Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất benzensulflonamid mang khung thiazolidin 2,4 dion

B Y T
I HC HÀ NI







NGUYN HUY PHONG

TNG HP VÀ TH TÁC DNG SINH
HC MT S DN CHT
BENZENSULFONAMID MANG
KHUNG THIAZOLIDIN-2,4-DION



KHÓA LUN TT NGHI
HÀ NI-2014


B Y T
I HC HÀ NI

NGUYN HUY PHONG

TNG HP VÀ TH TÁC DNG SINH
HC MT S DN CHT
BENZENSULFONAMID MANG
KHUNG THIAZOLIDIN-2,4-DION

KHÓA LUN TT NGHI

ng dn:
1. TS. Phan Th 
2.  Th Mai Dung
c hin:
B c
i hc Hà Ni





LI C
Trong thi gian nghiên cu và làm khóa lun, em xin chân thành cm
 TS. Phan Th , PGS.TS Nguyn Hi Nam
Th Mai Dung  em hoàn thành tt  tài khóa lun tt nghip.
Bên cem  k thut viên b môn Hóa
c, i hc Hà N và tu kin tt nht cho
em trong thi gian thc hin khóa lun. Em xin c  ca các
cán b phòng Phân tích h- Vin Hp cht thiên nhiên - Vin Hàn lâm
Khoa hc và Công ngh Vit Nam và Phòng Hóa vt liu - Khoa Hóa -
i hc Khoa hc t nhiên - i hc Quc gia.
 xin chân thành cy cô giáo trong i hc
c Hà Ni ng dy và trang b cho em nhng kin thn trong
hc tp nghiên cu khoá luc sau này.
Nhng lng viên, khích l t  chia s, hc hi t bn bè
n rt nhiu cho khóa lun tt nghip ct kt qu tt


Hà Ni, ngày 11 tháng 5  2014
i vit
Nguyn Huy Phong







MC LC
DANH MC CÁC KÝ HIU,CÁC CH VIT TT
DANH MC CÁC BNG
DANH MC CÁC HÌNH V
DANH M
T V
NG QUAN
1.1. MT S MC TIÊU PHÂN T CA DN CHT THIAZOLIDIN-
2,4-DION 2
1.1.1. Tác dng c ch enzym histon deacetylase (HDAC) 2
1.1.2. Tác dng hot hóa PPAR- cu tr ng 5
1.1.3. Tác dng c ch PTP1B 7
1.2. MT S TÁC DNG KHÁC CA CÁC DN CHT THIAZOLIDIN-
2,4-DION 9
1.2.1. c tính t bào 9
1.2.2. Tác dng kháng khun, kháng nm 11
   U, THIT B, N   
PHÁP NGHIÊN CU 15
2.1. NGUYÊN VT LIU, THIT B 15

2.1.1. Hóa cht 15
2.1.2. Thit b, dng c 15
2.2. NI DUNG NGHIÊN CU 16
2.2.1. Tng hp hóa hc 16
2.2.2. 
 16
2.3. U 16
2.3.1. Tng hp hóa hc và ki tinh khit 16

nh cu trúc 17
2.3.3. Th tác d 17
 18
C NGHIM, KT QU VÀ BÀN LUN 20
3.1. HÓA HC 20
3.1.1. Tng hp hóa hc 20
3.1.2. Ki tinh khit 28
nh cu trúc 29
3.2. TH HOT TÍNH SINH HC 34
3.3. BÀN LUN 34
3.3.1. Tng hp hóa hc 35
3.3.2. Tác dng sinh hc 38
KT LUN VÀ KIN NGH 40
Kt lun 40
Kin ngh 40
TÀI LIU THAM KHO
PH LC

DANH MC CÁC KÝ HIU,CÁC CH VIT TT
13
C-NMR
Ph cng t ht nhân
13
C (
13
C nuclear magnetic resonance

)
DCM

Dicloromethan
DMF
N,N-dimethylformamid
DMSO
Dimethyl sunfoxid
EtOH
Ethanol
HAT
Histon acetyltranferas
HDAC

