Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
HỨA THANH THỦY
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ
THUỐC TIÊM KETOPROFEN
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2 0 0 1 - 2006)
Người hướng dẫn:
N oi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
Bộ môn Bào chế
1/2005 - 5/2006
J Ẽ Ờ 3 ^ & Ả M ư ì l
9Ềề fàl n ày fĩư<ĩc tÂfá' /liên taỉ /w niũiệ {'/tê, tuứfết(j ỉt<í(' ^/íửfr - *)(à - \ fìi
V ứ i / ò ì t ^ ế i M đ n ếđ f€ ếắ < % e m i o c J /n t A y â /ì t f /i y O H ^ ỹ ử l ù ỉ ' r m n ứ n i ứ l :
Thầy giáo PGS. TS. Nguyễn Văn long
n ỹ tửĩí đ ã ỉđn ũ ì iÁ ^im iỹ ^íẢiy €ầỉ ểẩo tm ỹ iã ^ i đ ữ e n i /tyom i tJfẢn Á:/wd
ítimt lot HÿfÂiêJt nà/tỷ. ÍÉưứi áư kưđìtỹ dmi cãa lítẦtỷ €/yyt đã m điềa áiêìế fíí€<ĩe /w€
íu^ệ fĩà lo iyãĩ ìtÂiẬíi điẦu f/WHỹ ỈÂíử' /fyàf tÁ eíh iỹ ìt ư lý ỈÂtí/t^êĩ.
(ị^nấ lù/ìỉ œ ừ ì^ ệ tĩà HỹAíêu eửiiy em {yíhtỹ đã ftJtâ/n đưưe ết€ ỹiã^í rld^
m m t tm t u € đ iẨ u ẳ im t đ ẩ ỹ đ ã c ã a c m r l/ t Ẩ y Cũ ỹ / m ) , ẳ ỹ Ỉ Â ĩ í â / t c im t c ủ a /w
n t - ê n Ỉ^ Mào c ể i^ ' tc à c ắ c t í i Ẩ y < /fđ (ì Á 'A m ' f f m i ÿ ằ v ỉt ằ t t ư h ìỉ ỹ ,
Sm xln e/ifZn fÂàn eả/yyi ưn fĩm fcffi ừứ cẳ ỹltí^t fíĩf (ffftji /cắff if ày.
^Ao¿j Hỹà/Ự J9 ÎJt/htÿ 5 nă/yyt 2()(Xy
ỉy im  ỉdên :
p^yứa fÎïfya/ii ^^Jhả/iỷ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN

2

1.1. Đại cương về ketoproíen 2
1.1.1. Công thức hoá học
2
1.1.2. Tính chất vật lý
2
1.1.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định

2
1.1.4. Các phương pháp định lượng 3
1.1.5. Dược động học.' 4
1.1.6. Tác dụng, chỉ định, liều lượng và cách dùng 5
1.1.7. Các dạng bào chế thường gặp

5
1-2. Đại cưoìig về dạng thuốc tiêm 6
1.2.1. Định nghĩa 6
1.2.2. Tá dược và vai trò của tá dược trong công thức thuốc tiêm

6
1*3. Đông khô và thuốc tiêm đông khô 11
1.3.1. Đại cương vê đông khô
11
1.3.2. Thuốc tiêm đông khô 13
CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 16
2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
16
2.1.1 Nguyên vật liệu và trang thiết b ị

16
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

17
2 .2 . Kết quả nghiên cứu 23
2.2.1. Xác định sơ bộ độ tan của ketopro/en trong một số dung
môi 23
22.2. Khả năng làm tăng độ tan của ketoprofen của một số tá
dược

"
23
2.2.3. Xây dựng công thức thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100
mg!ml ,

26
2.2.4. Xây dựng công thức thuốc tiêm đông khô ketoprofen 100
mglml 34
2.2.5. Định lượng ketoprofen trong chế phẩm

40
2.2.6. Độ ổn định của thuốc tiêm ketoprofen

42
PH ẦN 3: K Ế T LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

43
3.1. Kết luận
,

43
3.1.1. về phương pháp định lượng ketoprofen 43
3.1.2. Về ảnh hưởng của dung môi, chất phụ, pH đến độ tan và độ

