Nghiên cứu tổng hợp salicylamid

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược H À NỘI
csêQIbo
sv. Trần Thanh Hải
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
*
SALICYLAMID
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIÈP Dược sĩ KHOÁ 1996 - 2001)
Người hướng dẫn : GS.TS. TRẦN MẠNH BÌNH
Nơi thực hiện : BỘ MÔN HOÁ HỮU c ơ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợc - HÀ NỘI
Thời gian thực hiện: 3/2001 - 5/2001
Hà Nội 5/2001
\
V
r /
/
■ , /
s ử i /
cSan h o i ttu'uuj tit tie /lin t Uítoá íttâ /i, Iiiãe d à ự à/Ị n hiều lilt ó
liỉiâ ti (roiuỊ tỊttá trình, tà m tiỉêe, th á i ựitiít <Ịiĩp I'tif rì à u /tả HÍÍHÍỊ
t'jồn ti fart'll flit li t'lti', .tiUiợ n ó i M Í Im é iiíỊ d ẫ n tâ n tìn h c u a GS.TS
TRÂN MẠNH IÙNH^rtí ĩt ã Ít íĩà n t h à n h k h tìtí lu xhi t í tí'í) ittítu Ị tn tie
tiêu, tù ỉ th ờ i ợ ỉ till (ỊtttỊ (T ilth .
r o ổ i lò n tỊ b i i i <f" s á " u íe , en , r iu < jú i tớ i < Jh ầ ụ . I RAN MẠNH HÌNH
lò i f'fttti Ott (tià it f/lìm íi IIínìỉ.
S tn t'Cuuf f it! oltà ít th à n h en tn đít .tụ’ tih iê t tìn h (ỊỈúp tT ẻ\ e h í
hảí) e ỉta etíe th ít ụ, f'â (ỊÌiuì, e á í' f'án hộ Uí/ tiu tả t niên trtìtựỊ r/iô
tttỏtt 'r ỉỗ iĩú fill'll eri.
Vu ỏi <'ùiụ/ till tin ijti'i tồ'i cú tit ổn tớ i to à n bê cne. tlttìụ , f'ê
t/iáở tvom ị ti ffì)nự đ a ft'iim f hỉ f'ito CntiiíiiTttí/ Uíêu thức, eưu tíiiê í

11'(!()(' Ui li va ỉ 1'tiòinỊ.
^ H ừ t Qtội, tiỵ/àt/ s tít ám/ 5 ttănt 2 0 0 1
S in h niên
TRẦN THANH HẢI
1 6 « ?
MỤC LỤC
Trang
Phần I: Đặt vấn đề 1
Phần II: Tổng quan 3
2.1. Đại cương về Viêm • 3
2.2. Các thuốc chống viêm. 3
2.2.1. Thuốc chống viêm Steroid 4
2.2.2. Thuốc chỏng viêm phi Steroid 4
2.2.3. Acid Salicylic và một sỏ dẩn chất dùng làm thuốc. 8
2.3. Phương pháp tổng hợp. 14
2.3.1. Phương pháp chung đê tổng họp amid 14
2. 3.2. Các phương pháp tổng hợp Salicylamid. 17
Phần III: Thực nghiệm và kết quả 18
3.1. Lựa chọn phương pháp thực nghiệm. 18
3. 2. Nguyên liệu, hoá chất. 19
3. 3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét. 20
3. 3.1. Điều chế Methyl salicylat 20
3.3.2. Điều chê Salicylamid. 23
3.4. Kiểm tra cấu trúc và độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp được. 32
3.4.1. Tính chất vật lý. 32
3.4.2. Sắc ký lớp mỏng. 33
3.4.3. Phổ hồng ngoại. 33
3.4.4. Phổ tử ngoại. 34
Phần IV: Kết luận 36
Tài liệu tham khảo 37

Phụ lục
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
DD
Dung dịch
HS
Hiệu suất
KLSP
Khối lượne sản phẩm
NĐPƯ
Nhiệt độ phản ứng
TB
Trung bình
TCVKS
Thuốc chống viêm không Steroid
TCVS
Thuốc chống viêm Steroid
TGSA
Thời gian sục khí amoniac
TGPƯ
Thời gian phản ứng
PHẦN I. ĐẶT VẤN ĐỂ
ầ
Thấp khớp đã và đang là một bộnh tương đối phổ biến, đặc biệt hay gặp
ở lứa tuổi trung niên và người già. Đó là triệu chứng của phản ứng viêm xảy ra
ở các khớp xương, được bỉểu hiện ở nhiều dạng: Thấp khớp cấp, viêm đa khớp
dạng th ấp
Ngày nay, ở nước ta để điều trị thấp khớp, ngoài một số dược liệu và bài
thuốc cổ truyền, đã có rất nhiều loại thuốc. Theo tạp chí Scrip Magazin số
2/2000 [10], sau nhiều thập kỷ khổns có tiến bộ nào đáng kể và ít hy vọns.
năm 1999 đã đánh dấu. một bước đột phá có tính cách mạng trên thị trườn 2