Histon deacetylase
HepG2
T 
1
H-NMR
Ph c ng t ht nhân proton (
1
H nuclear magnetic
resonance)
IR
Ph hng ngoi (Infrared spectroscopy)
MeOH
Methanol
MIC
Minium inhibitory concentration
MS
Ph khng (Mass spectroscopy)
MTT
Thuc nhum 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl
tetrazolium bromid
PPAR-
Peroxisom proliferator activated receptor gamma
PTP1B
Protein tyrosin phosphatase 1B
SAHA
Acid suberoylanilid
SWL68
T bng
SW620
T i tràng

TLC
Sc ký lp mng (Thin Layer Chromatography)
TZD
Thiazolidin-2,4-dion





DANH MC CÁC BNG
STT
Tên bng
Trang
1
Bng 3.1: Hiu sut và các ch s hóa lý ca các sn phm
c tng hp
28
2
Bng 3.2: Giá tr R
f
và t
o
nc ca các sn phm cui 4a-4d
29
3
Bng 3.3: Kt qu phân tích ph hng ngoi ca các cht
29
4
Bng 3.4: Kt qu phân tích ph khng ca các cht sn
phm cui

30
5
Bng 3.5: Kt qu phân tích ph
1
H-NMR ca các sn phm
cui
31
6
Bng 3.6: Kt qu phân tích ph
13
C-NMR ca các sn phm
cui
32
7
Bng 3.7: (SW620)
34
8
Bng 3.8:  ging thuc theo quy tc
Lipinsky
38

DANH MC CÁC HÌNH
STT
Tên hình
Trang
1
Hình 1.1: Vai trò ca HDAC
2
2
Hình 1.2: Cu trúc khung ca SAHA
3
3
1.3:
4
4
Hình 1.4: Kt qu c ch HDAC ca các cht sau 8h
5
5
Hình 1.5:   hong ca th th PPAR
6
6
Hình 1.6: Các dn cht TZD vi tác dng h ng huyt
7
7
Hình 1.7: Các TZD c ch PTP1B mc nghiên cu
8
8
Hình 1.8: Các dn cht TZD theo nghiên cu ca Vijay Patil

9
9
Hình 1.9: Các dn chc tng hp trong nghiên cu ca
Avupati
10
10
Hình 1.10: Các dn cht TZD theo nghiên cu ca Alegaon
Shankar
11
11
Hình 1.11: Các dn cht 3-benzyl-5-(4-cloro-2-piperidin-1-
yl-thiazon-5-yl-methylen) thiazol-2,4-dion
12
12
Hình 1.12: Các dn cht ca pyrazolyl-2, 4-thiazolidindion
12
13
Hình 1.13: Dãy cht A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, C1, C2,
D1
13
14
Hình 3.1:  phn ng tng hp các cht 2a-d
35
15
Hình 3.2:  phn ng tng hp các cht 3a-d
36
16
Hình 3.3: n cng hp
37
17

Hình 3.4: 
38





DANH M
STT

Trang
1
 3.1: Quy trình tng hp chung
20
2
 3.2: Quy trình tng hp thiazolidin-2,4-dion
20
3
 3.3: Quy trình tng hp cht 2a
22
4
 3.4: Quy trình tng hp cht 3a
23
5
 3.5: Quy trình tng hp cht 4a
24

1

T V
Các dn cht ca thiazolidindion (TZD) c bin vi rt nhiu tác
dng [9,11,13,18i bt nht là tác dng h ng huyt nh hot
hóa th th peroxisom proliferator activated receptor gamma (PPAR- 
TZD y s u hòa gen, giúp tng hp mt s protein cn
cho các t ng v. Mt trong
nhng dn cht TZD n hình c s dng typ II là
Pioglitazon [28].
Bên ci gian gc các nhà khoa hc
tip cng nghiên cu khác,  c ch các dòng t bào
0,22]. rong công b ca Jung M.c
chng minh là nhng cht có kh  c ch enzym histon deacetylase
(HDAC), là mt enzym có s biu hin quá mc trong quá trình hình thành
các t 0ng nghiên cc các nhà khoa hc rt
quan tâm và chú ý. Nhóm nghiên cu tng hc, b c,
trong th lt k 1 s dãy dn cht ca TZD

và th hot tính cng tip cn này [4]. Tuy nhiên kt qu th
c ch HDAC và c tính t bào trên các t  my kh
quan,  i mch cacbon s da cht
vi mc tiêu phân t, nhm mm các dn cht thiazolidindion
trin vc hi Tng hp và th tác
dng sinh hc mt s dn cht benzensulfonamid mang khung
thiazolidin-2,4-dioni các mc tiêu sau:
1. Tng hp N-(3-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)
propyl)benzensulfonamid và mt s dn cht.
2. Tha các cht tng hc.

