HPTR của FDP được tạo ra với chất
mang HPMC và chất diện hoạt bằng phương pháp bay hơi dung môi thông thường
và phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn. Các nguyên liệu dùng là FDP,
HPMC 2910, poloxamer 188, poloxamer 407, polyoxyethylen (60), dầu thầu dầu
hydro hóa (HCO-60), CO

2
tinh khiết.
15

- Phương pháp bốc hơi dung môi thông thường: FDP và HPMC được hòa tan và
phân tán trong ethanol, sau đó thêm các chất diện hoạt vào, loại ethanol bằng một
thiết bị cất quay áp suất giảm ở 45
0
C và 45 vòng/phút trong 12 giờ, hệ phân tán rắn
được cạo ra bằng thìa và làm khô trong điều kiện chân không ở 37
0
C trong 24 giờ,
HPTR thu được đem nghiền thành bột và bảo quản trong bình hút ẩm ở nhiệt độ
phòng.
- Phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn (SCF): đầu tiên FDP, HPMC, chất
diện hoạt được hòa tan và phân tán vào hỗn hợp ethanol: methylen clorid = 5,5:4,5
(kl/kl). CO
2
được đưa vào bể chứa để đạt áp suất và nhiệt độ đạt cân bằng (100 bar
và 45
0
C), dung dịch FDP/polyme được nạp vào bể với tốc độ 0,5 ml/phút qua vòi
phun cùng với CO
2
với tốc độ CO
2
là 30 ml/phút. Sau quá trình chiết dung môi
bằng CO
2
, dung môi và CO

2
được loại bỏ, HPTR bám trên thành và đáy của bể
được thu lại.
Kết quả cho thấy: Kích thước hạt của HPTR là từ 200 – 250 nm. Kích thước hạt
duy trì được 1 giờ theo phương pháp sử dụng SCF, và duy trì được trên 6 giờ đối
với phương pháp bốc hơi dung môi thông thường trong nước cất. Dựa vào dữ liệu
phân tích nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X đã xác nhận sự chuyển thù hình của FDP từ
dạng tinh thể sang dạng vô định hình trong HPTR theo cả hai phương pháp trên. Độ
tan của HPTR điều chế theo phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn là 1,5-20
μg/ml, trong khi độ tan tối đa là 35-110 μg/ml, độ hòa tan là 90% sau 2 giờ [29].
Suknuntha K. và cộng sự nghiên cứu đặc tính của HPTR dạng màng phim của
FDP với PVP và đánh giá tác động của dung môi tới đặc tính của hệ. Hỗn hợp dung
môi dichloromethan và ethanol được phối hợp ở các tỷ lệ 9/1, 7/3, 5/5, 3/7 và 1/9 về
khối lượng. Màng phim PVP K90 với 10% FDP được bào chế bằng cách hòa tan
0,9 g PVP K90 và 0,1 g FDP trong 10 ml hỗn hợp dung môi trong bình nón 50 ml,
lắc cho tan hoàn toàn. Một lượng dung dịch 10 ml được đưa lên khuôn kích thước 8
cm x 8 cm, khuôn được giữ cố định trên một bề mặt, kiểm soát để quá trình bay hơi
dung môi diễn ra từ từ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Hệ tiếp tục được để thêm 12 giờ
ở nhiệt độ phòng để đảm bảo loại bỏ tất cả lượng dung môi còn lại. HPTR được
16

đánh giá độ dày của màng phim, trạng thái kết tinh với phương pháp phân tích DSC
và nhiễu xạ tia X. Kết quả cho thấy, với dung môi ethanol, độ tan của HPTR là cao
nhất. Tuy nhiên, ở tỉ lệ 5/5 giữa hai dung môi trong hỗn hợp, FDP ở trạng thái vô
định hình trong chất mang và giữ ổn định được trạng thái này trong 2 tháng [24].
Dasgupta A. nghiên cứu cải thiện độ tan của FDP bằng cách sử dụng HPTR với
các chất mang PEG ở các tỉ lệ dược chất/PEG là 1/1-1/2-1/3-1/4, PVP K30 ở các tỉ
lệ dược chất/PVP K30 là 1/1-1/2-1/3-1/4, hydroxyl β-cyclodextrin ở các tỉ lệ dược
chất/HβCD là 1/1-1/2 và β – cyclodextrin ở tỉ lệ 1/1 so với dược chất. HPTR được
bào chế bằng phương pháp dung môi với dung môi được dùng là ethanol, thời gian

trộn trong 30 phút. Kết quả cho thấy độ tan tốt nhất của FDP là 14,68 và 10,08
µg/ml khi tạo HPTR với chất mang PEG và PVP K30 ở tỉ lệ 1/2 [11].
Konno H. và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của loại polyme đến đặc tính giải
phóng FDP từ HPTR vô định hình chứa FDP. FDP được hòa tan trong ethanol và
thêm vào các polyme khác nhau bao gồm PVP K30, HPMC và HPMCAS. Dung
môi được bay hơi chân không ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ, sau đó sản phẩm thu
được đem nung đến 160°C trong vài giây để đảm bảo rằng HPTR ở dạng vô định
hình. Kết quả cho thấy, sự giải phóng FDP từ HPTR với các chất mang đều cao hơn
trạng thái cân bằng về độ tan của FDP dạng tinh thể, ngoại trừ HPTR chứa từ 10-
15% PVP về khối lượng. Mặt khác, tỷ lệ FDP giải phóng có sự khác nhau giữa các
HPTR chứa các chất mang khác nhau. Tỷ lệ giải phóng cao nhất đạt được trong
vòng 60 phút với hệ chứa PVP trong khi thời gian này là từ 180 đến 240 phút với
các hệ chứa HPMC. Các polyme đều có tác dụng trong việc ức chế sự tái kết tinh
của FDP trong HPTR trong đó hiệu quả nhất là PVP K30 [16].