Tổng quan về đặc tính dược động học dược lực học và khả năng đạt mục tiêu AUC MIC của vancomycin trên lâm sàng

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





NGUYỄN THỊ THU HÀ


TỔNG QUAN VỀ ĐẶC TÍNH
DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC
VÀ KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU
AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN
TRÊN LÂM SÀNG



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ







HÀ NỘI – 2013


BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI






NGUYỄN THỊ THU HÀ




TỔNG QUAN VỀ ĐẶC TÍNH
DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC
VÀ KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU
AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN
TRÊN LÂM SÀNG


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thị Liên Hương
Nơi thực hiện:
Bộ môn Dược lâm sàng

HÀ NỘI – 2013


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc
tới TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường
Đại học Dược Hà Nội - người thầy đáng kinh đã tận tình hướng dẫn, chỉ
dạy và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi cũng xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới ThS. Trịnh Trung Hiếu -
người thầy đã chỉ dạy, giúp đỡ tôi trong giai đoạn đầu làm khóa luận -
cũng như các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện
cho tôi để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS. Đồng Thị Xuân Phương và
ThS. Hoàng Hà Phương - những người chị đã luôn tận tình giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến gia đình và
người yêu tôi đã luôn sát cánh cùng tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu. Cảm ơn những người bạn thân thiết đã cổ vũ động viên tôi.
Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Sinh viên


Nguyễn Thị Thu Hà

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG
HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA VANCOMYCIN

3
1.1. Đại cương về vancomycin
3
1.1.1. Nguồn gốc ra đời và công thức hóa học 3
1.1.2. Vị trí và vai trò của vancomycin 3
1.1.3. Đặc điểm dược động học 4
1.1.4. Đặc điểm dược lực học 6
1.1.4.1. Cơ chế tác dụng 6
1.1.4.2. Tác dụng hậu kháng sinh - PAE 7
1.1.4.3. Tác dụng phụ 8
1.1.5. Kháng thuốc và thất bại trong điều trị 9
1.1.5.1. Các chủng đề kháng và xu hướng của MIC với
vancomycin

9
1.1.5.2. Thất bại trong điều trị 12
1.2. Các chỉ số dược động học/dược lực học của vancomycin
13
1.2.1. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh 13
1.2.2. Chỉ số PK/PD của vancomycin từ mô hình in vitro và mô
hình in vivo đánh giá trên động vật

15
1.2.3. Chỉ số PK/PD của vancomycin từ các nghiên cứu trên người 17

1.3. Một số hướng dẫn liều dùng vancomycin
19
PHẦN 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG HÓA VỀ KHẢ NĂNG ĐẠT
MỤC TIÊU AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN TRÊN LÂM SÀNG

22
2.1. Giới thiệu chung
22


2.2. Phương pháp tổng quan hệ thống
23
2.2.1. Chiến lược tìm kiếm 23
2.2.2. Quy trình lựa chọn nghiên cứu 24
2.2.3. Trích xuất và phân tích thông tin 24
2.3. Kết quả nghiên cứu
24
2.3.1. Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan 24
2.3.2. Đặc điểm của các nghiên cứu 26
2.3.2.1. Thiết kế nghiên cứu 26
2.3.2.2. Đối tượng nghiên cứu 27
2.3.2.3. Phương pháp tính AUC 31
2.3.2.4. Vi khuẩn và phương pháp xác định MIC 32
2.3.2.5. Liều dùng vancomycin 34
2.3.2.6. Giá trị đích AUC/MIC 35
2.3.2.7. Phương pháp đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC 36
2.3.3. Liên quan giữa chế độ liều và khả năng đạt mục tiêu
AUC/MIC
37
2.3.3.1. Trên đối tượng bệnh nhân người lớn 37

2.3.3.2. Trên đối tượng bệnh nhân trẻ em 44
2.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC 46
2.4. Bàn luận
48
2.4.1. Đặc điểm của các nghiên cứu 48
2.4.1.1. Thiết kế nghiên cứu 48
2.4.1.2. Đối tượng nghiên cứu 49
2.4.1.3. Phương pháp xác định MIC 50
2.4.2. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC 51
2.4.2.1. Giá trị mục tiêu AUC/MIC 51
2.4.2.2. Khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC 52



2.4.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt mục tiêu
AUC/MIC với vancomycin

54
2.4.3. Ý nghĩa và hạn chế của đề tài 56
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
58
3.1. Kết luận
58
3.1.1.Tổng quan tài liệu về đặc điểm dược động học/dược lực học
của vancomycin

58
3.1.2. Hệ thống hóa các kết quả nghiên cứu nhằm tìm hiểu khả năng
đạt mục tiêu AUC/MIC của vancomycin trên lâm sàng

58
3.2. Đề xuất
60




DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt
Phiên giải tiếng Anh Phiên giải tiếng Việt
AGA
Appropriate for gestational age
Trẻ có cân nặng bình thường so
với tuổi thai
APACHE

Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation
Chỉ số đánh giá sức khỏe mạn
tính và sinh lý cấp tính
ASHP
American Society of Health-
System Pharmacists
Hội dược sĩ Mỹ
AUC
Area under the concentration-
time curve
Diện tích dưới đường cong nồng
độ - thời gian

BN
Bệnh nhân
BSAC
British Society for Antimicrobial
Chemotherapy
Hiệp hội kháng sinh Anh
C
p
Peak concentration Nồng độ đỉnh
C
ss
Steady state concentration Nồng độ ở trạng thái ổn định
C
tr
Trough concentration Nồng độ đáy
CFR
Cumulative fraction of response Chỉ số đáp ứng tích lũy
CFU
Colony forming units Số đơn vị khuẩn lạc
Cl
cr
Creatinin clearance Độ thanh thải creatinin
Cl
v
Vancomycin clearance Độ thanh thải vancomycin
CLSI
Clinical and Laboratory
Standards Institute
Viện chuẩn thức lâm sàng Mỹ

CNS
Coagulase-negative
Staphylococci
Tụ cầu coagulase âm tính
CVVH
Continuous venovenous
hemofiltration
Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch
liên tục
EPIC
European Prevalence of
Infection in Intensive Care

Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm khuẩn
trong khoa hồi sức cấp cứu ở
châu Âu
EUCAST
The European Committee on
Antimicrobial Susceptibility
Testing
Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy
cảm châu Âu
f
Tiền tố đứng trước các chỉ số
PK/PD của kháng sinh thể hiện
nồng độ thuốc được xét ở dạng
tự do
ICU
Intensive care unit Khoa hồi sức cấp cứu

IDSA
Infectious Diseases Society of
America
Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Mỹ
LD
Loading dose Liều tải
MD
Maintenance dose Liều duy trì
MIC
Minimal inhibitory
concentration
Nồng độ ức chế tối thiểu
MRSA
Methicillin – resistant
Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng kháng methicilin
MSSA
Methicillin - sensitive
Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng nhạy cảm với
methicilin


NNIS
National Nosocomial Infections
surveillance
Báo cáo giám sát quốc gia về
nhiễm khuẩn bệnh viện ở Mỹ
PAE
Post-antibiotic effect Tác dụng hậu kháng sinh

PAP/AUC

Population analysis profile - area
under the curve
Thông tin phân tích quần thể dựa
vào diện tích dưới đường cong
PD
Pharmacodynamic Dược lực học
PK
Pharmacokinetic Dược động học
PMA
Postmenstrual age
Tuổi tính từ ngày đầu tiên của
chu kì kinh nguyệt cuối đến thời
điểm đánh giá.
PTA
Probability of target attainment Xác suất đạt mục tiêu
RNA
Ribonucleic acid Axit ribonucleic
SCr Serum creatinin Nồng độ creatinin trong máu
SDHD
Short daily hemidialysis
Thẩm tách máu hàng ngày
quãng ngắn
SGA
Small for gestational age
Trẻ có cân nặng nhỏ hơn so với
tuổi thai
SIDP
Society of Infectious Diseases

Pharmacists
Hội dược sĩ chuyên ngành nhiễm
khuẩn Mỹ
T
1/2

Thời gian bán thải
VISA
Vancomycin-intermediate
Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng nhạy cảm trung
gian với vancomycin
hVISA
heterogenerous Vancomycin-
intermediate Staphylococcus
aureus
Tụ cầu vàng nhạy cảm trung
gian với vancomycin không
đồng nhất


VRE
Vancomycin-resistant
Enterococci
Cầu khuẩn ruột kháng
vancomycin
VRSA
Vancomycin -resistant
Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng đề kháng với

vancomycin

DANH MỤC BẢNG

Tên bảng Trang

Bảng 1.1
Các thuật ngữ khác nhau để mô tả S.aureus đề kháng ở
các khu vực khác nhau
10
Bảng 1.2 Chỉ số PK/PD của các nhóm kháng sinh 15
Bảng 1.3 Hướng dẫn điều trị của Mỹ 20
Bảng 1.4 Hướng dẫn điều trị của Australia 20
Bảng 2.1 Các loại thiết kế nghiên cứu 26
Bảng 2.2 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân trong các nghiên cứu 28-30
Bảng 2.3 Vi khuẩn đích được nghiên cứu 32
Bảng 2.4 Phân bố MIC của các chủng S. aureus 33
Bảng 2.5
Phân bố MIC với vancomycin của các vi khuẩn theo
EUCAST
34
Bảng 2.6 Giá trị mục tiêu AUC/MIC của các nghiên cứu 35
Bảng 2.7 Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định ở người lớn 38
Bảng 2.8 Khả năng đạt mục tiêu với vi khuẩn S.aureus 39
Bảng 2.9 Khả năng đạt mục tiêu trên vi khuẩn MSSA và MRSA 41
Bảng 2.10