2


1.1. MT S MC TIÊU PHÂN T CA DN CHT THIAZOLIDIN -
2,4-DION
1.1.1. Tác dng c ch enzyme histon deacetylase (HDAC)
1.1.1.1. Khái nim và vai trò ca enzym histon deacetylase trong s to ung

Histon deacetylase (HDAC) là mt nhóm các enzym xúc tác quá trình
loi b nhóm acetyl t -N-acetyl lysin amino acid ca phn histon [10,19].
u amin c   nh vi phn
n âm trên phân t ADN to nên cu trúc nucleosom và cu
trúc ba nhim sc th. HDAC xúc tác cho quá trình deacetyl hóa
 u N ca histon dn liên kt ch
vu phosphat cn NST c ch quá trình phiên mã.
Các sai lch trong quá trình phiên mã là mt trong nhng nguyên nhân dn
n s hình thành khi u [19].
Trong khi enzym histon acetyltranferase (HAT) xúc tác quá trình acetyl
hóa có tác dc li.   u hòa quá trình

acetyl hóa t nh s biu hin gen.


Hình1.1: Vai trò ca HDAC và HAT
Mt s thng kê gn nhiu
n ca quá trình sinh hc trong t 
 các nhim sc th
n phiên mã
Kéo dãn các nhim sc th
kích thích phiên mã
3

trình t bào, s bit hóa, s cht t  c s di chuyn,
s xâm ln và s to mch. Vì vy, c ch hong ca enzym HDAC là
ng ca nhiu thuc chc nghiên cu trong giai
n hin nay [10,20,31,32].
1.1.1.2. Cu trúc ca các cht c ch HDAC
Hiu qu tác dng ca các cht c ch HDAC da trên s có mt ca 3
yu t chính [15] :
- Nhóm kt thúc (zinc-binding group-ZBD): là nhóm liên kt vi Zn
2+

ti trung tâm ho ng c    ng có cu trúc acid
hydroxamic, thiol, benzamid, mecaptoceton
- Cu ni ( ng là các mch hydrocarbon, nm trong lòng
enzym.
- Nhóm khoá hoc
ng nm trên b mt ca enzym.
Hiu tài liu công b v hot tính c ch HDAC ca
nhiu dn cht vi các cu trúc khác nhau [31,32c bin nhiu là

SAHA (Vorinostat, Zolina®), m c cht có cu trúc amid-alkyl-
hydroxamic, c FDA c ng có tác du tr
u lympho t i da [10,19]. Mc dù các cht c ch HDAC có cu
n gm 3 phn chính: nhóm khóa hong liên
n hiu lc hiu (ng là aryl), phn cu ni (akyl) và
nhóm kt thúc gn kt vi ion Zn
2+
(acid hydroxamic) [15] (hình 1.2).



Hình 1.2: Cu trúc khung ca SAHA
Nhóm khóa hong
Cu ni
Nhóm kt thúc
4

n nay có nhiu công trình trên th gii khi nghiên cu liên quan
cu trúc tác dng ca các cht c ch p trung vào vii
cu ni [33,34] hoi nhóm khóa hong [35].
1.1.1.3.Kh c ch HDAC ca TZD
Thi gian gt s nghiên cu v u công
b v hot tính c ch HDAC c Rhea Mohan và cng s
t k 2 hp cht ca thiazolidindion là : N-(6-(2,4-dioxothiazolidin-3-
yl)hexyl)benzamid (SRR1) và N-(6-(2,4-dioxothiazolidin-3-y)hexyl) benzen
sulfonamid (SSR2) vng c ch
gan (hình 1.3).   s dng khung TZD là nhóm to phc vi ion
Zn
2+
ti trung tâm hong ca enzym [22].