thuốc thấp khớp. Nhiều, loại thuốc mới vừa xuạt hiện đã gâv ấn tượng chưa
từng thấv trong chuyên khoa này. Những tiến bộ của nhiều tiếp cận mới trons
điều trị thấp khớp đã được thảo luận tại Hội nghị của Hiệp hội thâb khớp Hoa
Kỳ họp tại Boston (11/1999). Từ việc tìm ra các chất chẹn TNF yếu tố hoại tử
u là enbrel [9] của hãng Immuex/Wyeth - Ayert và Remicade của Centocor,
các vaccin điều trị IR 501 và IR 703 của hãng Immune Response đến việc
phát hiện ra các chất ức chế đặc hiệu c o x - 2 là Celebrex của hãng
Searle/Pfizer đã đem lại những thành cồng lớn trong điều trị thấp khớp.
Tuy nhiên, các thuốc trên đềụ có giá thành, tương đối cao, thườn2 không
phù hợp với túi tiền của đại đa số người dân Việt Nam. Vì thế nhóm thuốc
chống viêm phisteroid vẫn được coi là nhóm thuốc chữa thấp khớp phổ biến ở
Việt Nam mặc dù chúng có nhiều nhược điểm, đặc biệt là trên tiêu hoá.
Trong nhóm này, các Salicylat [1] như: Aspirin, Natri salicylat, Salsalat,
Salicylamid được coi là thuốc chuẩn để so sánh tác dụng điều trị thấp khớp.
Ngoài tác dụng giảm đau giúp cho bệnh nhân luyện tập để kết quả tốt hơn, các
Salicylat còn làm cho ăn ngon miệng, và có cảm giác dễ chịu, giảm viêm ở
khớp và các vùng xung quanh.
Trong nhóm dẫn chất trên, Salicylamid -có tính ưu việt hơn cả, nó
không bị thuỷ phân thạnh acid Salicylic trong.và sau khi hấp thu như các
1
dẫn chất khác, nên ít gây ra các phản ứng phụ như buồn nôn, chóng mặt,
mệt mỏi, đau bụng. Do đó phần nào giảm được các tác dụng phụ so với
các thuốc cùng nhóm.
Trong khoá luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu và khảo sát một số
yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm của phản ứng và từ đó đi đến dự
kiến một quy trình ở phạm vi phòng thí nghiệm cho quá trình tổng hợp
Salicylamid.
2
PHẦN II. TỔNG QUAN
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ VIÊM [13].

Như chúng ta đã biết, viêm là một phản ứng tại chỗ của cơ thể, do các
mô bị kích thích hoặc bị tổn thương. Đó là một phản ứng phức tạp của các mô
liên kết và của tuần hoàn mao mạch ở nơi bị tác động, được biểu hiện bằng
các triệu chứng: sưng, nóng, đỏ, đau và rối loạn chức phận.
Viêm mãn tính do sự kích thích lâu dài của các tác nhân thuộc nguồn
gốc nội sinh hoặc ngoại sinh, sây ra tăns sinh, biến dạns ở các mô và nếu ở
khớp sẽ gâv ra cứng khớp, khô khớp.
Viêm có thể đặc hiệu và không đặc hiệu. Viêm đặc hiệu là do các tác
nhân sinh học như vi khuẩn, vi rút, Ricketsia, ký sinh trùng
Viêm không đặc hiệu là do các tác nhân gây viêm khác, thường phân ra thành
viêm miễn dịch và viêm không miễn dịch.
Thực ra, viêm là một phản ứng bảo vệ của cơ thể sống, nhằm: làm mất
khả năng gây tác hại của các tác nhân gây kích thích, loại bỏ chúng ra khỏi cơ
thể; và phục hồi lại tính toàn vẹn của các mô của cơ thể.
Phản ứng viêm cấp tính là phản ứng bảo vệ ngay từ khi còn ở từng tế
bào. Nhưng nếu phản ứng viêm gây nên quá mạnh thì lại có hại, nên người
ta phải tìm cách khống chế nó bằn? các thuốc chống viêm
(Antiinflammatory drugs).
2.2. CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM.
Căn cứ vào cấu trúc hoá học, có thể chia thành 2 loại [13].
- Thuốc chống viêm Steroid (Steroidal Antiinflammatory Drugs).
- Thuốc chống viêm không Steroid (Non-Steroidal Antiinflammatory
Drugs - NSAID).
2.2.1. Thuốc chống viêm Steroid (TCVS).
3
Thuốc có tác dụns chôn2 viêm và có cấu trúc Steroid. TCVS ngoài tác
đụnu chốns viêm, còn có tác dụng ức chế miền dịch, tác dụng chốns dị ứng và
tác dụng chống sốc.
TCVS còn gọi là Glucocorticoid (kích tố chuyển hoá đường) vì chúng
có nsuồn gốc là các kích tố cuả vỏ thượng thận có tác dụng chuyển hoá đường

