Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

BỘYTÊ'
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGÔ THỊ THANH NGA
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
THEOPHYLIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHÓA 2001 - 2006
Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh
Noi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường đại học Dược Hà Nội
Thòi gian thực hiện : 7-2004 đến 5-2006
,/ớ.
Hà Nội - Tháng 5 năm 2006
Ldl CAM ON
Loi ddu ti6 n em xin bay to long kinh trong va bi6't cfn s^u sdc toi;
TS . NGUYEN TRAN LINK
Nguod th^y da tto tinh huomg din va giup d5 em trong su6't qua trinh thuc hi6 n khoa
luto nay.
Em xin chhn thanh cam on cac thdy giao, c6 giao, can b6 , nhan vidn B6 m6 n
Bao che da giup d5 va tao moi di^u kien giiip d5 em thuc hi6 n khoa lu^n.
Em xin cam on tait ca cac thay giao, c6 giao, can b6 , nhdn vi6 n tnt^ng dai hoc
Duoc Ha N6 i da day d6 , chi bao va giup d5 em trong sud't 5 nam hoc vtra qua.
Cud'i Cling em xin giri lod cam on tdi gia dinh, ngudi than va ban be da lu6 n d
ben d6 ng vien, chia se va giup em vung bu6 c tren con ducmg da lua chon.
Sinh vidn
NGO THI THANH NGA
QUI ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG
KHÓA LUẬN
Chữ viết tắt Nội dung
%

Phần trăm
c r
Công thức
DBP Dibutyl phthalat
DC
Dược chất
DĐVN Dược điển Việt Nam
EC
Ethyl cellulose
HEC
Hydroxy ethyl cellulose
HPC
Hydroxy propyl cellulose
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
HPMCAS
Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat
Ti/2
Thời gian bán thải
'1'DKD Tác dụng kéo dài
TÌO2
Titan dioxyd
TKPT
Tinh khiết phân tích
PEG
Polyethylen glycol
PVP
Polyvinyl pyrolidon
SKD
Sinh khả dụng

USP
The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)
MỤC LỤC
Trang
ĐẶTVĂvíĐỀ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo d à i

2
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài

2
1.1.2. Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống

2
1.2. Sơ lược về pellet 2
1.2.1. Khái niệm 2
1 .2 .2 . ưu nhược điểm của pellet
2
1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet
3
1.2.4. ứng dụng công nghệ pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng
kéo dài 4
1.3. Vài nét về theophylin và dạng bào chế theophylin tác dụng kéo
dài 5
1.3.1, Vài nét về theophylin 5
1.3.2. Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài
6
PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
c ú u 17

2.1. Nguyên liệu, thiết b ị 17
2.1.1. Nguyên liệu 17
2.1.2. Thiết bị 17
2.2. Phương pháp nghiên cứ u 18
2.2.1. Phương pháp bào c h ế 19
2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng

19
2.2.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao tác dụng kéo
dài và các thống số kĩ thuật trong quá trình b a o
21
PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 2 2
3.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ theophylin và mật độ
quang của dung dịch 22
3.1.1. Phổ u v - VIS của dung dịch theophylin trong môi trường đệm
phosphat pH = 6 , 8 22
3.1.2. Khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang vào nồng độ
dung dịch theophylin ở bước sóng X = 295 n m
23
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet theophylin
24
3.2.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế
24
3.2.2. Khảo sát một số tính chất của pellet theophylin
27
3.2.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin

28
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo d à i

28
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 28
3.3.2. Tiến hành thực nghiệm 31
3.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin tác dụng kéo
d à i 41
3.4. Nghiên cứu bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i

41
3.4.1. Bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i

41
3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng theophylin từ viên nang theophylin
tác dụng kéo dài 42
PHẦN 4; KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Xư ẤT 44
4.1. Kết lu ậ n 44
4.2. Đề xuất 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
Một trong những nhược điểm lóíi nhất của dạng thuốc qui ước là DC được hấp
thu nhanh và thải trừ nhanh. Do đó, để duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng
điều trị phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ gây phiền phức
cho bệnh nhân mà còn gây hiện tượng đỉnh - đáy làm nồng độ DC trong máu không
ổn định. Thuốc TDKD ra đòi đã khắc phục những nhược điểm trên: duy trì nồng độ
DC trong thòi gian dài, giảm số lần dùng thuốc, hạn chế tác dụng phụ, [10].
Theophylin được sử dụng để điều trị bệnh hen phế quản nhirng do phạm vi
điều trị hẹp và đặc tính dược động học phức tạp nên khi dùng ở dạng qui ước khó
duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị dẫn đến nhiều tác dụng phụ.
Vì vậy, nghiên cứu bào chế dạng thuốc theophylin TDKD là rất cần thiết.
Hiện nay ở Việt Nam các chế phẩm TDKD của theophylin rất ít, chủ yếu là
nhập ngoại. Những nghiên cứu trong nưóc về dạng TDKD của theophylin mới chỉ

tập trung chủ yếu ở dạng cốt và dạng vi nang [7], [8 ], [11], [12], [13]. Trong khi đó,
dạng viên nang chứa pellet theophylin có nhiều ưu điểm nổi bật là giải phóng DC
đồng đều trong quá trình điều trị, có khả năng phân tán tốt trong đường tiêu hóa và
đi qua môn vị dễ dàng làm tăng SKD khi uống.
Chính vì vậy đề tài: “Nghiên cứu bào chế peilet theophylin tác dụng kéo
dài" đã được tiến hành nhằm thực hiện được mục tiêu sau:
“Xấc định công thức và các thông số kĩ thuật bào chế thích hợp để bào chế
được pellet theophylin tác dụng kéo dài có khả năng ứng dụng để bào chế viên
nang theophylin tác dụng kéo dài loại 12 h
Để thực hiện được mục tiêu trên đề tài gồm những nội dung sau:
1. Xây dựng công thức và xác định các thông số kĩ thuật nhằm bào chế
pellet theophylin bằng phương pháp đùn - tạo cầu đạt hiệu suất cao.
2. Xây dựng công thức màng bao và xác định thông số kĩ thuật của giai
đoạn bao màng pellet theophylin để đạt được đồ thị hòa tan thích hợp cho việc
bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài 12 h.
3. Bào chế viên nang theophylỉn tác dụng kéo dài và đánh giá khả năng
giải phóng theophylin từ viên nang.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. s ơ Lược VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng DC liên tục theo
thời gian để duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vỉ điều trị trong khoảng
thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong
muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [10], [24,430].
1.1.2. Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống
Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng DC khác
nhau [3], [10]:
- Hệ khuếch tán: gồm 2 loại:
• Hệ màng bao khuếch tán.
• Hệ cốt trơ khuếch tán.