ổn định của ketoprofen trong dung dịch
43
3.1.3. Vê công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm ketoprofen

43
3.1.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở chất lượng cho chế phẩm

44
3.1.5. Độ ổn định của chế phẩm

44
3.2. Đề xuất 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHU LUC
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT DỪNG TRONG LUẬN VÀN
AB
BP 2001
CT
CpA
CyD
DĐVNIII
DMA
DMF
DMSO
EtOH
FDA
HP-p-cyD
HPLC
HPMC
Keto

NSAIDs
PEG 400
PG
TCCS
TEA
TKHH
TLTK
TT
USP
acol benzylic
Dược điển Anh 2001
công thức
chất phụ A
cyclodextrin
Dược điển Việt Nam III
dimethyl acetamid
dimethyl formamid
dimethyl sulfoxyd
ethanol
Hiệp hội dược và thực phẩm Hoa Kỳ
hydroxypropyl-ị5-cyclodextrin
sắc ký lỏng hiệu năng cao
hydroxy propyl methyl cellulose
ketoprofen
các thuốc chống viêm không steroid
polyethylen glycol
propylen glycol
tiêu chuẩn cơ sở
triethanolamin
tinh khiết hoá học

tài liệu tham khảo
thuốc thử
Dược điển Mỹ
D Ặ T V Ấ M D ầ
* * *
Từ năm 1973, ketoproíen đã được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng với tác
dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Với mục đích hạn chế kích ứng dạ dày,
ketoproíen thường được bào chế dưới dạng viên nén bao màng tan ở ruột, thuốc
đạn, hệ điều trị qua da Nhưng do tính chất ít tan trong nước của ketoproíen nên
sinh khả dụng của các dạng thuốc này thấp và không ổn định. Trong những năm
gần đây, nhiều công ty Dược phẩm trên thế giới đã sản xuất dạng thuốc tiêm
dung dịch và thuốc tiêm đông khô. Tuy nhiên cho đến nay, chế phẩm này vẫn
chưa được sản xuất trong nước mặc dù nhu cầu ngày một tăng. Xuất phát từ yêu
cầu thực tiễn, chúng tôi đặt vấn đề “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm dung dịch
và thuốc tiêm đông khô ketoproferỉ'ảể phục vụ nhu cầu trong nước, hạn chế
nhập ngoại.
Mục tiêu chính của đề tài:
> Nghiên cứu, xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm dung
dịch & thuốc tiêm đông khô ketoproíen 100 mg/ml (lọ).
> Nghiên cứu, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho chế phẩm.
> Bước đầu nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm.
PHẨN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về ketoprofen
1.1.1. Công thức hoá học
Ọ
CH.
'COOH
Công thức phân tử : CJ6H14O3
. Trọng lượng phân tử: 254,3
. Tên khoa học : acid (RS)- 2- (3- benzoylphenyl) propionic [46].

1.1.2. Tính chất vật lý
- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng [46], [47].
- Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroform, ether,
aceton, methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [46], [47], [52].
- Nhiệt độ nóng chảy; 94 - 91^c
- Hằng số phân ly (pKa): trong hỗn hợp đung môi H2O : DMSO (20:80 w/w) là
7,84, trong nước là 4,45 [52],
1.1.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định
Ketoprofen nhạy cảm với ánh sáng và tia tử ngoại. Trong một giờ, dưới tác
dụng của tia tử ngoại {X = 254 nm) hoặc ánh sáng mặt tròfi, ketoprofen bị phân huỷ
thành 3- benzoylphenyl ethan. Sau đó tiếp tục phân huỷ thành 3- benzoylphenyl
ethanol và 3- benzoylphenyl ethanon. Sau 24 tháng được bảo quản trong điều kiện
kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ [52].
Biện pháp làm tàng độ ổn định của ketoprofen [2]
- Sử dụng bao bì tránh ánh sáng:
+ Đựng trong lọ làm bằng thuỷ tinh màu có khả năng ngăn cản ánh sáng
+ Bao film viên nén bằng màng polyme trong thành phần có chất hấp thụ
tia tử ngoại
Tưotig kị: ketoprofen tương kỵ với glyceryl panmito stearat, magnesi stearat,
calci hydrophosphat, povidon, crospovidon và lactose. Khả năng hấp thu ketoprofen
giảm khi có mặt nhôm hydroxyd, natri nhôm dihydroxy carbonat và các antacid
chứa nhôm khác [52].
Sản phẩm của quá trình phân huỷ ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác
nhau như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4-
methyl benzoyl) phenyl] propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2- (3-
benzoylphenyl) propionitril, 2- (3-benzoylphenyl) propionamid [46],
1.1.4. Các phương pháp định lượng
Có thể định lượng ketoprofen bằng trong các phương pháp sau:
1.1.4.1. Phương pháp đo quang
Do tính chất hấp thụ ánh sáng u v , nhiều tác giả đã định lượng ketoprofen

bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại ở bước sóng 258 nm trong methanol hoặc
255 nm trong ethanol [7].
c. Õzlũ và cs (2005) đã nghiên cứu phương pháp quang phổ dòng chảy để
định lượng ketoprofen trong chế phẩm gel và thuốc tiêm. Khi so sánh phương pháp
này với phương pháp HPLC, các tác giả thấy rằng hai phương pháp có độ chính xác
như nhau, trong đó phưoíng pháp quang phổ dòng chảy có khoảng định lượng lớn
hơn so vói phương pháp HPLC (7,5-75 ụg/ml so với 0.4-l,2 ỊJg/ml) [13].
1.1.4.2. Phương pháp HPLC
Do tính chất hấp thụ ánh sáng uv , nhiều công trình nghiên cứu đã định
lượng ketoprofen bằng phưoíng pháp HPLC với detector ưv. Phương pháp này có
tính chon lọc cao, định lượng cả những tạp chất liên quan hay định lượng chế phẩm
hỗn hợp nhiều thành phần. ■ J. Dvorak và cs (2005) tối
m hoá phương pháp HPLC để
định lượng đồng thời ketoprofen và các chất phân huỷ trong chế khi có mặt chất sát
khuẩn [21]. p. z. Milani và cs (2005) cũng đã nghiên cứu phương pháp HPLC để
định lượng đồng thời ketoprofen, naproxen và đỏ phenol trong dịch ruột của chuột
cống [40].
1.1.4.3. Phương pháp điên di mao quản
Gần đây, một số tác giả đã nghiên cứu phương pháp điện di mao quản với
detector ư v để định lượng ketoprofen. F. K. Glowka và cs (2004) sử dụng phương
pháp điện di mao quản để định lượng các đồng phân quang học của ketoprofen trong
huyết tương người [19]. Nguyễn Ngọc Dũng và cs (2003) triển khai phương pháp
điện di mao quản vùng để định lượng ketoprofen trong chế phẩm bào chế [6].
1.1.4.4. Phương pháp chuán đố acid - base
Do có bản chất acid, ketoprofen được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ
acid - base, dung dịch chuẩn độ là NaOH 0,1N, chỉ thị đỏ phenol [46], [47]
1.1.5. Dược động học
Ketoprofen hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 1 liều thuốc ở
dạng viên nang thông thường hoặc viên nang giải phóng kéo dài, nồng độ đỉnh trong
huyết thanh tương ứng xuất hiện ở khoảng 0 ,5 -2 giờ và 6 - 7 giờ. Thức ăn không