và dị hoá Protein, có tác dụng chốns viêm và tác dụng siữ Na+ (tác dụng kiểu
mineralcorticoid), gây ra phù.
Gần đây, đã chế ra được các glucocorticoid bán tons hợp và tổng hợp
có tác dụng chống viêm rất mạnh và tác dụn£ mineralcorticoid gần như
khòns còn.
2.2.2. Thuoc chông viẻm phi Steroid (TCVKS - NSAID).
2.2.2.1. Định nghĩa [13].
Thuốc chống viêm khôns steroid là thuốc có tác dụns chống viêm
nhưní không có cấu trúc steroid, còn gọi là thuốc giảm đau khồns gây ngủ
(Non-narcotic analgesics), vì làm siảm đau, nhưng khôns ức chế trung tâm hô
hấp. khôns 5âv sảns khoái, khòns sây nsủ và khôns 2ày nghiện như các
thuốc siảm đau oây rt£u (Narcotic analgesics).
N°oài ra chúnơ còn làm hạ sốt. nên còn gọi là thuốc hạ sốt, giảm đau
(Antipyretic analgesics).
2.22.2. Phân loại [10,11].
2.2.2.2.1. Căn cứ vào cẩu trúc hoá học [13', có thể chia thành các
nhóm sau:
- Các dẫn chất của acid Salicylic: Aspừin, Salsalat, Cholin magnesi
trisalicvlat, Methyl salicvlat, Saỉicylamid
COORt
- Các dẫn chất para amino phenol: Acetaminophen, Phenacetin
4
(Các dẫn chất nàv chỉ có tác dụng hạ sốt và giảm đau, không có tác
dụng chống viêm, nên không dùng được trong thấp khớp).
- Các dẫn chất của acid indol và inden acetic: Inđomethacin, Etodolac,
Indolacin
- Các acid Heteroaryl acetic : Diclofenac, Ketorolac
- Các acid Arylpropionic :Ibuprofen, Ketoprofen, Naptroxen,
Flubriprofen, Oxaproxin
- Các acid Anthranilic (các fenamat) : Acid mefenamic,

Acid meclofenamic.
- Các acid Enolic :Các Oxicam (Piroxicam.
Tenoxicam).
Các Pyrazolidindion (Phenylbutazon,
Oxyphenthatrazon)
- Các alkanon : Nabumeton.
2 2 22 2 . Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể đưa thành các nhóm sau: [111:
- Thuốc giảm đau hạ sốt : Acetaminophen.
- Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm : Aspirin, Ibuprofen, Naproxen,
Alnalgin
- Thuốc ưu tiên chữa đau khớp : Natri salicylat, Salicylamid,
Ketoprofen, Diclofenac
- Thuốc chữa bệnh Gutt : Colchicin, Indomethacin,
Alopurinol, Probenecid
2.22.3. Cơ chế tác dụng [1,13]
Bình thường trong cơ thể luôn có sự tổng hợp Prostaglandin (PG) từ
acid Arachidonic (AA) dưới tác dụng của enzym Cyclooxygenase .Lượng AA
tự do được kiểm tra qua một cơ chế điều hoà giữa quá trình thuỷ phân
phospholipid (PL) nhờ PhosDholipase A2 để tạo thành AA tự do và quá trình
liên kết của AA để trở lại thành PL.
5
Sơ đồ sự hình thành, biến hoá của AA
và tác dụng chống viêm của N SAID.
CH9 - o - COR
Acyl transferase
AA - o - CH
I
CHọ- o - 0 - base
(Phospholipid)
Arachidonyl CoA

Ặ
Phosphoỉipase A,-
Acyl CoA transferase
OOH
(Các leucotrien)
(Prostaglandin, Thromboxan, Prostacyclin)
Bình thường lượng AA trong huyết tương và trong bào tương rất thấp,
do đó mức độ tạo thành các PG cũng thấp, và AA tự do chủ yếu là từ thức ăn
và từ mô mỡ. Nhưng khi bị kích, thích AA tự do được giải phóng ra nhiều và
chủ vếu từ PL của màng tế bào. Nếu có tác nhân gâv viêm gây sốt hoặc gây
đau kích thích vào cơ thể, sẽ hoạt hoá sự tổng hợp PG là chất vừa có khả năng
gây ra, vừa có khả năng làm tăng viêm, sốt, đau.
TCVKS ức chế Cyclooxygenases (COX) nên làm giảm sự tổng hợp PG,
do đó có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt.
6
Nhữns phát hiện từ đầu thập kỷ 90 về hai dạng c o x (Cvclooxygenase
i (COX - 1) có ở thành mạch máu, dạ dày, thận và cyclooxygenase 2 (COX - 2)
có ở các chỗ viêm) và thuốc ức chế chọn lọc trên c o x - 2 đã giúp ích đáng kể
cho điều trị, và những thuốc này có tỷ lệ thấp về tác dụng ngoại V trên ống tiêu
hoá so với các NSAID kính điển [12].
Trong thời gian gần đây, người ta giả thiết rằng chỉ có c o x - 2 là chịu
trách nhiệm sản xuất các Prostaglandin (PG) tạo ra phản ứng viêm, đau, sốt,
còn COX - 1 đơn thuần chỉ tạo ra các PG tham gia vào các chức năng sinh lý
bình thường của ống tiêu hoá, tiểu cầu, thận.
Thật ra, 21 ả thiết trên là máy móc. đơn 2Ìản hoá quá mức: Cả COX-2 và c o x
-1 đều có thè tham sia vào phan ứns sây viêm [12].
Nshiên cứu thực nghiệm cho thấy, ngay cá những thuốc NSAID gọi là
ức chế có chọn lọc trên COX-2 cũng chỉ chống viêm được khi dùng với liều
đủ ức chế cả COX - 1 và c o x - 2 [12]
2. 2.2.4. N hững điểm cần chú V khi aung'TCVKS.