- Hệ hoà tan: gồm 2 loại:
• Hệ màng bao hoà tan.
• Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
- Hệ trao đổi ion.
- Hệ thẩm thấu.
1.2. Sơ LƯỢC VỂ PELLET
1.2.1. Khái niệm
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần hình cầUy được chế tạo từ bột
mịn của DC và tá dược qua một quá trình kết tụ. Quá trình kết tụ này được gọi là
quá trình tạo pellet [4y 51], [19,1].
1.2.2. ưu nhược điểm của pellet
* ưu điểm:
- Pellet có kích thước nhỏ dễ qua môn vị xuống ruột non, tại đây do bề
mặt tiếp xúc với dịch ruột lớn làm cho quá trình giải phóng DC từ pellet được thuận
lợi [4], [19, 6-7].
- Pellet chứa DC khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén sẽ nâng cao
SKD và độ an toàn của thuốc. Vì pellet dễ phân bố đều trong đưcmg tiêu hóa (do
kích thước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong tốc độ hấp thu DC, cũng như nồng
độ DC trong máu. Do vậy tránh được hiện tượng bùng liều [4], [19, 6-7].
- Pellet có khả năng trofn chảy tốt do đó khi đóng nang hoặc dập viên dễ
đạt được các viên nang, viên nén có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao
[4], [19, 6-7].
- Do pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng DC từ từ trong
đường tiêu hóa trong khoảng thòi gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. Vì vậy sự
giải phóng DC từ pellet bao TDKD dễ tuân theo động học bậc 0 [4], [19, 6-7].
- Có thể phối hợp nhiều DC tương kị với nhau trong một dạng bào chế [4].
• Nhược điểm [4]:
- Tốn thời gian và chi phí cao.
- Đòi hỏi thiết bị chuyên dụng cao.
- Chỉ là sản phẩm trung gian.

1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet
Pellet được sản xuất bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là một số
phương pháp được sử dụng phổ biến trong ngành Dược [4]:
• Phưofng pháp đùn - tạo cầu: gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau [4], [19, 187-213]:
- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của DC và tá dược.
- Tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng.
- Đùn thành sợi và cắt đoạn ngắn .
- Làm gãy sợi ngắn và tạo cầu.
- Làm khô sản phẩm.
* ưu điểm: tạo pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm: trang thiết bị phức tạp.
• Phưotìg pháp bao lớp bằng dung dịch hoặc hỗn dịch.
• Phưong pháp bồi dần trong nồi bao.
• Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.
• Phưoỉng pháp phun sấy và phun đông tụ.
1.2.4. ứng dụng công nghệ peỉlet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo
dài
Với những ưu điểm như đã được đề cập ở trên, công nghệ pellet được ứng dụng
rộng rãi trong các chế phẩm TDKD. Các chế phẩm TDKD thưòỉng là viên nang cứng
bên trong chứa các pellet TDKD. về mặt cấu trúc, các pellet TDKD này có thể chia
làm hai loại chính: dạng cốt và dạng màng bao [9, 16-17].
1.2.4.1. Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt
- Thưòíng là cốt đổng nhất của DC và tá dược tạo cốt.
- Có 2 cơ chế giải phóng chính:
• Cơ chế khuếch tán gổm các tá dược tạo cốt; EC, gôm xanthan, Eudragit
RL, Eudragit RS
• Cơ chế ăn mòn gồm các tá dược tạo cốt: Eudragit L, Eudragit s, sáp
Camauba
- Bên cạnh đó, có thể có các tá dược tạo kênh khuếch tán (lactose, natri
clorid ) hay tạo khung trơ (calci dihydrophosphat).

1.2.4.2. Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao
- Nhân bao: là những hạt đồng nhất của DC và tá dược hay DC được bao (ở
dạng bột khô, dung dịch hay hỗn dịch) lên những hạt pellet trơ (không chứa DC).
- Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược sau:
• Polyme kiểm soát giải phóng DC; EC, Eudragit RL, Eudragit RS
• Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay
giảm sự khuếch tán của DC ra vỏ bao; HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E
• Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như PEG, polyalcol hay sơ nước
như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin
• Chất diện hoạt làm tăng khả năng thấm nước của màng bao hay ổn định
h ỗ n d ịc h b a o : p o ly s o r b a t , n a tri la u r y l Su lfa t
• Chất chống dính: talc, magnesi stearat
• Chất màu; titan dioxyd, xanh patent
• Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton,
isopropanol hay nước.
1.3. VÀI NÉT VỂ THEOPHYLIN VÀ DẠNG BÀO CHÊ THEOPHYLIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.3.1. Vài nét về theophylin
1.3J.1. Công thức cấu tạo
- Khối lượng phân tử; 198,2
- Tên khoa học; 1,3 - dimethyl purin - 2,6 (3H, IH) dion (monohydrat).
H
H3 C— N
CH3
1.3.1.2. Nguồn gốc
Theophylin được chiết xuất từ chè hoặc tổng hợp từ cafeiĩi, ure.
1.3.1.3. Tính chất
Theophylin là bột kết tinh trắng, không mùi, khó tan trong nước (1/125),
ethanol (1/80), cloroíorm, dễ tan trong nước nóng, acid vô cơ, hydroxyd kim loại
kiềm và amoniac, thực tế không tan trong ether [1, 278], [26, 777], [32, 1654-1655].