Khả năng đạt mục tiêu với VISA 41
Bảng 2.11

Khả năng đạt mục tiêu với Enterococcus.spp 42
Bảng 2.12

Khả năng đạt mục tiêu với tụ cầu coagulase âm tính 43


Bảng 2.13

Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định ở trẻ em 44
Bảng 2.14

Khả năng đạt mục tiêu trên trẻ em với vi khuẩn MRSA 46
Bảng 2.15

Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về bệnh nhân 47




DANH MỤC HÌNH

Tên hình Trang

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của vancomycin 3
Hình 1.2 Các chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả của kháng sinh 14
Hình 1.3
Liên hệ giữa các chỉ số PK/PD vancomycin và hiệu quả
diệt khuẩn đối với MRSA trên mô hình nhiễm khuẩn ở
chuột
17

Hình 1.4
Thời gian để loại trừ hoàn toàn ổ vi khuẩn theo biểu đồ
Kaplan Meler
18
Hình 2.1 Quá trình lựa chọn các nghiên cứu cho tổng quan 25

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, kháng thuốc là một vấn đề rất được quan tâm trong sử dụng
kháng sinh. Trước sự bùng nổ của nhiều vi khuẩn kháng và đa kháng thuốc,
người ta phải đặt câu hỏi rằng cách sử dụng kháng sinh như trước đây liệu có
thực sự hợp lý. Sự kết hợp các thông tin dược động học (PK) mô tả thay đổi
của nồng độ thuốc trong cơ thể, và thông tin dược lực học (PD) mô tả mối
quan hệ giữa nồng độ thuốc và tác dụng dược lý có thể giúp tối ưu hóa việc sử
dụng kháng sinh. Điều đó giúp đạt được hiệu quả điều trị, hạn chế độc tính và
giảm tình trạng kháng thuốc. Các kết quả nghiên cứu đã đưa ra các chỉ số
PK/PD dự báo hiệu quả của nhiều nhóm kháng sinh, trong đó có vancomycin.
Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm trùng do tụ cầu
vàng kháng methicilin (MRSA) - một trong những vi khuẩn kháng thuốc hay
gặp. Sự giảm nhạy cảm của tụ cầu với vancomycin và những thất bại trong
điều trị đưa ra yêu cầu cần nhìn lại việc sử dụng vancomycin từ góc độ
PK/PD. Trong hơn hai thập kỉ qua, các nghiên cứu đã đưa ra những hiểu biết
sâu hơn về đặc điểm PK/PD của vancomycin và nhiều tác giả trên thế giới
cũng đã đề cập đến vấn đề này. Tuy nhiên, với các nguồn tài liệu trong nước,
việc tiếp cận PK/PD của kháng sinh nói chung cũng như của vancomycin nói
riêng vẫn còn hạn chế.
Mặc dù có sự đồng thuận rằng AUC/MIC là chỉ số PK/PD phù hợp
nhất để tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin, song giá trị AUC/MIC cần đạt
được trên các đối tượng có đặc điểm sinh lý, bệnh lý khác nhau chưa được

làm rõ. Chế độ liều nào giúp đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD đề ra và việc
áp dụng vào thực tiễn lâm sàng cũng cần tiếp tục nghiên cứu. Bên cạnh đó,
hiệu quả của vancomycin trong các trường hợp nhiễm khuẩn có nồng độ ức
chế tối thiểu (MIC) nằm ở cận trên của giới hạn nhạy cảm cũng là một vấn đề
gây nhiều tranh cãi. Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu thực hiện để xác
2

định khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC của các chế độ liều vancomycin trên
các đối tượng khác nhau. Việc hệ thống lại các kết quả đó một cách chính xác
và tin cậy trở thành một yêu cầu cấp thiết.
Từ những thực tế trên, đề tài này được thực hiện với mục tiêu:
- Tổng quan tài liệu về đặc tính dược động học/dược lực học của
vancomycin,
- Hệ thống hóa kết quả các nghiên cứu nhằm tìm hiểu khả năng đạt
mục tiêu AUC/MIC của các chế độ liều vancomycin trên lâm sàng.

3

PHẦN 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU VỀ ĐẶC ĐIỂM
DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA VANCOMYCIN
1.1. Đại cương về vancomycin
1.1.1. Nguồn gốc ra đời và công thức hóa học
Vancomycin được tìm ra lần đầu tiên vào năm 1953 bởi nhà hóa học
hữu cơ E.C. Kornfeld (Công ty dược phẩm toàn cầu Eli Lilly) khi ông phân
tích mẫu đất do một nhà truyền giáo là bạn ông thu thập từ rừng rậm ở
Borneo, Indonesia. Đó là kháng sinh tự nhiên do vi khuẩn Streptomyces
orientalis phân lập được tổng hợp. Vào thời điểm đó, sự kháng penicilin của
các tụ cầu là một vấn đề nổi bật và chính khả năng hạn chế kháng thuốc của
chất này đã khiến nó được quan tâm. Ban đầu hợp chất được đặt tên dựa vào
màu sắc - “Mississippi mud”. Sau khi được tinh chế và phát triển, hợp chất
được đặt tên là vancomycin (bắt nguồn từ “vanquish”- nghĩa là chiến thắng)
[42], [55].