22.2.4.ỉ. Tác dụng ẹây loét đường tiêu hoá ị 121.
Nhữns nghiên cứu trong các năm 1970 -1980 cho thấy: 40% người
bệnh dùng NSAID đã 2ặp biến chứng đường tiêu hoá, thường là đau bụng irên
và chứns khó tiêu; 29% người dùng NSAID gặp ợ nóng, khó tiêu hoặc dạ dày
ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc. Nhiều thốne kê dịch tễ học
cho thấy mỗi năm, trên thế giới có 26.000 người tử vong có liên quan đến độc
tính của NSAID trên ống tiêu hoá và khoảng nửa triệu người tử vong do độc
tính này kể từ khi bắt đầu dùng thuốc (từ năm 1964).
Tác dụng gâỵ loét dạ dày là do ức chế tổng hợp PG, đặc biệt là PGE nên
làm siảm tạo thành lớp nhày của niêm mạc dạ* dày, dẫn đến gây loét, chảy
máu dạ dàv. Vì vậy, không dùng cho bệnh nhân có tiền sử dạ dày và phải
uống thuốc khi no.
2.2.2 4.2. Gây xuất huyết.
Do ức chế tổng hợp PG, tranh chấp với Vitamin K, giảm tổng hợp
Prothrombin, ức chế đông vón tiểu cầu nên dễ gây xuất huyết, đặc biệt là xuất
huyết tron 2 mắt. Không dùng phối hợp với thuốc chống đông máu loại
Dicoumarol.
7
22.2.4.3. Gây hen vả dị ứng.
Do ức chế Cyclooxveenase, ỉàm giảm tổns hợp PG nên có thể làm tăng
thoái hoá AA theo con đường. lipooxysenase làm tăng leucotrien gâv ra hen và
dị ứns.
2. 2.2.4.4. Độc với ỉuỷ xươnÍỊ.
Có
thẻ oây thiếu máu bất sản. thiếu máu tan huyết, mất bạch cầu hạt.
2.2.2.4.5. Kéo dài thời gian mang thai và gây khó đẻ.
Trước khi đẻ, tử cung tăng sinh tổns hợp các PG, các chất này ơây co tử
cuns siúp đẻ. NSAID ức chế sinh tổng hợp PG nên sây đẻ khó cũng do tác
dung này. nèn NSAID còn đươc dùng làm thuốc ức chế đẻ non.
2.2.4.ổ. Thận ỉrọivi.

Với nơười viêm thận, gan, tãn2 huvết áp: Do thuốc 2Íữ Nitơ, giữ Na+ và
nước. 2àv chông bài niệu, làm độc với thận và gây tăng huyết áp.
2.2.3. Acid Salicylic và một sô dản chất dùng làm thuốc.
2.23.1. Acid Salicylic [4,5].
cỏn£ thức:
Từ Acid Salicylic xuất phát từ chỉ dẫn Latin - Salix (liễu).Trong rễ cây
liễu có chứa glycosid là Salixin. Khi thuỷ phân Salixin thu được một phenol
alcol là saligenin CeH,(OH) CH2OH. Oxy hoá chất này thu được Acid
Salicylic.
Acid Salicvlic tồn tại trong một số cây, có thể ở trạng thái tự do trong
cày Dâu tày, Viễn chh ỏ trạns thái este, kết hợp dưới dạng heterosid trong
Lão quan thảo (Gaultheria procumbens L.),từ đó người ta chiết tinh dầu
Winter green, thành phẩn chính là Methylsalicylat.
M = 138.12
8
Acid Salicylic là chất kết tinh mầu trắng, ít tan trong nước lạnh. Khi
đun nóng nó chảy ở 159°c sau đó thăng hoa. Nếu đun mạnh acid Salicylic bị
D hâ n huỷ thành phenol và C 02.
Trong cấu trúc phân tử của acid salicylic có nhóm Carboxyl (-COOH)
và nhóm hydroxyl phenol (-OH), hai nhóm chức này có thể tham gia phản ứng
este hoá khi tác dụng với alcol hoặc acid.
Với phản ứng este hoá này, người ta đã thu được nhiều dẫn chất có tác dụng
làm thuốc.
Acid salicylic là chất trung gian trong tổng hợp hữu có điều chế các dẫn
chất acid salicylic khác nhau.
Acid Salicylic có tác dụng sát khuẩn, diệt nấm ký sinh trên da (được
dùng phối hợp với các chất khác trong thuốc (ASA, B SI ) và có tác dụng làm
bạt sừng, nên là một thành phần của shampoo.
2.23.2. Một số este và amid của Acid Salicylic được sử dụng làm
thuốcịBảng 1).

Bảng 1 :Một số este và amid của Acid Salicylic dùng làm thuốc.
STT
Tên
Công thức
Công dụng
1
Aspirin
/ í ^ ỵ -COOH
0 - c - CH.
II
0
Giảm đau, hạ
sốt,chống viêm
2
1
Acetamido Salol
I' P ^ C ' ° T Ô 1 ?
H
Giảm đau, hạ
sốt,chống viêm
5
Imidazol Salicylat
r^ N r coố' 1
Chống viêm,
giảm đau, hạ
sốt
4
Glycol salicylat
0
-O-CHrCH.

o c ™
Chống viêm
5 Salicylamid
I
0
0 C c#' NH2
OH
Giảm đau, hạ
sốt, chống
viêm '
6
Methvl salicvlat
© C o c" - .
Chữa thấp
khớp
7 Salsalate
ẻ r 1 * ®
COOH
Giảm đau, hạ
sốt,chống viêm
8 Salol
0
/ ^ \ ^ c - o - c 6 h5
Sát trùng
Ị
đường ruột
9
i
1-Naphthyl
Salicylat

ộ r r - g ^
Chống viêm
nhiễm trùng,
10
2-Naphthyl
Salicylat
OH
ồ m D ©
Khử trùng
11
Phenyl acetyl
Salicylat
I g f - " - ©
0 - c - cm
II
0
Giảm đau, hạ
sốt,chống viêm
12
Lysine Acetyl
Salicylat
COOH
/ i ^ O - C - C H 3.H2N N / v A ^ 0 0 *1
L C -^ J 0 NH2
Giảm đau, hạ
sốt,chống viêm
10
2.2.3.3. Salicylamid.
Salicylamid là dẫn xuất của acid salicylic, trong đó nhóm hydroxyl của
nhóm cacboxyl được thay thế bằng nhóm amino.