C
O
N
N
S
O
O
H

N
N
S
O
O
H
S
O
O

SSR1

SSR2
1.3: 
  c tính t bào ca hai hp ch c tng h c tin
hành trên 2 dòng: t       bào gan bình ng
(WRL68). ng ph thuc vào liu và tác
dng ph thuc vào thi gian. Nghiên cng minh kh c
ca 2 hp cht này trên 2 dòng t bào, tuy nhiên vn có s chn ltrên
t ht SSR1 y hot tính c ch
mi gian so vi cht SSR2. Tuy nhiên lm hn ch khi

tác dng trên dòng t ng (WRL68) li m
 (HepG2).
5

Tip t     c ch HDAC invitro ca các ch c
tng hp trên dòng t  i chiu và so sánh kt qu
vi hai cht c ch HDAC mnh là SB (sodium butyrat) và SAHA (hình1.4).

Hình 1.4: Kt qu c ch HDAC ca các cht sau 8h
Cht SSR2 lúc này cho kt qu c ch HDAC ti cht SSR1
(42,11%), cht so sánh SB (52,32%) và có hot tính g  i
SAHA (57,89%).
a nhóm tác gi Rhea Mohan, có th thy rng
    --        
enzym--
enzym.
1.1.2. Tác dng hot hóa PPAR-a TZD u tr ng
1.1.2.1. Tác dng ca các dn cht TZD lên th th PPAR-
Peroxisom proliferator (PPAR) gm 3 loi: PPAR- PPAR--
-t th th
 màng nhân t bào, có chng yu t u chnh s
biu hin ca gen. PPAR-t trong các t bào ni mô và các t 
mch máu [24].
 c gn vi các cht ch v    - n
thành dng   PPAR-   o dimer vi receptor X
% HDAC ca HepG2 b c ch sau 8h
6

retinoid alpha (RXR-c gn vi cht ch vn ni sinh 9-cis retinoic
acid) to thành phc hp proliferator proxisom (PPRE).

Hình 1.5:   hong ca th th PPAR
Phc hp này gn vu hòa quá trình phiên mã, dch mã
ca gen trong nhân t bào, làm cho kích thích d tr và s dng acid béo,
triglycerid  t bào m, kích thích s dng glucose và c ch oxi hóa acid béo
 c ch s tng hp glucose  ng s oxi hóa
các LDL  i thc bào, t i thin s nhy cm vi insulin ca t bào,
gim n  glucose trong máu, gim acid béo trong máu, ch va
ng mch và cao huyt áp [8,13].
1.1.2.2. V trí ca các dn chu tr ng hin nay
Thiazolidindion c dùng u tr ng type 2 k t
cui nh. Tuy nhiên troglitazon  rút khi th ng mt vài
c gan.Ti n c
tim mch, c châu Âu  ngh t s dng rosiglitazon. Do
ch còn pioglitazon là thiazolidindion vn c s d u tr 
ng type 2, c s dng pioglitazon phc kim soát cht ch
do gp mt s tác dng ph  
quang. u này, cùng vi s phát trin ca các chiu tr c phê
7

duyt trong vài t ra câu hi là có nên s dng thiazolidindion
(c th u tr ng type 2 hay không [28]?.
Pattan Shashikant R và cng s ng hp 1 lot các
dn cht thiazolidin-2,4-dion có csau [25,26]:
S
O
O
R
S
NH

O
O

Hình 1.6: Các dn cht TZD vi tác dng h ng huyt
Các ch nghim trên chut b ng
huyt trong máu  các thm 0 gi, 1 gi, 3 gi, 6 gi, dùng Glibenclamid
làm cht chu so sánh. Kt qu c 6 cht có tác dng h ng
huy.
Gt, -Munj và cng s [36n hành
tng hp các dn cht 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion, t  nghim tác
dng h ng huyt và kim soát m máu. Kt qu là có 2 dn cht (Z)-5-(2-
4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)acetyl)-2-hydroxy
benzamid (IIIa) và (Z)-2-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)-
N-(5-nitro-thiazol-2-  u cho tác dng ki  ng
huyt, cholesterol (CHL) và triglyceride (TG) trên chu c Sprague 
Dawley có ch  iàu m sau 14 ngày s dng.
y, có th thy rng TZD vn còn cha ng nhiu ti
u tr ng type 2.
1.1.3. Tác dng c ch PTP1B
1.1.3.1. Khái nim và tác dng ca PTP1B
Protein tyrosin phosphatase 1B (PTP1B) là mt phosphotyrosin
phosphatase, enzym thy phân nhóm phosphat gn trên acid amin tyrosin.
8