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vancomycin
1.1.2. Vị trí và vai trò của vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid được sử dụng trong lâm
sàng gần 50 năm như là một thuốc thay thế penicilin trong điều trị
Staphylococcus aureus sinh penicilinase. Dù được Cục quản lý Dược phẩm và
4

Thực phẩm Hoa Kì phê chuẩn đưa vào sử dụng từ khá sớm, nhưng do những
tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến tạp chất, đồng thời các penicilin

tổng hợp kháng lại tụ cầu (methicilin, oxacilin,…) xuất hiện với ít độc tính
hơn, nên vancomycin không được sử dụng rộng rãi. Sự nổi lên của tụ cầu
kháng methicilin vào những năm 1970 đã khiến thế giới đặt mối quan tâm trở
lại đối với vancomycin. Đến đầu những năm 1980, với sự gia tăng của các các
tụ cầu kháng methicilin đặc biệt là tụ cầu vàng (MRSA), vancomycin có một
vai trò quan trọng trong điều trị những chủng đề kháng này [55].
Vancomycin tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn Gram dương như tụ cầu
gồm S.aureus và S.epidemidis, liên cầu, cầu khuẩn ruột và Clostridium
difficile. Tuy nhiên để tránh kháng thuốc, vancomycin được chỉ định trong
các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, bệnh tim và thận, khi các kháng sinh khác
không có hiệu quả hoặc người bệnh dị ứng với penicilin [1]. Dù vậy,
vancomycin vẫn là một kháng sinh quan trọng trong chuyên ngành điều trị
nhiễm khuẩn. Thuốc là lựa chọn đầu tay trong các trường hợp nhiễm khuẩn
nặng do MRSA và là một trong những kháng sinh được sử dụng nhiều nhất ở
Mỹ [45], [73]. Trong khoa hồi sức tích cực (ICU), các kháng sinh được sử
dụng nhiều nhất bao gồm: kháng sinh phổ rộng đặc biệt là cephalosporin thế
hệ III, aminoglycosid, penicilin phổ rộng và carbapenem, và các thuốc điều trị
nhiễm khuẩn Gram dương đa kháng như glycopeptid [4]. Theo báo cáo giám
sát quốc gia về nhiễm khuẩn tại các bệnh viện lớn ở Mỹ (NNIS) trong giai
đoạn từ 1992-2004 cũng cho thấy vancomycin được dùng rộng rãi và với số
lượng lớn trong tất cả các khoa ICU [61].
1.1.3. Đặc điểm dược động học
Vancomycin là thuốc có phân tử lượng lớn, không hấp thu qua đường
tiêu hóa nên phải tiêm truyền trực tiếp. Sự biến đổi nồng độ vancomycin trong
máu theo thời gian khá phức tạp. Nhiều mô hình được sử dụng để mô tả dược
5

động học của vancomycin: mô hình 1 ngăn, 2 ngăn hoặc 3 ngăn. Ở người có
chức năng thận bình thường, pha phân bố α kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha
thải trừ β thay đổi từ 6 đến 12 giờ, thể tích phân bố là 0,4-1 L/kg. Tỉ lệ liên

kết với protein khá biến đổi với mức phổ biến từ 50% đến 55%. Thuốc hầu
như không chuyển hóa và được thải trừ chủ yếu qua thận (80-90% trong vòng
24 giờ) [71].
Để phát huy được tác dụng, kháng sinh cần phải đến được vị trí ổ
nhiễm khuẩn. Hầu hết các vi khuẩn sống trong dịch kẽ, còn lại một số ít sống
trong tế bào. Kháng sinh từ máu phân bố vào trong dịch kẽ khá nhanh do sự
khuếch tán qua màng mao mạch và nồng độ thuốc trong máu sẽ cân bằng với
nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn. Tuy nhiên sự phân bố và khả năng xâm
nhập của các thuốc vào các mô hay dịch mô không giống nhau [63].
Vancomycin xâm nhập vào mô kém hơn nhiều kháng sinh khác. Thuốc vào
được hầu hết các mô trong cơ thể dù nồng độ đạt được rất khác nhau và phụ
thuộc vào tình trạng viêm. Sự xâm nhập vào xương, dịch não tủy và phổi là
khá kém và biến đổi phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý. Khi màng não không bị
viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được rất thấp, tỉ lệ nồng độ thuốc
trong dịch não tủy/nồng độ thuốc trong huyết tương đo được là 0-0,18. Trong
trường hợp viêm màng não, tỉ lệ này tăng lên đáng kể và đạt 0,36-0,48 [71].
Tỉ lệ xâm nhập vancomycin vào phổi được báo cáo thay đổi từ 9% đến 41%,
phụ thuộc vào phương pháp xác định. Trong trường hợp có viêm nhiễm, tỉ lệ
thuốc vào được trong mô đích cũng tăng lên đáng kể. Những kết quả này cho
thấy, quá trình sinh lý bệnh và đáp ứng miễn dịch cũng có thể ảnh hưởng lên
sự biến đổi dược động học của thuốc [27]. Điều này cũng có thể giải thích cho
những thất bại trong điều trị thường gặp với các trường hợp nhiễm khuẩn ở vị
trí khó xâm nhập: viêm phổi, viêm màng não, viêm tủy xương…
6