CTPT: CyH^NO,
M = 137,14 (đvc)
Tên khoa học: 2 - Hychoxybenzamid
Tên khác: Salamid. Samid, Cidal, Salizell, Salymid. Urtosal.
2.23.3.1. Tính chất.
2.2.3.3.1.ỉ. Tính chất vật lý ,13,l ố 1.
- Tinh thế hình kim nhỏ, hoặc bột kết tinh có màu trắng, trắns ngà hoặc
hơi hổns, có vị đắng kèm theo cảm giác nóng.
- Nhiệt độ nóng chảv: Tnc: 139 - 142°c.
- Độ tan [16].
+ Trong nước ở 30°c 0.21 (
ở 47°c
o
OC
+ T r o n g Glvcerol ở 5°c
i m
ở 39°c
5,0 %
ờ 60°c
10,0%
+ Trong Propylen Rlycol ở 5°c
10,0%
Dễ tan trong nước nóng, alcol, Cloroform, ether và các dung địch kiềm.
- Dung dịch bão ho à trong nước có pH = 5 (ở 28°C) [13].
2.2.3.3.1.2. Tính chất hoá học.
✓ °
-ị Hoá tính của nhóm chứa amid (-cLxttt )
Dựa trên số liệu của quang phổ cho thấy, Salicylamid có cấu tạo trung
gian giữa hai công thức cộng hưởng theo Richards và Thomtson như sau [7].
11

(-)
/?♦>
R c ^ n h2 .** ** R ' C*NH2
Mặt khác, do có sự liên hợp của cặp điện tử p củà nguyên tử N với cặp điện tử
n của nhóm > c = o, nên nó không tham gia các phản ứng đặc trưng của
ceton và tính base gần như bị triệt tiêu [3,7]. Nó chỉ kết hợp với acid mạnh
cho muối kiềm rất dễ thuỷ phân.
^ 0 J r °
R ~ c ^nh2 HC1 *■ R _ c ^NH3+cr
Cấu tạo của muối có thể tồn tại giữa hai công thức cộng hưởng (mezome) như
sau:
, 0 - h '
+
/ 'I
+
R ~ C 'N H ,
c r
-<—
—►
R ~ c - n h 3
C1
* Do có liên hợp và siêu liên hợp, nên nguyên tử hydro gắn với Nitơ
trong amid linh động hơn ở amin và amoniac và dễ dàng bị thế bơỉ kim loại
nặng (thể hiện tính acid yếu) [3].
//
o
2R +. HgO
✓
o
R t C-

'NH
Hg + H20
* Salicylamid bị thuỷ phân chậm trong nước, nhanh hơn trong acid và
nhanh nhất là thuỷ phân trong kiềm tạo thành acid Salicylic [3].
n
o
NH2 + H20
OH
* Phản ứng thoái phân Hofmann [7].
Dưới tác dụng của Hypobromid hoặc hypoclorid kiềm, nhóm chức amid
sẽ chuyển thành amin.
✓ °
R ~ c " NH2 + Br2+ 4K0H - > R-NH2+ 2KBr + K2C 0 3+ 2H20
cơ chế phản ứng như sau:
Br2 + 2 KOH ~> KOBr + KBr -r H20.
KOBr , ‘ -H.fi _
R ~ CxNH0 (0H _) R c " N - Br (ƠH R c " N - Br
2 I
H
(N - bromamid)
- (Br-)
*■ R - N = c = o
(Acyl nitren) (Iso cvanat)
h 20 OH'
► RNHCOOH

►R-NH2 + HC0 3-
»
Phản ứng qua giai đoạn chuyển vị, nghĩa là có sự sắp xếp lại vị trí nhóm
thế R, từ chỗ gắn với nguyên tử Carbon chuyển sang gắn với nitơ, mang theo

cả electron liên kết.
* Khử hoá salicylamid bằng Natri trong ethanol, hay lithi nhôm hydrua,
sẽ tạo thành amin bậc nhất.
R- CONH2 + 4[H] • Na/C2H5° » R - CH2NH2 + H20 .
* Phản ứng loại nước: Khi đun nóng Salicylamid với phospho pentoxyd
(P20 5), sẽ tạo thành Nitril.
P205
R -C O N H 2

— -► R - C s N
-H ,0
13
+ Hoá tính của nhóm Phenol (-OH).
Tác dụns với sắt (in) clorua cho màu tím.
+ Hoá tính của nhân thơm:
Nhân thơm được nhóm chức OH hoạt hoá ở vị trí ortho và para nhưng
lại bị nhóm amid (chỉ thế chủ yếu ở vị uí meta). Do đó Salicylamid có 2 vị trí
(3,5) dễ dàng cho phản ứng thế ái điên tử:
2.2.3.3.2. Tác dụng - công dụng.
Salicylamid có tác dụng hạ sốt, eiảm đau và chốns viêm tương tự như
các salicylat khác. Nó ít độc hơn Natri saỉicvỉat do: ít kích ứnẹ, ít sây nôn nao
hơn (khó sinh acid ở dạ dày, do nhóm chức amid bền hơn), và có thể uống liều
cao hơn [2].
Salicylamid được dung nạp tốt hcTn Aspirin [13], và bản thân nó có tác
dụns, không phải do giải phóng rạ acid salicylic hoặc sinh muối salicvlat có
tác đụn°, vì nó được loại khỏi cơ thể dưới dạn° salicylamid kết hợp với acid
slucuronic [2].
Salicylamiđ được dùng trong các trường hợp thấp khớp cấp, mãn và viêm
khớp. Dùns để hạ sốt giảm đau với liều bằng nửa liều chữa thấp khớp [2].
2.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP.