PTP1B tham gia phn ng dephosphoryl hóa phosphotyrosin ca enzym
kinase hot hóa insulin và leptin. PTP1B làm gim thông tin dn truyn ca
th th insulin và th th leptin  mô m c ch 
nhy cmng ca insulin và leptin ti th th, dn gim n
glucose, lipid trong máu [14,17].
Vì vy, c ch PTP1B s là mt chic hiu qu  u tr bnh

ting loi II và bnh béo phì.
1.1.3.2. Tác dng c ch PTP1B ca các dn cht TZD
Trong mt s nghiên cu gn chc chng
minh có tác dng c ch enzym PTP1B. Mt s dn cht ca TZD, c th là
benzyliden-2,4-thiazolidindion vi các nhóm th  v trí ortho và para 
c tng hp và nghiên cu tác d[14,29]. Kt qu 
c hai dn cht có hot tính sinh hc mnh nht là a và b (hình 1.7).


S
N
H
O
O
O
CF
3
Br
O
S
O
O
CH
3

a
b
Hình 1.7: Các TZD c ch PTP1B mc nghiên cu
Th nghim invitro cho thy, các dn ch  ng thi có hai tác
dng: c ch enzym PTP1B và hot hóa PPAR-. Hot tính c ch PTP1B

ca b  IC
50
= 1.3µm, còn a tác dng yi IC
50
= 5µm. S có mt ca
nhóm sulfonyl ca hp cht b có vai trò quan trng trong vic t
vi c 2 th th PTP1B và PPAR-.
Trên invivo, a và b có tác dt h ng huyt, ci thin
9

 dung np glucose. Hai hp chc ch  s 
chng béo phì do có tác dng h triglicerid, cholesterol huyt [14].
Nghiên cu này m ng phát trin các thiazolidindion mi vi tác
dng h ng huyt mng thi có th ng chu hòa
lipid máu, chng béo phì và gim thiu các bnh v tim m
1.2. MT S TÁC DNG KHÁC CA CÁC DN CHT THIAZOLIDIN-
2,4-DION
1.2.1. c tính t bào
ng s [16] n hành tng hp mt s dn
cht mang khung TZD (hình 1.8).
S
NH
O
O
O
Y
O

Y=R-NH-(1b,1c, 1d)
Y=R-(1a,1d)

Cht
1a
1b
1c
1d
1e
R





Hình 1.8: Các dn cht TZD theo nghiên cu ca Vijay Patil
 c tính invitro trên 7 dòng t ao gm: ung
i n tin li
(ch cu (
vòm hng (KB).
Kt qu nghiên cu cho thy, hp cht 1e có tác dng c ch t bào ung
nh nht trong các chc tng hp. Cht này c ch 5 trong s 7
10

dòng t c th nghim là K562, MCF7, PC3, GUARV và KB.
Cht 1c c ch c 4 trong s 7 dòng t bào: K562, HOP62, PC3 và
GUARV. Hp cht 1a và 1d cùng cho thy tác dng trên 3 dòng t bào ung
t 1b ch c ch c duy nht 1 dòng
t bào là HOP62.
Ting s [37ng hp các dn cht 5-aryl và th
tác dc t bào. Các dn cht có công thc cu t
S

N
H
O
O
R
O

Hình 1.9: Các dn chc tng hp trong nghiên cu ca Avupati
Kt qu cho thy: trong các dn cht tng hc thì hp cht ((Z)-5-
(4-((E)-3-oxo-3-(thiophen-2-yl)prop-1-enyl)benzyliden)-1,3-thiazolidin-2,4-
dion) có tác d c t bào tt nht vi giá tr ED
50
là 4.00±0.25µg/ml.
Avupati còn phân tích mi liên quan gia cu trúc và tác dc t bào ca
các dn cht TZD. Tác gi thy rng tác dng c ch t n
nhân thiazolidin-2,4-dion và các nhóm th    ng hoc
gim bt tác dng c ch t bào, c th:
- Nhóm th halogen ti v trí meta hotác
dng c ch t bào.
- Tác dng c ch t bào b gim khi thay th phenyl bng naphatalen
hoc khi có thêm nhóm hong 
- u thú v nht là hong c ch t t mnh khi thay
th phenyl bng thiophen-2-yl (có 2 nhóm carbonyl  v 
G Alegaon Shankar
 các dn cht TZD trên kh c tính t bào
[12].
11