làm thay đổi sinh khả dụng của ketoprofen nhưng làm chậm tốc độ hấp thu
ketoprofen [4].
Ketoprofen liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%). Thể tích
phân bố của thuốc xấp xỉ 0,1 lit/kg [4], [32].
Chuyển hoá chủ yếu của thuốc là liên hợp với acid glucuronic, sau đó chất
liên hợp này được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu [4], [32].
Nửa đời thải trừ trong huyết tương của thuốc sau khi uống viên nang thông
thường và viên nang giải phóng kéo dài tương ứng là 2 - 4 giờ và 5,5 - 8 giờ [4].
Ketoprofen tồn tại dưới dạng hỗn hợp racemic, F. K. Glóvvka và cs (2004) đã
chỉ ra rằng hai dạng đổng phân quang học của ketoprofen hầu như không có sự khác
nhau về các thông số dược động học [19]. Tuy nhiên có nghiên cứu cho rằng dạng
đồng phân D-ketoprofen ít gây các tác dụng phụ trên gan, thận và tim mạch hơn
dạng đồng phân S-ketoprofen [22], [32].
1.1.6. Tác dụng, chỉ định, liêu lượng và cách dùng
- Tác dụng: ketoprofen cọ tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm.
- Chỉ định:
+ Viêm khớp dạng thấp (hư khófp, thoái hoá khớp).
+ Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xưoỉng cấp, chấn thương trong thể thao.
+ Thống kinh hoặc đau sau phẫu thuật.
+ Bệnh gout cấp [4],
- Liều lượng và cách dùng:
+ Đường uống: 50 mg X 3 lần/ ngày, có thể tăng liều tới 100 mg X 2-3 lần/ ngày
hoặc uống viên giải phóng kéo dài 150 - 200 mg/ lần/ngày.
+ Đưòíig trực tràng: lOÒ mg/lần/ ngày, có thể kết hợp với dường uống, tổng liều
không quá 200 mg/ ngày.
+ Đường tiêm bắp: 50 - 100 mg/ lần, cứ 4 giờ một lần, tổng liều không quá 200
mg/ngày [4],
1.1.7. Các dạng bào chế thường gặp
Ketoprofen được dạng bào chế dưới nhiều dạng khác nhau (bảng 1.1)
Bảng 1.1; Các chế phẩm chứa ketoprofen

Dạng thuốc
Nồng độ, hàm lượng
Chế phẩm Hãng sản xuất
Viên nén bao tan ở ruột
50 mg, 100 mg
Novo- Keto EC
Novopharm
Viên nén tác dụng kéo dàỉ
200 mg Profenid LC
Aventis
Viên nén 2 lớp 150 mg
Bi-Profenid Aventis
Viên nang 50 mg
Profen id
Aventis
Thuốc đạn
100 mg, 200 mg
Profenid
Aventis
Thuốc tiêm đông khô (IM)
100 mg/lọ
Profenid
Aventis
Thuốc tiêm dung dịch
25 mg/ml X 2,3,4 ml
50 mg/ml X 2 ml
Ketofen
Ketin
Oriental
CCPC

Bôi ngoài da
2.5%
Profenid gel
Fastum
Aventis
Berlin- Chemie
1.2. Đại cương về dạng thuốc tiêm
1.2.1. Định nghĩa
Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn, có thể ở dạng lỏng (dung dịch, hỗn dịch
hay nhũ tương) hoặc ở dạng bột được đóng cùng với một ống dung môi thích hợp để
pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được tiêm vào cơ thể theo
nhiều đường tiêm khác nhau [1].
1.2.2. Tá dược và vai trò của các tá dược trong công thức thuốc tiêm
1.2.2.1. Dung môi và hỗn hơp dung môi
Nước cất pha tiêm là dung môi thông dụng nhất trong thuốc tiêm. Tuy nhiên,
trong một số trường hợp để tăng độ tan hay độ ổn định của dược chất người ta có thể
dùng hỗn hợp các loại dung môi đồng tan với nước. Những dung môi thường được
sử dụng trong dạng thuốc tiêm bao gồm; ethanol, propylen glycol, glycerin, PEG
300, PEG 400. Trong một số trường hợp, có thể dùng dimethyl acetamid, dimethyl
sulfoxyd, dimethyl formamid [24], [44].
Khi lựa chọn dung môi trong công thức thuốc tiêm cần phải xem xét đến tác
động của chúng đến các mô của cơ thể cũng như khả năng gây độc toàn thân. Các
dung môi hữu cơ thường gây viêm, độc đối với hệ thần kinh trung ương, hệ tiết niệu,
hệ cơ xương và đặc biệt là gây phá huyết [24].
Reed và cs cho rằng khả năng gây phá huyết của các dung môi giảm theo thứ
tự: DMA (C = 37%) < PEG 400 (C = 30%) < EtOH (C = 21% ) < PG (C = 5,7) <
DMSO (C = 5,1%) [42]. Brazeau và cs cũng đã nghiên cứu mức độ gây độc của các
dung môi đối với hệ cơ khi tiêm bắp. Tác giả nhận thấy khả năng gây độc của các
dung môi đối với hệ cơ cũng giảm theo thứ tự: PEG 400 < EtOH < PG < glycerin.
Do đó, Oshida và cs đã sử dụng nghiệm pháp Hematocrit để dự đoán mức độ phá cơ