2.3.1. Phương pháp chung để tổng hợp amid [18].
2.3.1.1. Nung nóng muối amoni của acid carboxylic.
CONHo
CONHo
ơ
R - COOH
+ NH4OH
(NH4),co3
(-H2O)
14
Phản ứng này được dùns trong công nghiệp để điều chế amid.
200-300°C
VD:CH3COONH4 4 : - - ► H20 + CH3CONH2.
2.3.1.2. Tác dụng của este với amoniac:
RCOOC2 H5 + NH3

►
/0 C2 h 5 ì
R -C -O H
\
■R- CONH2 + C2H5OH
n
2.3.13. Tác dụng cua Anhydrid acid với amoniac:
Dùng dung dịch khan cúa Anhyđrid acid trong ether hoặc Cloroform
cho tác dụng với dung dịch amoniac đậm đặc.
(R-CO)2ơ + 2NH3 ~> RCONH2+ r c o o n h 4.
Phản ứng này dễ dàng thực hiện ở nhiệt độ lạnh với acid dãy aliphatic.
Đối với các acid thơm thì phải dùng áp lực.
2.3.1.4. Tác dụng cùa Cỉoricl acid với amoniac.
R - COCl + 2 NH3-> R - CONH2+ NH4C1 '•

23.1.5. Tác dụng của Ceten với amonicic.
ế
R.
r '
C = C = 0 + NH3 ► c h - c o n h 2
R
2.3.1.6. Tác dụng của acid với Sulfocvanua.
Ví dụ: CH3COOH + KSCN -> CH3CONH2 + COS.
( Kali s.ulfocyanua)
Chưng cất thu được amid và Nitril do có phản ứng phụ sau:
CH3CONH2 + COS ~> CH3CN + C 0 2+ SH2
Phản ứng trên đạt hiệu suất rất cao khi cho acid tác dụng với amoni
sulfocyanua: •
CH3COOH + n h 4s c n ~> c h 3c o n h 2 + s h 2+ c n o h
15
Tuy nhiên phương pháp này chỉ áp dụng đối với acid dãy aliphatic. Đối
với các acid thơm, phản ứng tạo ra chủ yếu là Nitril.
23,1.7. Thuỷ phân Nitriỉ với sự có mặt của acid vô cơ.
í°
R - CN + 2 H20

— ► R - COONH4

——► R- CONH2
- h20
Phản ứng này xảy ra nhanh hơn nếu dùng xúc tác là dung dịch kiềm đặc
trong alcol hoặc acid vô cơ như: dung dịch H2S04 85% , dung dịch HC1, HBr
đậm đặc.
(Thực tế. amid là san Dhẩm truns 2Ìan aiữa Niiriỉ và muối amoni của
acid carboxylic. Khi hydrat h oá Nitril hoặc loại nước từ muối amoni sẽ thu

được amid [3]).
+H20 +h20
R - c = N «4— = * R-CONH, ► R-COONH4
- H?0 " - HoO
A4
Nước oxy sià (H2 0 2) cũng có thể làm xúc tác cho Dhản ứns trên khi
tiến hành trong dung dịch kiềm ở 40°c.
R - CH2CN + 2 H2O z-> R - CHr CONH2 + 0 2+ hT20
2.3.1.8. Tác dụnẹ.cúa aldehxd với amơniaọ.
Oxy hoá aldehyd với amoni persulfit với sự có mặt của vôi, thu được amid.
R - CHO + NH3 ~> R - CHOH NH2
R - CHOHNH, + [O] ~> R - CONH2 + H20.
Với một số aldehyd thơm, vị trí của nhóm thế trong nhân thơm có ảnh
hưởng lớn đến phản ứng.
2.3.1.9. Từ Ceton.
Ri Rj
R2 -^C - CO - c 6 H5 + NH2 Na — ► R2 -^c - COHNNa + c 6 H6
R3 R3
R l R ị
R2- c _ COHNNa+ H20 — ► R2- c _ C0NH2 + NaOH
/ / 2
\
2.3.1.10. ŨXV hoá ơmiìi lạo thùiiỉì amid.
Theo Kindler. sự oxv hoá này tạo ra hợp chất truní aian là amino alcol.
R - CH2NH,

R - CHOHNH, — R - COHN> H: o
2.3.1.11. CỈIO ìixdrocưrbon tìiơm tác dụng với cỉorua carbamxỉ với sự
cỏ mặt của AlCl >.
CU, + C1CONH,

AI CI
q h 5c o n h : + h c ỉ.
(Clorua carbamyỉ)
Phương pháp này thích hợp để điều chế các amid có nhóm chức 2ắn
ĩrên nhàn thơm.
2.3.2. Các phương phau tong hơp Salicyiamiả.
Tons hợp salievlamid oũnu dựa trên các nsuvẽn tăc cơ ban cua các
phưưns pháp chuns, để tons hợp amid.
Cụ thể có các phươns pháp sau:
23.2.1. Phương pháp 1.
•COOH PCI.
OH
.0
C1
NH,
OH
o
^ N H i
OH
2.3.2.2. Phươnạ pháp 2.
/""V COOH c h 3o h
0H (Họ S04)
COOCH,
OH
NH4 OH
.<?
o
\ \ h 2
" v ^ O H
2.3.2.3. Phương pháp 3.