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh với vancomycin cần đạt AUC/MIC ≥
400 để đảm bảo điều trị thành công trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Nội
dung này sẽ được trình bày kĩ hơn ở mục 1.2. Tuy nhiên một số chuyên gia
cho rằng tỉ số này là khá cao so với nhiều kháng sinh khác và khó đạt được
trong nhiều trường hợp. Khi đó cần xem xét đến tỉ lệ liên kết với protein

huyết tương và khả năng xâm nhập vào mô của thuốc. Điều này sẽ giúp đánh
giá khả năng đạt mục tiêu điều trị và đưa ra được quyết định lựa chọn thuốc
và liều phù hợp.
1.1.4. Đặc điểm dược lực học
1.1.4.1. Cơ chế tác dụng
Vancomycin chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương mà không tác
dụng lên vi khuẩn Gram âm, trực khuẩn kháng cồn acid (mycobacteria) và
nấm. Cơ chế tác dụng là ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn
Gram dương bằng cách gắn với D-alanyl-D-alamin ngăn chặn phản ứng tạo
mạng lưới liên kết dưới xúc tác của transglycosylase, do đó ức chế quá trình
hình thành peptidoglycan tiếp theo [2]. Ngoài ra vancomycin còn có tác dụng
phá hủy màng tế bào chất và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn
[80]. Tác dụng diệt khuẩn diễn ra khá chậm và bị giảm trong một số điều
kiện: sự hình thành màng sinh học đề kháng (biofilm), pha tăng trưởng ổn
định, mật độ vi khuẩn cao và điều kiện hiếu khí [82]. Tốc độ diệt khuẩn in
vitro của vancomycin với tụ cầu chậm hơn β-lactam, đặc biệt ở mật độ vi
khuẩn cao (10
7
-10
9
CFU). Trong trường hợp tụ cầu nhạy với methicilin và
trong nhiễm khuẩn viêm nội tâm mạc, tốc độ diệt khuẩn của vancomycin cũng
kém hơn β-lactam [45].
Do khả năng hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên vancomycin được
tiêm hoặc truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu và vi khuẩn
Gram dương khác. Đường uống được dùng để điều trị viêm ruột kết do sự
7

phát triển quá mức của C. difficile có liên quan đến sử dụng sinh trong trường
hợp không đáp ứng với metronidazol [80].

1.1.4.2. Tác dụng hậu kháng sinh - PAE
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là thuật ngữ mô tả khả năng duy trì tác
dụng ức chế lên sự phát triển của vi khuẩn sau khi phơi nhiễm với kháng sinh.
PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi phục và tiếp tục phát triển
trở lại sau khi tiếp xúc với thuốc. Hiện tượng này được mô tả lần đầu tiên
trong các nghiên cứu về penicilin trên tụ cầu và liên cầu vào những năm 1940.
PAE được nghiên cứu bao gồm cả sự tiếp xúc với kháng sinh ở nồng độ cao
và sau đó được loại bỏ bằng phương pháp nhân tạo (PAE in vitro), cũng như
được nghiên cứu trên mô hình in vivo sau khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới
giá trị MIC (PAE in vivo). Do đó PAE in vivo bao gồm cả tác dụng của kháng
sinh ở nồng độ dưới MIC [58].
Vancomycin là kháng sinh phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu
kháng sinh khá dài. Trong nghiên cứu trên mô hình in vitro, PAE của
vancomycin có thể kéo dài vài giờ phụ thuộc vào loại vi khuẩn và nồng độ
thuốc ban đầu [63]. Khi tìm hiểu về đặc tính dược lực học của vancomycin,
Lowdin và cộng sự đã chỉ ra khi tiếp xúc với nồng độ thuốc từ 2 dến 64 lần
MIC, PAE với S.aureus kéo dài từ 0,6-2,0 giờ và 4,3 - 6,5 giờ đối với
S.epidermidis [51]. Một nghiên cứu khác với S.epidermidis cho thấy khi nồng
độ thuốc tăng từ 0,5 lên 8 lần MIC, PAE tăng từ 0,2 lên 1,9 giờ [79]. PAE
cũng được chứng minh trên mô hình in vivo và thường dài hơn khi đo trên in
vitro . Như vậy, tác dụng hậu kháng sinh cùng với các thông số dược lực học
khác giúp đưa ra mô tả đầy đủ hơn về tác dụng của vancomycin, và là những
căn cứ quan trọng để tối ưu hóa chế độ liều.