3a: Ar = 2-Cl C
6

H
4
3f: Ar = 2-OH-5-NO
2
C
6
H
3
3b: Ar = 2,3-di-Cl C
6
H
3
3g: Ar = 3,5-di-Br-4-OH C
6
H
2
3c: Ar = 2-Cl-5-NO
2
C
6
H
3
3h: Ar = 4-Br-2-F C
6
H
3

3d: Ar = 4-Cl-3-NO
2
C

6
H
3
3i: Ar = 4-Br-3-F C
6
H
3

3e: Ar = 2,3-di-OH C
6
H
3
3j: Ar = 2,4-di-NO
2
C
6
H
3

3k: Ar = 2-furyl 3m: Ar = 1-methylpyrol
3l: Ar = 2-thienyl
Hình 1.10: Các dn cht TZD theo nghiên cu ca Alegaon Shankar
Các chc c tính trên các dòng t 
i:  t cung (HeLa), i trc tràng (HT-29), 
phi (A549), ung MCF-7). Kt qu cho thy hu ht các chu có
kh ng li MCF-7). Các cht 3a,
3c, 3e, 3f, 3g, 3j, 3l, và 3m cho thy tác d vi IC
50
nm trong
khong 40-50 . Các cht 3a, 3b, 3g, 3k, 3l có kh ng li A549

vi IC
50
lt là 38, 37, 45, 36, 30 .
Các kt qu nghiên c n nào cho thy các dn cht mang
khung TZD có tác dng trong vic c ch s phát trin ca các t bào ung
 ng mi trong phát trin các thuu tr 
lai.
1.2.2. Tác dng kháng khun, kháng nm
Vi hot tính kháng khun, kháng nm tin cht ca TZD
c s chú ý ca các nhà tng hc. Mt s dn
cht ca TZD có hot tính sinh hc tc các nhà khoa hc công b trên
các tp chí quc t [21,23].
 cng s ng hp thành công dn cht
ca 3-benzyl-5-(4-cloro-2-piperidin-1-yl-thiazon-5-yl-methylen)thiazol-2,4-
dion.
Cu trúc c
S
N
Ar
-
O
O
O
OH
12

N
S
S
N

O
O
Cl
R
1
R
2
N

R
1
= H, Cl
R
2
=H, Br, Cl, F, NO
2

Hình 1.11: Các dn cht 3-benzyl-5-(4-cloro-2-piperidin-1-yl-thiazon-5-yl-
methylen)thiazol-2,4-dion.
Kt qu th hot tính sinh hc cho thy chúng có tác dng khá tt trên
các chng vi khun Gram (+): Bacillus subtillis, Staphylococus aureus và vi
khun Gram (-): E.coli [30].
Nt báo cáo ca nhóm tác gi Aneja D.K v hot tính
kháng khun, kháng nm ca 24 dn cht pyrazolyl-2,4-thiazolidindion, mt
ln na cho thy tia các dn cht TZD [38].

N
N
S
N

O
O
R
2
R
1
O
O

4a-h: R
2
=C
2
H
5

5a-h: R
2
=CH
3

6a-h: R
2
=H

4-5-6
a
b
c
d

e
f
g
h
R
1

H
Me
OMe
Cl
F
Br
OH
NO
2

Hình 1.12: Các dn cht ca pyrazolyl-2,4-thiazolidindion
24 ch nghim hot tính kháng nm ca 2 loi nm
là: Aspergillus niger và Aspergillus flavus. Kt qu c rt kh quan khi
c 24 chu có tác dng kháng nc bit 2 cht mnh nht 4b và 4e có
tác dng kháng nm A.niger (70%) và A.flavus (67,7%). 11 cht 4d, 4e, 4g,
5a, 5h, 6a, 6b, 6d, 6e, 6f, và 6h cho thy tác dng kháng nm A.flavus trên
13

60% so vi 77,7% ca Fluconazol. Còn vi kh m A.niger, các
cht kháng trên 60% là 4b, 4d, 4e, 4h, 5c, 5d, 6a, 6b, 6d, 6e, 6f.
Th kh   n: cht 4a, 4h, 5h, có tác dng kháng
Staphylococus aureus mnh nht (MIC = t 6a và 6h có tác
dng kháng Bacillus subtillis (MIC = .