Theophylin có thể tổn tại ở nhiều dạng thù hình khác nhau.
1.3.1.4. Dược động học
- Theophylin được hấp thu nhanh và hoàn toàn khi uống.
- Liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 60%. Khoảng nồng độ điều trị tối ưu
là 5 - 15 Ịig/ml (vùng điều trị hẹp).
- Chuyển hoá chủ yếu ở gan.
- Theophylin được thải trừ chủ yếu qua con đường chuyển hoá ở gan nhờ các
enzym oxy hoá cytochrom P450 (chủ yếu là CYPlA2 và CYP3A3). Không quá 10%
được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hoá.
- Ti/2 rất thay đổi ở từng cá thể.
- Theophylin qua được hàng rào nhau thai và có thể vào sữa mẹ [5, 418-423],
[26,777-786].
1.3.1.5. Tác dụng
Theophylin làm giãn phế quản theo cơ chế ức chế enzym phosphodiesterase
[2, 204-207].
1.3.1.6. Chỉ định
- Giảm co thắt phế quản trong bệnh hen, viêm phế quản, khí thũng và nhiễm
khuẩn hô hấp cấp, giảm sự ngừng thở [5 ].
- Điều trị suy tim, đau thắt ngực (hiện nay ít sử dụng với tác dụng này).
1.3.1J. Liều dùng: thay đổi đối với từng trưòng hợp [5], [14, 1752-1753].
Liều trang bình:
- Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm: 0,25 - 0,50 g/24 h.
- Uống;
+ Dạng quy ước; 60 - 250 mg/lần X 4 lần/24 h.
+ Dạng TDKD: 175 - 500 mg/lần X 1 - 2 lần/24 h.
13.1.8. Tác dụng không mong muốn
- Có thể gây loạn nhịp tim, co giật và có thể chết nếu nồng độ trong máu lớn
hon 2 lần nồng độ điều trị tối ưu. Ngoài ra, có thể gây kích ứng dạ dày - ruột và kích
thích thần kinh trung ương [5], [26, 777-786].
1.3.2. Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài

1.3.2.1. Thuận lợi của dạng bào chê theophylin tác dụng kéo dài
Bên cạnh những ưu điểm chung của thuốc TDKD, sử dụng chế phẩm
theophylin TDKD có các thuận lợi đáng chú ý sau [9];
- Duy trì được nồng độ theophylin trong máu trong phạm vi điều trị, tối thiểu
hoá sự dao động đỉnh - đáy của nồng độ DC trong máu, do đó giảm tác dụng không
mong muốn của thuốc.
- Phòng các cofn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân vì khi sử
dụng theophylin TDKD nồng độ điều trị được duy trì trong thời gian dài.
- Đối với ngưòd bệnh có thòi gian bán thải ngắn (ngưòd hút thuốc, trẻ em) hoặc
cofn hen đang xuất hiện, việc uống thuốc nhiều lần trong ngày sẽ gây phiền phức,
đặc biệt khi bệnh nhân quên thuốc, sau đó tăng gấp đôi liều có thể gây độc nghiêm
trọng. Trường họp này, sử dụng chế phẩm theophylin TDKD là rất có lợi.
- Tránh sự giảm nồng độ DC trong máu về đêm [10].
I.3.2.2. Nhược điểm của dạng bào chếtheophylin tác dụng kéo dài
Ngoài những ưu điểm nổi bật dạng bào chế theophylin TDKD còn có một số
nhược điểm sau [1 0 ]:
- Do phạm vi điều trị hẹp nên nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay
không chịu thuốc thì sẽ rất nguy hiểm vì không thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế phức tạp.
13.2.3. Thiết kế dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng theo đường uổng
Với dạng bào chế TDKD, có nhiều cơ chế giải phóng DC từ viên nén và hạt
khác nhau. Tuy nhiên, đối vói theophylin có 4 cơ chế cơ bản sau [9]:
- Sự ăn mòn của cốt.
- Sự ăn mòn của lớp màng bao.
- Sự khuếch tán của DC qua màng bao khuếch tán, cốt trơ khuếch tán.
- Sự giải phóng theophylin từ hệ thẩm thấu do tác dụng của áp suất thẩm thấu.
Một số nhóm tá dược được sử dụng để kéo dài sự giải phóng theophylin và cơ
chế của chúng được liệt kê ở bảng 1 [9]:
Bảng 1: Các tá dược và cơ chế làm chậm sự giải phóng theophylin
Nhóm Đại diện

Cơ chế giải phóng
Lipid Sáp ong, sáp Camauba, dầu
hydrogen hóa
- Nhũ hóa bcfi muối mật
- Ăn mòn
- Thủy phân bởi lipase
Polyme
acid
Shellac, carbomer, polyme
methylacrylic
- Ăn mòn bởi pH và thủy phân
bởi enzym
- Khuếch tán ở pH thấp
Polyme
không tan
EC, cellulose acetat
- Khuếch tán và thẩm tích
Polyme
tan trong nước
HPMC, HPC,HEC
- Hòa tan từ từ, trương nở kết
hợp với sự ăn mòn
I.3.2.4. Một số chế phẩm theophylỉn tác dụng kéo dài trên thị trường [9]
Bảng 2: Một sô chế phẩm theophylin TDKD trên thị trưòng
Tên chê
phẩm
Hãng sản xuất
Dạng
bào chế
Tá dược chính

Thòi gian tác
dụng (h)
Theolair
Department
Respiratoire
Laboratoire 3M Santé
Viên nén CAP 1 2
Theo-Dur
Key Pharmaceuticals,
Inc.
Viên nén
Glyceryl mono -
stearat, alcol cetylic,
sáp ong và/hoặc CAP
1 2 - 18
Theostat LP Laboratoires Inava Viên nén
HPMC 1 2
Uniphyll PurdueFrederick Viên nén
HPMC, alcol
stearylic
24
Labid
Norwich Eaton
Pharmaceuticals, Inc.
Viên nén
Carbomer 1 2
Quibron
Mead Johnson Lab. Viên nén
HPMC
1 2