8

1.1.4.3. Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ của vancomycin thường gặp nhất như sốt, rét run,
viêm tắc tĩnh mạch, hội chứng người đỏ đều không liên quan đến nồng độ

thuốc trong máu. Các tác dụng phụ này thường xảy ra khi liều dùng lớn và
truyền quá nhanh. Do đó vancomycin nên được truyền tĩnh mạch trong vòng
ít nhất là 1 giờ để giảm các phản ứng liên quan đến quá trình truyền. Với liều
cao hơn, thời gian truyền nên kéo dài từ 1,5-2 giờ. Các tác dụng phụ khác ít
gặp hơn như giảm bạch cầu trung tính cũng có vẻ không liên quan đến nồng
độ thuốc [73].
Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất đối với vancomycin là độc tính trên
thận và tai. Độc tính trên thận được xác định khi có sự tăng nồng độ creatinin
huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL hoặc ≥ 50% so với nồng độ ban đầu và đo được ở ít
nhất 2 đến 3 lần liên tiếp sau khi sử dụng vancomycin mà không giải thích
được bằng nguyên nhân nào khác. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự
hoại tử tế bào ống lượn gần do tích lũy vancomycin là cơ chế gây ra tổn
thương thận. Một số tác nhân chống oxy hóa được cho là có thể bảo vệ thận
trước tổn thương do vancomycin [73]. Ở trên người khi chỉ dùng vancomycin,
tỉ lệ xảy ra độc tính là 5-7% và hồi phục được. Tỉ lệ này có thể tăng lên khi
dùng kèm với tác nhân độc trên thận khác (aminoglycosid). Tổn thương thận
cũng được tìm thấy có liên quan đến nồng độ đáy vancomycin >10 mg/L [20].
Tác dụng phụ trên tai xảy ra ít hơn, chủ yếu gặp ở người dùng thuốc
quá liều, bệnh nhân đã giảm thính lực từ trước hoặc có dùng kèm các thuốc
độc với thính giác khác như aminoglycosid [1]. Dù các báo cáo lâm sàng đều
đưa ra mối liên hệ giữa nồng độ vancomycin trong huyết tương và độc tính
trên tai nhưng chưa có mô hình trên động vật nào chứng tỏ được điều này
[71].

9

1.1.5. Kháng thuốc và thất bại trong điều trị
1.1.5.1. Các chủng tụ cầu đề kháng và xu hướng MIC với vancomycin
Có 2 cách chính để phân loại S.aureus dựa vào độ nhạy cảm với
vancomycin là thang phân loại của Viện chuẩn thức lâm sàng Mỹ (CLSI) và

của Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu (EUCAST) (bảng 1.1). Hiện
nay, theo EUCAST, vi khuẩn có MIC ≤ 2 mg/L được coi là nhạy cảm và vi
khuẩn có MIC > 2 mg/L là đề kháng với vancomycin (VRSA)
(www.eucast.org). Năm 2006, CLSI cũng đã điều chỉnh lại giới hạn nhạy cảm
để phân loại tụ cầu vàng. Theo đó, vi khuẩn có MIC ≥ 16 mg/L mới được
phân loại là kháng thuốc, MIC nằm trong khoảng 4-8 mg/L là nhạy cảm trung
gian (VISA) [73]. Trong các vi khuẩn có MIC ≤ 2 mg/L có một nhóm vi
khuẩn gọi là tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất -
hVISA. Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng có
chứa một quần thể nhỏ thể hiện sự đề kháng với vancomycin. Những bệnh
nhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử
vong cao. Với những đặc điểm đó, hVISA được coi là dự báo cho S.aureus
giảm nhạy cảm với vancomycin [7], [68].
Vancomycin được lựa chọn trong trường hợp tụ cầu đã kháng với
methicilin. Từ khi xuất hiện lần đầu tiên vào những năm 1960, nhiễm khuẩn
do MRSA đã không ngừng tăng lên. Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm khuẩn trong khoa
hồi sức cấp cứu ở châu Âu (EPIC) cũng chỉ ra MRSA chiếm 57% tổng số các
ca nhiễm khuẩn do S.aureus ở khoa ICU [29]. Ở Mỹ, trong giai đoạn từ 1992-
2004, tỉ lệ MRSA ở các khoa ICU tiếp tục tăng và đạt đến gần 60% [60]. Một
phân tích dịch tễ học của MRSA ở cộng đồng đã chỉ ra tỉ lệ nhiễm khuẩn do
MRSA tăng rất nhanh từ giữa những năm 1990 đến năm 2005 và dự đoán đến
năm 2015 sẽ chiếm 65% trong tổng số ca nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng [19].
10