COOH (NH4 J2 C0:.
OH
✓°
o n h 4
o
t L
<f
"nNH,
-h20
PHẦN III. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM.
Có nhiều phương pháp tổng hợp Salicylamid như trên đã trình bày. Tuy
nhiên qua khảo sát cho thấy, phương pháp đi qua chất chuns sian
Methvisaỉicylat ỉà thuận lợi hơn ca. bơi vì quá trình điêu chê này khòns phái
đi qua các phản ứng thực hiện trong các điều kiện phức tạp như nhiệt độ cao.
hoá chất không cần tới những thứ đắt tiền, khó kiếm, hiệu suất các phản ứns
tươns đối cao và phù hợp với điều kiện nghiên cứu của phòns thí nghiệm.
Sau khi nghiên cứu các tài liệu đã công bố [2] cân nhắc các khó khăn
thuận lợi của tìmg phương pháp và thực tế hoá chất cho phép có được chúng
tòi dự kiến phương pháp tổn2 họp salicỵlamid theo sơ đồ phản ứng sau:
Mục tiêu thực nghiệm của khoá luận này là* khảo sát một số yếu tố ảnh
hưởng đến các phản ứng nói trên để thu được Salicylamid với hiệu suất cao.
Các yếu tố khảo sát gồm:
- Thời gian phản ứng.
- Nhiệt độ phản ứng.
- Thời gian sục khí NH3.
Sau khi tiến hành tổng hợp, sản phẩm cuối được:
- Kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng.
- Xác định nhiệt độ nóng chảy.
18

- Xác định cầu trúc hoá học của Salicylanjid bằns phân tích quang phổ
hồng ngoại (IR) và quans phố tử ngoại (ƯV).
3. 2. NGUYÊN LIỆU, HOÁ CHẤT
Điều chế salicylamid theo phương pháp này cần một số hoá chất sau:
- Acid salicylic kỹ thuật: (C6H4(OH) COOH): do Trung Quổc sản xuất,
là chất kết tinh màu trắng, ít tan trong nước lạnh, khi đun nóng nó chảy ở
159°c sau đó thăng hoa. Nếu đun mạnh bị phân huỷ thành phenol và C02.
Trong công nghiệp, người ta tổng hợp acid salicylic bằng cách cho khí
Carbonic tác dụng với phenat theo phương pháp Kolbe - Schmitt [8]. Đầutiên,
cho khí Carbonic khò tác dụng với natn pnenaỉ dưới áp suáĩ ở nhiệt độ thường,
sau đó mới nâng nhiệt độ lèn 125 'C , áp suất 4-7 atm.
Cuối cùng acid hoá môi trường, sẽ thu được acid salicylic kết tủa. Tinh
chế bằns cách thăng hoa.
- Methanol tuyệt đối (CH3OH): Do xí nghiệp Hoá dược sản xuất, là chất
lons không mầu, trong suốt, có nhiệt độ sôi 63 - 65°c, dễ bay hơi, dễ cháy.
- Acid sulfuric đặc (H2S04) : Do Trung ‘Quốc sản xuất, là chất lỏng
sánh, bav hơi mạnh, d = 1,84 do phòng Giáo tài trường ĐH Dược cung cấp.
- Natri hydrocarbonat (NaHC03):Do phòng Giáo tài cung cấp, là bột có
mầu trắng, dễ hút ẩm, dễ tan trong nước, dung dịch bão hoà có phản ứng kiềm
với quì tím.
- Natri sulfat khan (Na2S04) : Do Trung Quốc sản xuất, dạng bột kết
tinh mầu trắng, vị mặn chát, hút nước mạnh, đùng để làm khan nước.
- Dung dịch amoniac 25% (NH4OH): Do Trun2 Quốc sản xuất là chất
lỏng trong suốt, không màu, dễ bay hơi, mùi mạnh và gây ngạt thở.
- Cloroform (CHCI3) : Do Trung Quốc sản xuất, là chất lỏng khổng
mầu, có mùi, dễ bay hơi', sôi ở 61 - 62°c, tỷ trọng D154 = 1,4984, tan 1% trong
nước ở nhiệt độ 15°c, tan trong EtOH, EtọO, C6H6, Me2CO, CSj.
1 - 7 a t m
125 c
19