Slobid William H.Rorer, Inc
Viên
nang
Shellac, EC 1 2
Theo - Dur
sprinkle
Key Pharmaceuticals,
Inc.
Viên
nang
EC
1 2
Armophylline
Bellon (Rhône Poulenc
Rorer)
Viên
nang
Gôm laque, PVP,
acid stearic
1 2
Dilatrane Labomed
Viên
nang
EC, Eudragit L, PVP
1 2
Euphylline
L.A
Laboratoires Byk
France SA
Viên

nang
PVP, EC, acid
stearic, Eudragit L và
s, triacetin
1 2
Theo - 24
Searle Pharmaceuticals,
Inc.
Viên
nang
Shellac, EC
24
1.3.2.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng
theo đường uống
Trong số các DC đã được bào chế thành dạng TDKD, theophylin là 1 trong số
các DC được nghiên cứu toàn diện nhất. Các nghiên cứu đó tập trung vào các dạng
sau:
a. Dam vellet:
* Young đã chế tạo cốt pellet TDKD bằng phưoỉng pháp đùn - tạo cầu gồm:
theophylin 30%, Eudragit preparation 4135F (là đồng polyme gồm methyl acrylat,
acid methacrylic và methyl methacrylat) 48%, cellulose vi tinh thể 15%, PEG 8000
7%. Sau đó tác giả đánh giá sự giải phóng DC ra khỏi cốt theo cơ chế khuếch tán ở
các môi trường pH khác nhau:
- Tại môi trưòfng pH = 1,2 hoặc 3: sau 12 h theophylin giải phóng được 52% vì
Eudragit không tan trong môi trưòíng acid.
- Tại môi tniofng pH = 6 ,8 : sau 12 h theophylin giải phóng được 69% vì
Eudragit bắt đầu tan trong môi trường pH = 6 ,8 .
- Tại môi trường pH = 7,4: chỉ sau 4 h theophylin giải phóng hoàn toàn.
Mặc dù cơ chế giải phóng DC là cốt trơ khuếch tán nên tốc độ khuếch tán được
kiểm soát bởi sự khuếch tán DC qua cốt nhưng sự trương nở và hòa tan của polyme

cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng DC. Giai đoạn đầu của quá trình hòa tan được
quyết định bỏi sự trương nỏ của polyme nhờ sự thấm nước và hóa dẻo. Sự hòa tan
của polyme xảy ra khi nồng độ nước trên bề mặt vượt quá nồng độ tới hạn để các đại
phân tử thoát ra. Hệ cốt vẫn ở trong đưcmg tiêu hóa ở pH = 1,2 hoặc 3 hoặc 6 , 8
nhưng tan ra ở pH = 7,4 chỉ sau 4 h. Từ đó tác giả đã kết luận: sự hòa tan phụ thuộc
vào polyme tạo cốt và pH của môi trưòng [39].
* Kojima tạo hệ cốt theophylin TDKD theo phương pháp đùn - tạo cầu với
polyme EC và HPMCAS, triethyl citrat (chất hóa dẻo), polysorbat 80 làm tăng khả
năng thấm nước của bề mặt cốt. Sau đó tác giả đánh giá các đặc tính của pellet và
các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng theophylin. Khi cỡ hạt EC giảm làm tăng
diện tích tiếp xúc của chất hóa dẻo với polyme. Mặt khác chất hóa dẻo làm giảm
nhiệt độ chuyển kính của polyme do vậy làm tăng sự dẻo dai của màng polyme
trong quá trình bao dẫn đến giảm tốc độ giải phóng DC. Qua đó tác giả đã đưa ra kết
luận: tốc độ giải phóng DC thay đổi khi thay đổi tỉ lệ DC/polyme, chất hóa
dẻo/polyme và đặc tính của polyme [2 2 ].
* Wesseling, Bodmeier đã tạo cốt pellet theophylin có hàm lượng cao 94% và
cốt pellet theophylin có hàm lượng thấp 5% (được bồi dần từ hỗn dịch gồm
theophylin (45g) và PEG 4000 (l,3g) trong 380 ml ethanol 60% được trộn với 120 g
dung dịch HPMC 10%. Tiếp đó pellet được bao bằng Aquacoat (hỗn dịch EC trong
nước). Aquacoat được làm dẻo bằng triethyl citrat thân nưóc hoặc acetyl tributyl
citrat thân dầu. Sau đó tác giả đánh giá ảnh hưcmg của thời gian hóa dẻo màng bao,
thời gian ủ sau khi bao, thời gian bảo quản và đặc tính của cốt pellet ban đầu đến tốc
độ giải phóng DC ra khỏi cốt;
- Đối vói chất hóa dẻo thân nước thì thòd gian hóa dẻo (từ lúc bắt đầu cho chất
hóa dẻo tiếp xúc với polyme đến khi bắt đầu phun) không ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng DC vì chỉ sau 30 phút chất hóa dẻo phân tán cân bằng giữa pha nưóc và pha
dầu.
- Ngược lại với chất hóa dẻo thân dầu thì thời gian hóa dẻo càng lâu tốc độ giải
phóng DC càng giảm bởi chất hóa dẻo cần nhiều thòi gian hơn để hấp phụ hoàn toàn
trên các tiểu phân polyme.

- Cấu trúc của nhân pellet ban đầu cũng ảnh hưởng không nhỏ đến tốc độ giải
phóng DC;
• Pellet có hàm lượng theophylin cao; giải phóng DC chậm theo động
học bậc 0 .
• Pellet có hàm lượng theophylin thấp: giải phóng DC nhanh theo động
học bậc 1 .
- Thời gian ủ sau khi bao càng lâu thì tốc độ giải phóng DC càng giảm vì các
chuỗi polyme liên kết hoàn toàn với nhau làm cho màng bao ổn định hofn [38].
* Voinovich tạo cốt pellet bằng phưoíig pháp đùn - tạo cầu gồm: acid stearic
20% (tá dược dính chảy lỏng), lactose 20% (tá dược độn), theophylin 60%. Để đánh
giá cơ chế giải phóng DC ra khỏi cốt tác giả đã sử dụng mô hình động học bậc 0,
bậc 1, phương trình Higuchi, phương trình Peppas. Sau khi tiến hành thí nghiệm trên
4 ngưòd tình nguyện, kết quả đã chứng minh rằng: có thể kéo dài thòi gian giải
phóng theophylin mà không cần bao màng [36].
* Srìamornsak chế tạo pellet theophylin với các tá dược cellulose vi tinh thể,
calci acetat và natri carboxy methyl cellulose bằng phương pháp đùn - tạo cầu. Sau
đó pellet được bao bằng dung dịch pectin. Muối calci từ trong pellet được hòa tan và
khuếch tán ra bề mặt rồi phản ứng vód pectin để tạo thành lớp vỏ bao calci pectinat.
Thiết kế thí nghiệm 2^ được sử dụng để tối ưu hóa công thức bào chế. Tùy loại
pectin được sử dụng, cỡ hạt và thời gian bao đều ảnh hưỏmg đến sự giải phóng DC.
Nếu không bao, DC giải phóng nhanh và tuyến tính theo căn bậc hai của thòi gian.
Sau khi bao, tác giả tiến hành thử nghiệm trong môi trưòfng nước, dịch lỏng ở dạ dày
đã loại pepsin và hệ đệm pH = 7,4 thì thấy theophylin giải phóng gần như nhau
trong các môi trường khác nhau. Điều đó chứng tỏ sự giải phóng DC không phụ
thuộc pH của môi trưèmg [31].
* Sinchaipanid chế tạo pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột khô và hỗn
dịch vói các tá dược dính HPMC và HPC có nồng độ khác nhau. Sau đó pellet được
bao bằng Eudragit RS và Eudragit RL với các lượng khác nhau. Tác giả đã đánh giá
các đặc tính của pellet và nhận thấy: cỡ hạt, tỉ trọng thực, hàm lượng DC không phụ
thuộc vào lượng tá dược dính nhưng khi giảm tá dược dính thì độ xốp và độ nhẵn bề