Bảng 1.1. Các thuật ngữ khác nhau để mô tả S.aureus đề kháng ở các khu vực
khác nhau [7]
1 2 4 8 16
S.aureus
vancomycin
MIC (mg/l)

Bắc Mỹ
(CLSI)
Nhạy cảm Nhạy cảm
Nhạy cảm trung gian
(VISA)
Kháng
(VRSA)
Châu Âu
(EUCAST)
Nhạy cảm Nhạy cảm Kháng (VRSA)
Ý nghĩa trên
lâm sàng
Sử dụng
vancomycin
Xem xét thuốc thay
thế nếu có bằng
chứng điều trị thất bại

Sử dụng kháng sinh thay thế

vancomycin
Kiểm tra hVISA nếu nhiễm khuẩn
huyết kéo dài hoặc đã bị nhiễm
khuẩn do MRSA. Nếu xác định là
hVISA và kết quả điều trị không cải
thiện, chọn kháng sinh thay thế


Hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị MIC với vancomycin của các

chủng MRSA trong giới hạn nhạy cảm, được gọi là “MIC creep”. Một nghiên
cứu dựa trên 6003 chủng S.aureus thu được từ các bệnh nhân chỉ ra tỉ lệ
MRSA đã tăng từ 24,9% năm 2000 lên 45,1% năm 2004 [83]. Ho và cộng sự
đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ
mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008. Kết quả cho thấy
tỉ lệ MRSA có MIC = 1 mg/L đã tăng từ 10,4% lên 38,3% [31]. Một nghiên
cứu khác cũng xác nhận có sự giảm nhạy cảm của MRSA với vancomycin.
Trong vòng 5 năm, tỉ lệ chủng MRSA có MIC ≤ 0,5 đã giảm từ 46% xuống
5%, trong khi tỉ lệ chủng MRSA có MIC = 1 tăng từ 16% lên 69% [77]. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu tổng kết xu hướng của MIC qua các năm lại cho
11

thấy phân bố MIC không có sự thay đổi lớn. Nghiên cứu của Pitz và cộng sự
giai đoạn 2000-2008 chỉ ra, dù MIC xác định theo phương pháp Etest có tăng
nhưng nó biến thiên qua các năm và không đủ rõ rệt về lâm sàng để kết luận
về sự giảm nhạy cảm với vancomycin. Tác giả cũng cho rằng có thể sự phổ
biến của một số chủng MRSA với giá trị MIC cao từ trước đó ở một số nơi
làm cho tỉ lệ MIC cao tăng lên, dẫn đến quan điểm về xu hướng giảm nhạy
cảm chung của tất cả các chủng MRSA với vancomycin [68].
Chủng hVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó
được phát hiện ở nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50%
[76]. Một điều khó khăn là hVISA vẫn được coi là nhạy cảm bằng những
phương pháp xác định MIC thông thường và cần những kĩ thuật phân tích
quần thể vi khuẩn đặc biệt để phát hiện [7]. Kĩ thuật tiêu chuẩn để phát hiện
hVISA hiện nay là phân tích thông tin quần thể vi khuẩn dựa vào diện tích
dưới đường cong PAP/AUC, tuy nhiên phương pháp này khá tốn thời gian và
tốn kém nên chưa được sử dụng rộng rãi trong các phòng thí nghiệm. Sàng
lọc hVISA được khuyến cáo trong các trường hợp MIC = 2 hoặc vi khuẩn
đáp ứng rất chậm hoặc không có đáp ứng lâm sàng với vancomycin [45].
Nhiều tác giả cũng nhấn mạnh đến sự gia tăng các chủng nhạy cảm

trung gian với vancomycin (VISA), đó là các chủng S.aureus có MIC = 4-8
mg/L [20], [34]. Chủng VISA đầu tiên cũng được phát hiện ở Nhật năm 1997
và sau đó ở một số nước khác như Mỹ. Nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo
nên dùng các thuốc khác trong điều trị VISA [45]. VRSA là chủng đã hoàn
toàn kháng với vancomycin và có MIC ≥16 mg/L. Các chủng này ít xảy ra
hơn và cho đến nay chỉ giới hạn trong một số ít các trường hợp được báo cáo
[7].
Người ta thấy ở VISA và hVISA, quá trình tổng hợp tế bào được đẩy
mạnh và thành tế bào dày hơn. Khi đó, các phân tử vancomycin bị bắt giữ lại
12