- Săc ký lớp mỏns Kieselyel 60 F254 - MERK, bản mỏnơ có độ dày
0,2mm.
3. 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT.
3.3.1. Điều chẽ Methyl salicylat [9].
3.3.1.1. Nguyên tẳc.
Phương trình phản ứng :
Phan ưns este hoa ỉa thuận nehich. do đó bị 2 ÍỚĨ hạn bới trạns [hái càn
băns với chiều thuận là phản ứng este hoá và chiều nghịch là phản ứns thuỷ
phần (hay phản ứns xà phòn.2 hoá).
Thực nghiệm đã chứns tỏ rằng, nếu lấy đổng lượns chất ban đầu (acid,
aleol) thì ở trạng thái cân bằng chí có 2/3 lượng acid và alcol tham gia phản
ứns để tạo ra este và nước. Điều đó có nshĩa là khôns thè có được sự chuyển
hoá hoàn toàn các đươns lượns acid và alcol thành este theo lv thuyết. Chính
vì vậy. hiệu suất tối đa của phản ứng chi đạt 2/3 so với lv thuyết, tức là khoảng-'
66,79r .VI thế trong thực nghiệm, đê chuyển dịch cân bằns về phía tạo thành
este, chúns tôi đã dùng thừa lượns alcol (2,5mol) so với lượns acid (0,25mol)
với mục đích nâng cao hiệu suất phản ứng.
Nhiệt độ có ảnh hưởne rất lớn đến tốc độ phản ứns. Tuy nhiên, nó chỉ
thúc đẩy phản ứne chóng đạt tới cân bằng chứ không làm thav đổi được tỷ lệ
giữa acid và este ở trạng thái cân bằng.
Phản ứng este hoá tiến hành ở nhiệt độ phòng thường xảv ra rất chậm. Vì thế
chúng tôi tiến hành tổng hợp este ở nhiệt độ sôi.
Xúc tác acid (ion H+) cũng là một yếu tố ảnh hườn
2
lớn đến tốc độ và
hiệu suất của phản ứns este hoá. Sự lựa chọn acid làm xúc tác phụ thuộc vào
bản chất của acid tạo este, của alcol và tính chất lý học của este tạo ra.
Trong phản ứng nàv, chúng tồi lựa chọn chất xúc tác là acid sulfuric đậm đặc.
20
Phản ứng este hoá khi có mặt acid vô cơ làm xúc tác xảy ra theo cơ chế

sau [21].
R - C - OH
II
o
OR’
1 +
R - C -O H2
I
OH
+ H
R - C - OH
I
OH
, H -Ọ - R ’ N
R'0H R - C - OH
OH
-HoO
R - C -O R ’
I
OH
== R - C - O R ’
II
o
Như vậv, dưới rác dụns cúa ion H+ thì acid cacboxylic (RCOOH)
chuyển thành ion cacboni và ion này dễ dàng kết hợp với alcol tạo ra phức
trung gian. Phức trung gian này không bền, dễ tách một phân tử nước và một
Proton, tạo thành este. Vì trong phản ứng este hoá, sản phẩm tạo thành ngoài
este còn nước, chính trons môi trường nước, có thể làm este bị thuỷ phân.
Cho nên vai trò của acid sulfuric ở đây, ngoài tác dụns xúc .tác cho phản ứng
este hoá, còn đóng vai trò hút nước nữa.

3.3.1.2. Dụng cụ.
- Bình cầu đáy tròn cổ mài V = 300ml
- Sinh hàn hồi lưu
- Sinh hàn cổ Vuyếc
- Bình gạn
- Phễu thuỷ tinh
- Cốc thuỷ tinh
- Nhiệt kế
- Bát cách thuỷ
- Bếp điện, nồi đun có áo
21
3.3.I.3. Thực nghiệm.
Trong một bình càu đáy tròn, dung tích 300ml, cho 34,5g acid Salicylic
!'0.25mol) và 80g ( 100ml; 2,5mol) alcol methylic khan, lắc mạnh trong 5 phút,
cho từ từ vào hỗn hợp này 10ml (18,4g) acid sulfuric đậm đặc.
Lắp ống sinh hàn hồi lưu, đun cách thuỷ đến sôi nhẹ trong 4h. Sau đó
thay sinh hàn hồi lưu bằng sinh hàn cổ Vuyếc để cất hết alcol dư ở nhiệt độ
63- 65°c. Để nguội hỗn hợp phản ứng. Chuyển hỗn hợp phản ứng vào bình
sạn, rửa hai lần bằng 300ml nước ,đê’ yên cho phân lớp loại bỏ lớp nước ở trên,
lấy lớp dầu ở dưới. Lắc với dung dịch Natri hydrocacbonat bão hoà cho đến
khi hỗn hơp có phản ứng kièm với giấy quì. Rửa lại bans 20ml nước cất. Gạn
.i:Y ìớp dưới, làm khan băng Natri suiíầt khan (khoảng 15s ) trong-5h, lọc qua
2iấv ỉọc vào một bình cầu cổ màu. cất phân đoạn bằns sinh hàn cổ Vuyếc trên
nồi đun có áo. Lấy este ở nhiệt độ từ 221 - 224°G.
Chúng tôi tiến hành thì nghiệm trên 3 lần, kết quả thu được trình bày ở
bang 2 .
Bảng 2. Kết quả tống hợp Methylsalicylat thời gian phản ứng 4h.
\N g . L
Acid Salicylic Methylic
H2S 0 4đđ

KLSP
HS.
S T T \
g
mol
m l
mol
ml
ơ
Ồ
cr
ờ
%
Lần I
34,50 0,25
100
2.50 10
1,84
20,00
52,63
Lần II
34,50 0,25 100 2.50
10 1,84 19,47
51,24
Lần III
34,50 0,25
100 2.50
10
*
1,84 20,31

53,44
Nhận xét:
- Phản úng tổng hợp Methylsalicylat được tiến hàn2 3 lần, kết quả thu
được sản phẩm với hiệu suất từ 51 - 53%.
- Methylsalicylat thu được:
+ Là dung dịch trong suốt, không mầu, có mùi đặc trưng
+ Nhiệt độ sôi từ 221 - 224°c
+ Tan được trong các dung môi hữu cơ và alcol
+ Sắc ký trên bản mỏng Kieselgel 60 F254 - MERK dày 0,2mm
so với acid salicylic cho các vết rõ ràng và có Rf khác nhau.
2 2