mật pellet tăng. Từ đó tác giả đưa ra kết luận:
- Phưong pháp bồi dần từ bột khô cho pellet có độ xốp và độ nhẵn bề mặt cao
hơn phưofng pháp bồi dần từ hỗn dịch.
- Khi lượng Eudragit tăng làm giảm sự giải phóng DC ra khỏi pellet. Độ dày,
tính thân nước hay sơ nước của màng bao cũng ảnh hưcmg đến tốc độ giải phóng
DC. Do vậy tốc độ giải phóng DC từ 2 phương pháp là khác nhau [30].
* Thommes chế tạo pellet theophylin theo phương pháp đùn - tạo cầu bằng
cách thay tá dược tạo cầu cellulose vi tinh thể bằng K-carrageenan. Pellet gồm 20%
K-carrageenan, tá dược độn và DC. Sau khi khảo sát tác giả đã chứng minh rằng;
- Sự phân bố cỡ hạt và hình dạng pellet không phụ thuộc vào sự kết hợp của tá
dược độn và DC.
- Tốc độ giải phóng DC không phụ thuộc vào khả năng hòa tan của DC. Pellet
sử dụng K-carrageenan giải phóng DC nhanh hofn khi dùng cellulose vi tinh thể [33].
* Siepmann bao pellet theophylin bằng 1 hỗn hợp đồng polyme gồm 1 polyme
không tan trong nước và 1 polyme phối hợp rồi so sánh tốc độ giải phóng DC ra
khỏi pellet khi sử dụng 2 hỗn hợp khác nhau (EC: HPMCAS) và (EC: Eudragit L).
Sau khi tiến hành khảo sát tác giả đã đưa ra kết luận;
- Tại môi trường acid hydrocloric 0,1N: tốc độ giải phóng DC gần như nhau.
- Tại môi trưòmg pH = 7,4: pellet được bao bởi (EC: Eudragit L) giải phóng DC
nhanh hơn mặc dù HPMCAS tan và khuếch tán qua màng nhanh hơn. Điều này là do
cỡ hạt Eudragit nhỏ hơn HPMCAS nên gây nhiều cản trở đối với lófp màng EC bền
vững. Sau khi Eudragit ngấm môi trường, tan ra và khuếch tán qua màng, sẽ xuất
hiện nhiều vết nứt trên màng EC làm cho cấu trúc màng trở lên lỏng lẻo dẫn đến DC
giải phóng nhanh qua các khoảng trống đó. Mặt khác sau khi HPMCAS tan và
khuếch tán qua màng thì cấu trúc màng EC vẫn bền vững và có rất ít khoảng trống,
do vậy DC phải khuếch tán từ từ qua lớp màng polyme còn lại [29].
* Musco chế tạo pellet bằng thiết bị tạo hạt ly tâm gồm; theophylin, manitol,
Vitacel A 300, Kollidon VA 64, saccarose, tinh bột ngô, silic dioxyd dạng keo khan.
Sau đó pellet được bao bằng Eudragit LlOO-55 (đồng polyme của acid methacrylic
và acrylat) trong thiết bị tầng sôi rồi đóng vào nang cứng gelatin với hàm lượng

200 mg theophylin. Tác giả đã nghiên cứu SKD trên thỏ trắng New - Zealand. Nồng
độ theophylin trong huyết tưofng được định lượng bằng phương pháp huỳnh quang
phân cực. Kết quả cho thấy nồng độ theophylin cực đại trong huyết tưofng giữa pellet
bao và không bao khác nhau không đáng kể (tất cả đều đạt Cniax > 1 0 l^gA) nhưng
thòi gian đạt nồng độ cực đại của pellet bao (6 h) chậm hofn pellet không bao (2 h).
Đối với pellet bao tốc độ giải phóng DC tăng đột ngột trong khoảng từ 2 -> 3 h vì
lúc này ở môi trưòíng pH = 5,5 Eudragit LlOO-55 bắt đầu tan ra làm tăng khả năng
khuếch tán DC qua màng. Sau khi đạt Cmax tốc độ giải phóng DC giảm dần của
pellet bao chậm hơn so với pellet không bao [28].
* Chuanbin chế tạo pellet theophylin gồm Avicel PHIOI; PVP: theophylin với
tỉ lệ 65: 10: 25 rồi bao pellet bằng hỗn dịch polyme Eudragit RS 30D/ Eudragit RL
30D (95: 5) phân tán trong nưóc có chứa 15% methylparaben có vai trò như chất hóa
dẻo. Sau đó tác giả đánh giá ảnh hưởng của độ ẩm tương đối trong quá trình bảo
quản ở 23°c đến tốc độ giải phóng DC trong môi trưòỉng pH = 7,4. Từ đó tác giả rút
ra kết luận: khi bảo quản pellet ở độ ẩm tương đối cao thì tốc độ giải phóng DC
giảm [18].
* María A bào chế pellet theophylin chứa 80% DC được bao bỏti hỗn dịch EC
trong nước có chứa HPMC và chất hóa dẻo có độ tan trong nước khác nhau để làm
sáng tỏ 3 cơ chế giải phóng khác nhau của theophylin ra khỏi pellet đã bao;
- Nếu dùng chất hóa dẻo thân nước như triethyl citrat (TEC) hoặc diethyl
phthalat (DEP): khi màng bao thấm môi trường chất hóa dẻo và HPMC tan trong
nước khuếch tán nhanh ra khỏi màng bao. Khi đó màng bao EC chưa được hóa dẻo
vì nước trong màng bao không có vai trò của chất hóa dẻo mà chỉ làm tăng khả năng
thấm nước của màng bao. Do vậy DC giải phóng theo động học bậc 0 nhưng độ bền
cơ học của màng bao thấp.
- Ngược lại chất hóa dẻo thân dầu như dibutyl phthalat (DBP), dibutyl sebacat
(DBS): duy trì khả năng thấm nước của màng bao EC trong suốt quá trình trưoíng nở
và khuếch tán của HPMC trong môi trường acid hydrocloric 0,1N. Lúc này màng
bao EC trở nên đàn hổi và dẻo dai hofn do chất hóa dẻo kéo dãn màng polyme. Khi
HPMC khuếch tán ra khỏi màng làm các chuỗi polyme tác động lên nhau nhiều hofn