ở lớp ngoài của tế bào và khó tiếp cận đến đích tác dụng. Ở VRSA, ngoài sự
tăng độ dày thành tế bào, trao đổi gen kháng thuốc cũng là một cơ chế kháng
thuốc. Những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc VRSA thường có sự đồng phơi
nhiễm hoặc đồng nhiễm cả MRSA và cầu khuẩn ruột kháng vancomycin
(VRE), cho phép lan truyền gen kháng thuốc ở VRE -van A- sang MRSA qua
môi trường màng sinh học dẫn đến hình thành chủng VRSA [50].
1.1.5.2. Thất bại trong điều trị
Năm 2006 CLSI đã hạ điểm gãy nhạy cảm với vancomycin của
S.aureus từ ≤ 4mg/L xuống ≤ 2 mg/L. Điều này xuất phát từ những bằng
chứng lâm sàng cho thấy kết quả điều trị kém thành công hơn với vancomycin
khi MIC ≤ 4, đặc biệt có liên quan đến MRSA và hVISA [73]. Thất bại trong
điều trị bằng vancomycin không phải là không phổ biến ngay cả khi MIC vẫn
nằm trong giới hạn nhạy cảm. Sakoulas và cộng sự đã chỉ ra tỉ lệ điều trị
thành công là không cao khi vancomycin được dùng để điều trị nhiễm khuẩn
huyết do MRSA. Với MIC ≤ 0,5, tỉ lệ thành công là 55,6% trong khi tỉ lệ này
chỉ là 9,5% khi MIC ≥ 1 [75]. Nhóm có MIC ≥ 1,5 có tỉ lệ điều trị thất bại cao
gấp 2,5 lần nhóm có MIC < 1,5 [48]. Tỉ lệ tử vong cũng tăng lên khi MIC
tăng. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, tử
vong không xảy ra ở MIC = 0,5 nhưng tỉ lệ này tăng lên đến 80% khi MIC =

2 [85]. Mặc dù vậy, sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa MIC = 2 và các giá trị
MIC thấp hơn không rõ ràng trong các nhiễm khuẩn khác ngoài nhiễm khuẩn
huyết [81].
Thất bại điều trị bằng vancomycin thường được cho là do: tác dụng diệt
khuẩn chậm, nồng độ thuốc thấp dưới giá trị có tác dụng diệt khuẩn và sự đề
kháng của vi khuẩn [59]. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy vancomycin
trong máu dưới 10 mg/L có thể là dự báo thất bại điều trị và nguy cơ xuất
hiện VISA [73]. Dùng vancomycin theo kinh nghiệm với các chủng MRSA
13

phân lập được có MIC = 2 và phác đồ điều trị theo kinh nghiệm không phù
hợp trong nhiễm khuẩn nặng là hai yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến tử vong [76].
Điều trị thất bại do sử dụng vancomycin không phù hợp dễ dẫn đến sự
tăng xuất hiện vi khuẩn kháng vancomycin. Sự tiếp xúc không đủ với thuốc
có thể tạo ra môi trường thích hợp cho sự lựa chọn đề kháng và hình thành vi
khuẩn kháng thuốc. Vì vậy phạm vi sử dụng vancomycin đã bị thu hẹp lại
trong một số nhiễm khuẩn nặng do MRSA hoặc S.epidermidis kháng
methicilin, một số trường hợp dị ứng với penicilin, nhiễm khuẩn nguy cơ cao
như viêm màng trong tim, dự phòng nhiễm khuẩn trong các trường hợp phẫu
thuật cấy ghép cơ quan [82].
1.2. Chỉ số dược động học/dược lực học của vancomycin
1.2.1. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh
Nửa cuối thế kỉ 20 đầu thế kỉ 21, kháng kháng sinh trở thành một vấn
đề làm đau đầu các nhà khoa học và lâm sàng học. Trước thực trạng là có rất
ít kháng sinh mới hiệu quả hơn, các kháng sinh cũ, các tác nhân độc hơn vẫn
tiếp tục được lựa chọn. Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh theo truyền thống
thường dựa trên góc nhìn về dược lực học (PD) về mối liên hệ giữa nồng độ
và tác dụng diệt khuẩn. Còn dược lực học (PK) chủ yếu mô tả sự biến thiên
của thuốc trong cơ thể theo thời gian mà chưa có sự liên hệ giữa liều và hiệu
quả. Sự kết hợp các thông số PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệt

khuẩn của kháng sinh theo thời gian và điều này có vai trò quan trọng trong
việc tối ưu hóa chế độ liều [63].
Với kháng sinh, thông số dược lực học quan trọng đo lường tương tác
giữa thuốc – vi khuẩn là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Các thông số dược
động học liên quan đến hoạt động diệt khuẩn của kháng sinh bao gồm:
- Nồng độ thuốc trong máu: nồng độ đỉnh (C
p
),

nồng độ đáy (C
tr
), nồng
độ thuốc ở trạng thái ổn định khi truyền liên tục (C
ss
)