Vi mong mun tìm ra thêm các cht kháng khun, kháng nm khác
 Shital L. Nawale và Avinash S. Dhae ng
hp nên 10 dn cht khác nhau ca thiazolidin-2,4-dion: A1, A2, A3, A4,
A5, B1, B2, C1, C2, D1 [23] (hình 1.13).
S
NH
O
O
O
EtO
O
B1
S
NH
O
O
O
OCH
3
EtO
O
A1
S
NH
O
O
O
EtO
O
B2

S
NH
O
O
O
OCH
3
NH
O
NH
S
NH
2
A2
S
NH
O
O
NHNH
H N
NH
NH
2
C1
S
NH
O
O
O
OCH

3
NH
O
NH
O
NH
2
A3
S
NH
O
O
NH
NH
H
2
N
S
C2
S
NH
O
O
O
OCH
3
EtO
O
A4
S

NH
O
O
O
Cl
D1
S
NH
O
O
HO
OCH
3
NH
NH
S
NH
2
A5
Hình 1.13: Dãy cht A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, C1, C2, D1
10 chc nh n c ch ti thiu trên 3 chng vi sinh vt
là Bacillus subtilis, Pseudomonas aerugenosa và Staphylococcus aureus. Cht
chuc so sánh là Streptomycin. Kt qu cho thy A2, A5 là có hot
tính kháng khun mnh vi giá tr i vi c 3 vi khuu là 31.25(µg)
14

T nhng nghiên cu trên ta thy ngày nay vi s    
kháng ca vi khun, nm thì vic phát trin các dn xut 2,4-thiazolidindion
là cn thi tìm ra các cht mi trong vi kháng vi khun và nm.
Vi các kt qu nghiên cu khoa h c công b 

thy tip cn các dn cht TZD là mng nghiên cy ti
thit k c cht có hot tính sinh h
kháng khun, kháng nm. Chúng tôi hy vng, khóa lun s góp phn làm
n chc nhc cht có tác dng
sinh hc tt có th ng dc trong lâm sàng.















15

U, THIT B, NI DUNG VÀ
U
2.1. NGUYÊN VT LIU, THIT B
2.1.1. Hóa cht
Các hóa cht, dung môi dùng trong quá trình thc nghim là loi dùng
trong tng hc nhp t công ty Merck hoc Sigma-Aldrich. Các hóa
cht này c s dng trc tip không qua tinh ch thêm. Bao gm:
+) Benzensulfoclorid

+) 4-Clorobenzensulfoclorid
+) 4-Methylbenzensulfoclorid
+) 4-Methoxybenzensulfoclorid
+) 3-Bromopropanamin
+) 4-Hydroxybenzaldehyd
+) Acid cloroacetic
+) Thioure
+) Acid 
+) Piperazin
Các hóa cht và dung môi khác: DMF, aceton,dicloromethan, ethanol,
c ct, N,N-dimethylformamid.
2.1.2. Thit b, dng c
- Dng c thy tinh: bình csinh
hàn h    t, phu thy tinh, bình chy sc ký lp mng
(TLC).
- Máy khuy t gia nhit.
- Máy ct quay chân không Buchi R-210.
- Phu lc Buchner
- Cân phân tích, cân k thut Shimazu.
16

- T lnh, t sy, máy siêu âm.
- Bn mng silicagel Merck 70- chy sc ký lp mng.
-  nóng chy nhi xác
nh nhi nóng chy.
-  nh ph IR.
- Máy khi ph HP 5989B- ghi ph MS.
- Máy cng t Bruker AV- ghi ph 1H-NMR, 13C-NMR.
2.2. NI DUNG NGHIÊN CU
2.2.1. Tng hp hóa hc:

Tng hp các hp cht sau:
- N-(3-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)propyl)
benzensulfonamid (4a).
- N-(3-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)propyl)-4-
methylbenzensulfonamid (4b).
- N-(3-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)propyl)-4-
methoxy benzensulfonamid (4c).
- N-(3-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)propyl)-4-
chlorobenzensulfonamid (4d).
2.2.2. 

2.3. U
2.3.1. Tng hp hóa hc và ki tinh khit
- Nghiên cu tng hp 4 cht trong mc tiêu bng ph
hc.
-  theo dõi tin trình ca phn ng.
- Ki tinh khit ca sn phm b nóng
chy.