đẩy nước ra khỏi các khoảng trống làm màng bao co rút lại dẫn đến làm giảm khả
năng thẵin nước của màng bao ở giai đoạn này. Như vậy DC được giải phóng nhanh
ở giai đoạn đầu, sau đó đến giai đoạn giải phóng chậm do tính co giãn của màng
bao. Màng bao film được làm dẻo bỏd chất hóa dẻo thân dầu và nước rất bền về mặt
cơ học.
- Khi nồng độ ion trong môi trưòfng giải phóng tăng làm giảm sự khuếch tán
DC qua màng đặc biệt là đối với các màng bao có chứa HPMC vì khi đó HPMC vẫn
ở trong màng EC nên DC phải khuếch tán qua một lóp gel do HPMC trương nở [25].
* Nguyễn Trần Lỉnh đã bào chế pellet theophylin chứa 80% dược chất bằng
phương pháp bồi dần và phưofng pháp đùn - tạo cầu. Pellet bào chế xong được bao
thành pellet TDKD theo phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống và sử dụng
EC là polyme chính để kéo dài sự giải phóng DC từ pellet. Sau đó các pellet đã bao
được đóng vào nang cứng gelatin để tạo thành viên nang theophylin TDKD. Công
thức dịch bao được tối ưu hóa qua thiết kế thí nghiệm 2’'^ kết hợp với ô vuông latin
và thực nghiệm theo đưòfng dốc nhất có ưu điểm khảo sát đồng thời nhiều biến định
lượng và định tính vód số lượng thí nghiệm tối thiểu. Đồ thị giải phóng DC từ viên
nang chứa pellet bao theo công thức tối ưu gần giống với đồ thị giải phóng DC của
viên Euphylline L.A đối chiếu [9].
b. Viên nén dans cốt
* Bayomi MA chế tạo viên nén dạng cốt theophylin nhờ sự tưoỉng tác giữa 2 tá
dược natri alginat (NA) và calci glucolat (CG) tạo thành calci alginat không tan tạo
hệ cốt kiểm soát sự giải phóng theophylin ra khỏi viên nén theo cơ chế khuếch tán.
Tác giả đã sử dụng tá dược dính Carbopol 934 và tỉ lệ NA: CG (1:1) rồi đem so sánh
tốc độ giải phóng DC với viên Quibron trên thị trường. Sau khi tiến hành thử nghiệm
in vivo trên chó, kết quả đã chứng minh nồng độ DC trong huyết tưoỉng kéo dài tới
1 2 h và sự khác nhau về tốc độ và mức độ hấp thu giữa 2 viên là không đáng kể [15].
* Bayomi và cộng sự đã dập viên nén theophylin từ các hạt dạng cốt có chứa:
theophylin, calci Sulfat, natri Sulfat và dung dịch chitosan. Từ các khảo sát bước đầu
cho thấy: đặc tính của hạt và viên nén phụ thuộc vào tỉ lệ chitosan/natri Sulfat và
khối lượng phân tử chitosan. Thcfi gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào cầu nối

liên kết giữa cation chitosan và anion Sulfat trong môi trường acid. Qua nhiều
nghiên cứu các tác giả đã chế tạo viên nén theophylin TDKD với tỉ lệ chitosan/natri
Sulfat là 1:1 chứa 10% chitosan có khối lượng phân tử cao rồi đem so sánh với viên
Quibron trên thị trường. Các thử nghiệm in vivo trên chó đã chứng minh rằng: tốc độ
và mức độ hấp thu giữa 2 viên không có sự khác nhau đáng kể [16].
* Hayashỉ và cộng sự đã chế tạo 2 loại viên nén dạng cốt với 2 cơ chế giải
phóng DC khác nhau như sau;
• Viên A; gồm các hạt sáp sơ nước (được đun chảy bởi hỗn hợp tá dược
chứa acid stearic, dầu hydrogen hóa và este glycerol của acid béo rồi phối hợp với
DC đem xát hạt) và các hạt polyme thân nước (gồm DC, HPMC, lactose, nước đem
xát hạt) kết hợp với tá dược trơn rồi dập viên.
• Viên B; gồm các hạt EC không tan trong nước (gồm DC, cellulose vi
tinh thể, lactose, dầu hydrogen hóa, HPMC, hỗn dịch EC và este glycerol của acid
béo đem xát hạt) và các hạt polyme thân nước (gồm DC, cellulose vi tinh thể,
lactose, HPMC, HPMCAS và ethanol 25% đem xát hạt).
- Với 2 cơ chế giải phóng DC khác nhau:
• Viên A: tốc độ giải phóng DC phụ thuộc vào sự trương nở và phân hủy
dần dần của viên và khả năng thấm nước của bề mặt viên do vậy tốc độ giải phóng
DC thay đổi khi thay đổi tỉ lệ trộn giữa 2 loại hạt.
• Viên B: tốc độ giải phóng DC được kiểm soát bỏd lớp màng gel HPMC
nên tốc độ giải phóng DC thay đổi khi thay đổi độ nhớt của HPMC.
- Sau đó tác giả sử dụng mô hình Peppas để đánh giá rồi đưa ra kết luận:
• Viên A; tốc độ giải phóng DC tuân theo động học bậc 1 , tốc độ giải
phóng DC không chịu ảnh hưởng bởi tốc độ quay của cánh khuấy.
• Viên B: tốc độ giải phóng phụ thuộc tốc độ quay của cánh khuấy [20].
* Kulvanỉch và cộng sự đã đồng phun sấy theophylin và EC. Hỗn hợp bột
đồng phun sấy được đem dập thẳng thành cốt TDKD, PVP K30 và lactose được sử
dụng làm tá dược tạo kênh khuếch tán. Sự giải phóng DC từ cốt giảm khi tỉ lệ EC
tăng và tốc độ giải phóng DC trong môi trường acid cao hơn trong môi trưcmg kiềm.
Sự giải phóng DC từ cốt tuân theo mô hình Higuchi [23].

* Vendmscolo đã chế tạo viên nén theophylin TDKD bằng phương pháp dập
thẳng và sử dụng gôm xanthan (polyme trương nở trong nước), galactomannan
(polyme trương nở trong nước được chiết xuất từ hạt của cây Brazilian legumious) là
tá dược kéo dài thời gian giải phóng DC. Tác giả tiến hành thí nghiệm với các loại
gôm có nồng độ khác nhau và các qui trình xử lí nguyên liệu sau chiết xuất khác
nhau cho kết quả sau;
- Khi nồng độ polyme tăng thì tốc độ giải phóng DC giảm.
- Vói cùng một nồng độ gôm nếu dùng riêng gôm xanthan thì tốc độ giải
phóng DC quá chậm, ngược lại dùng riêng galactomannan thì tốc độ giải phóng DC
nhanh.
- Khi dùng kết hợp cả hai loại gôm (đều ở nồng độ 25%) với tỉ lệ 1:1, khối
lượng gôm chiếm 8 % khối lượng viên thì sau 8 h giải phóng được 90% DC. Tốc độ
giải phóng đạt động học bậc 0 [35].
* Trần Văn Thiên đã nghiên cứu bào chế viên nén theophylin TDKD với tá
dược Eudragit LI00. Công thức bào chế tối ưu được lựa chọn trên cơ sở so sánh với
viên Theostat (hãng IN A VA). Tác giả đã xây dựng được quy trình bào chế ở quy mô
công nghiệp, xây dựng tiêu chuẩn, đánh giá SKD và tương đưong sinh học trên
ngưòi tình nguyện, thử tác dụng lâm sàng cho viên nén TDKD bào chế được [13].
c. Viên nén dans bao
* Chambin đã bào chế viên nén theophylin TDKD bằng cách dập viên với các
hạt được bao bởi một lófp màng (hỗn dịch EC trong nước) nhưng khi dập viên lófp
màng dễ bị vỡ và rách do chịu tác dụng của lực nén cao. Để khắc phục hiện tưọỉng
trên tác giả đã bao một lóp màng HPMC bảo vệ bên ngoài nhưng lại gây nhược điểm
làm tăng tác dụng của DC do HPMC tan trong nước tạo kênh khuếch tán làm tăng
tính thấm nước và giảm tính kết dính của màng bao [17].
* Matharu đã bào chế viên nén theophylin TDKD từ nguyên liệu natri
theophylinat, lactose và magnesi stearat. Viên nén dập xong được bao bằng
polyvinyl acetat. Tác giả đã đưa ra các công thức tính toán để sự giải phóng DC tuân
theo động học bậc 0 [27].
* Wen-Jen Lỉn và Hong-Guann Lee đã dập viên theophylin có đường kính 8

mm rồi được bao bằng poly (8 -caprolacton) có khối lượng phân tử 65000 và PEG có
khối lượng phân tử 10000 trong dung môi diclomethan và aceton. Poly (e-
caprolacton) là tác nhân tạo màng chính còn PEG sẽ tạo những lỗ xốp trên màng bao
khi viên bao tiếp xúc với nước. Sự giải phóng DC từ viên bao với dung môi aceton
tuân theo động học bậc 0 [37].
d. Dans vi nans
* Nguyễn Trần Linh đã nghiên cứu bào chế vi nang theophylin bằng 2 phưcmg
pháp: tách pha đông tụ và phun sấy. Vi nang bào chế xong được dập thành viên nén
TDKD. Công thức bào chế được tối ưu hóa bằng thiết kế thí nghiệm Box - Benken
và phân tích mặt đáp. Các mức giói hạn giải phóng được đặt ra dựa trên đổ thị giải
phóng của viên Theostat. Đồ thị giải phóng DC từ viên TDKD theo công thức tối ưu
gần với đồ thị giải phóng DC của viên Theostat [8 ].
Tóm lại các dạng bào chế theophylin TDKD đã được nghiên cứu rất phong phú
và toàn diện. Trong đó dạng viên nang chứa pellet TDKD với nhiều ưu điểm nổi bật
luôn là mục tiêu nghiên cứu hàng đầu của các nhà bào chế trên toàn thế giới. Tuy
nhiên, ở Việt Nam, dạng bào chế này mới được nghiên cứu nhưng chủ yếu theo
phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống với nhiều nhược điểm khó khắc
phục và tốn thòi gian [9]. Tất cả các biệt dược theophylin TDKD đều là sản phẩm
nhập ngoại, chưa có cơ sở sản xuất trong nước nào đưa ra được một chế phẩm
TDKD của theophylin. Chính vì vậy, vấn đề bào chế viên nang theophylin TDKD
dựa trên pellet được bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu và bao màng kiểm soát
giải phóng DC trong thiết bị tầng sôi rất cần được quan tâm nghiên cứu.
PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
STT
Nguyên liệu Noi sản xuất
Tiêu chuẩn
1

Theophylin monohydrat Trung Quốc
USP24
2
Ethyl cellulose NIO Trung Quốc
USP24
3
Ethanol
Việt Nam
DĐVN3
4
Hydroxy propyl methyl cellulose E15 Mỹ
USP24
5
Avicel PH 102
Mỹ
USP24
6
Lactose
Mỹ USP24
7
Tween 80
Trang Quốc
USP24
8
Titan dioxyd Pháp
USP24
9
Eudragit LI 00
Đức
USP24

1 0
Dibutyl phtalat
Việt Nam
DĐVN3
11 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TKPT
1 2 Natri hydroxyd Trung Quốc TKPT
2.1.2. Thiết bị
- Hộp trộn lập phương ERWEKA (Đức)
- Máy nhào sigma ERWEKA (Đức)
- Máy đùn EXT - 65 (Ấn Độ)
- Máy tạo cầu SPH - 250 (Ấi Độ)
- Máy đóng nang (Thái Lan)
- Hệ thống thử độ hoà tan VANKEL - VARIAN (Mĩ - úc)
- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)
üo-io.ü'y
I^L I I
- Máy xác định độ mài mòn PHARMATEST PTFE (Mỹ)
- Cân xác định độ ẩm của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đức)
- Máy quang phổ uv - Vis Cary 50 (Mỹ)
- Bộ rây phân tích kích thước hạt (Trung Quốc)
- Máy khuấy từ IKA - WERKE (Đức)
- Máy siêu âm Branson (Mỹ)
- Hệ thống bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức)
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.2.1. Phương pháp bào chế
2.2.1.1 Bào chế pellet theophylỉn
Theo phưoíng pháp đùn - tạo cầu gồm các bước:

- Trộn bột khô: trộn theophylin vói các tá dược.
- Nhào ẩm: vói tá dược dính rồi ủ khoảng 30 phút.
- Đùn và cắt sợi: vói trục đùn 1 mm, tốc độ 60 vòng/phút.
- Tạo cầu: ở tốc độ 900 - 950 vòng/phút trong 5 phút.
- Sấy khô: ở 50*^C/8 h rồi rây lấy hạt có kích thước từ 1,00 - 1,25 mm.
Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau:
H = —xioo (%)
M
Trong đó;
m: Khối lượng pellet thu được có kích thước 1,00 - 1,25 mm (g)
M; Khối lượng nguyên liệu ban đầu (trừ tá dược dính lỏng) (g)
2.2.1.2. Bào chế pellet theophylỉn tác dụng kéo dài
Pellet theophylin TDKD được bào chế bằng cách bao một lófp màng mỏng
polyme kiểm soát tốc độ giải phóng DC bên ngoài pellet theophylin bằng máy tầng
sôi UNI - GLATT.
2.2.1.3. Bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài
Pellet theophylin đã bao được đóng vào nang cứng số 1 cùng với một lượng
pellet trơ (không chứa DC) thích hợp bằng máy đóng nang. Hàm lượng theophylin
khan trong một viên nang là 2 0 0 mg.
2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng
2.22.1. Đánh giá một số chỉ tiêu của pelỉet
♦ Đo tốc đồ chảy: tốc độ chảy của pellet và pellet TDKD được đo trên máy đo
ERWEKA GWF vói đưòfng kính lỗ phễu 9 mm. Tốc độ chảy được tính theo công
thức:
v = tg(p
v: Tốc độ chảy (g/giây).
ọ: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet chảy
theo thòi gian và trục hoành (độ).
♦ Đo khối lương riêng biểu kiến: Thể tích biểu kiến của pellet và pellet TDKD
được đo trên máy đo ERWEKA SVM. Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo

công thức:
d = mA^
d: Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml).
m: Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g).
V: Thể tích biểu kiến của pellet (ml).
♦ Xác dinh phân bố kích thưóc hat (chỉ áp dụng cho pellet chưa bao); tiến
hành theo phưoíng pháp rây bằng bộ phân tích kích thước hạt gồm 3 phân đoạn;
< 1 mm; 1 - 1,25 mm; > 1,25 mm.
♦ Xác đinh đố mài mòn (chỉ áp dụng cho pellet chưa bao): tiến hành trên máy
đo PHARMATEST PTFE. Kết quả được tính như sau:
X (% ) = X 100
lĩii
X: độ mài mòn (%)
rĩii: khối lượng pellet trước khi bị mài mòn (g)
ni2: khối lượng pellet sau khi bị mài mòn (g)
♦ Xác đinh đỏ ẩm: Tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30.
♦ Đinh lương theophvlin trong pellet hoăc pellet TDKD:
- Tiến hành theo phưomg pháp đo quang ở bước sóng X = 268 nm.
- Mẫu thử; Cân khoảng 5 g pellet hoặc pellet TDKD nghiền thành bột
mịn. Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0,2 g theophylin rồi đem
lắc siêu âm với khoảng 80 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N trong 60 phút.
Chuyển vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1N tói vạch.
Lắc đều, lọc. Bỏ 30 ml dịch lọc đầu. Pha loãng 200 lần dịch lọc với dung dịch acid
hydrocloric 0,1N đến nồng độ chính xác khoảng 10 fj-g/ml bằng cách: hút chính xác
5 ml dịch lọc chuyển vào bình 10 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ
lắc đều. Sau đó hút chính xác 1 ml dung dịch vừa pha chuyển vào bình 100 ml, thêm
dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ lắc đều.
- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 0,1 g bột theophylin hòa tan bằng
dung dịch acid hydrocloric 0 ,1 N rồi chuyển vào bình 1 0 0 ml, thêm dung dịch acid
hydrocloric 0,1N vừa đủ lắc đều. Hút chính xác 1 ml của dung dịch vừa pha chuyển

vào bình 100 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ lắc đều. Dung dịch
này có nồng độ theophylin khoảng 1 0 |ag/ml.
- Mẫu trắng: dung dịch acid hydrocloric 0,1N.
- Tiến hành đo quang của mẫu chuẩn và mẫu thử ở x = 268 nm.
- Tính kết quả bằng phưong pháp so sánh mật độ quang của dung dịch
theophylin thử và chuẩn có nồng độ biết trước.
22.2.2. Đánh giá khả năng giải phóng theophylin ra khỏi pellet, pellet tác dụng
kéo dài và viên nang tác dụng kéo dài
Dùng máy thử độ hoà tan theo quy định của ƯSP 29 [34] với các thông số:
- Máy 2: cánh khuấy
- Tốc độ khuấy; 50 ± 2 vòng/phút
- Nhiệt độ; 37,0 ± 0,5 °c
- Môi trưcmg hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 6 , 8
- Máy đo quang tự động ỞX = 295 nm
- Tính kết quả bằng phưoỉng pháp so sánh vód mật độ quang của mẫu chuẩn
được pha như sau; cân chính xác khoảng 0 , 1 1 g theophylin monohydrat hòa tan
hoàn toàn trong 500 ml dung dịch đệm phosphat pH = 6 ,8 .