khi lựa chọn các dung môi trong công thức thuốc tiêm [24],
Qua nghiên cứu invitro, Reed (1995) và Krzyzaniak (1997) đã kết luận khả
năng gây phá huyết của một số dung môi và hỗn hợp dung môi hay dùng trong
thuốc tiêm [24].
1.2.2.2. Các tá dươc làm tăng đổ tan
Các tá dược làm tăng độ tan trong các công thức thuốc tiêm bao gồm: các
chất điều chỉnh pH, dung môi đồng tan với nước, dung môi không đồng tan với
nước, chất diện hoạt, triglycerid mạch dài hay mạch trung bình, cyclodextrin,
phospholipid Việc lựa chọn các tá dược làm tăng độ tan không những giúp dược
chất đạt yêu cầu về độ tan mà còn đảm bảo yêu cầu về độ ổn định [42].
a. Hỗn hợp dung môi đồng tan với nước: xem mục 1.2.2.1.
b. Hệ đệm và các chất điều chỉnh pH: xem mục 1.2.2.3.
c. Các cyclodextrìn
CyD được sử dụng dưới 3 dạng a, Ị3, y-cyD - tương ứng với 6 , 7, 8 đơn vị
glucose. Trong đó |3-cyD và các dẫn chất như methyl, hydroxyethyl, hydroxy propyl,
sulfobutylether-P-cyD được sử dụng rộng rãi nhất [9], [12], [44].
Việc dùng cyD làm tá dược tăng độ tan có mi điểm hơn so với việc dùng hỗn
hợp dung môi do dược chất không kết tủa trở lại khi bị pha loãng [42]. Tuy nhiên, p-
cyD không nên được sử dụng trong các chế phẩm thuốc tiêm do có độ tan thấp, gây
hoại tử và độc với thận [44], [9]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn chất
hydroxyalkyl-p-cyD (như HP-p-cyD, hydroxyethyl-P-cyD ) là an toàn khi tiêm,
không gây phá huyết, không gây các phản ứng độc cấp hay mạn tính, không ảnh
hưởng tới thai nhi [12],
J. Li và cs ( 2004) đã nghiên cứu việc sử dụng một số polyme cation P-cyD
tan trong nước làm chất mang cho naproxen. Kết quả cho thấy các polyme cation p-
cyD không những cải thiện độ tan của naproxen mà còn có mức độ gây phá huyết
thấp hơn P-cyD [23].
Cơ chế làm tăng độ tan của cyD: cyD có khả năng “nhốt” các phân tử dược
chất trong cấu trúc khung của nó hình thành nên phức hợp cyD-dược chất (hình
l.la, l.lb). Sự tương tác này dẫn tới sự thay đổi tính chất vật lý (tăng độ tan, giảm

sự bay hơi), tính chất hoá học (độ ổn định) và cả tính chất sinh học (tăng sinh khả
dụng) của dược chất [12], [38].
Hình l.la : Cấu trúc của phức
alprostadil - a-cyD [49]
Hình 1.1 b: Cấu trúc của phức
Na diclofenac -(3-cyD trong môi trường
pH<6 (i) và pH>6 (ii) [48]
Gần đây, có rất nhiều nghiên cứu sử dụng cyD với vai trò là tá dược tăng độ
tan, tăng sinh khả dụng hay tá dược ổn định dược chất.
K. A. Kagkadis và cs đã sử dụng thành công HP-(3-cyD với vai trò là tá dược
tăng độ tan trong công thức thuốc tiêm đông khô ibuprofen (1996) và fluft)iprofen
(1998)[25]
p. Mura và cs (1998) nghiên cứu sự tưofng tác giữa ketoprofen, ibuprofen và
naproxen với các dẫn chất của Ị5-cyD trong dung dịch. Kết quả cho thấy các P-cyD
cải thiện đáng kể độ tan của cả 3 chất trên, trong đó methyl-p-cyD có khả năng cải
thiện độ tan nhiều nhất [39]. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của N. B. Naidu
và cs (2004) khi sử dụng phương pháp tạo phức meloxicam với các cvclodextrin để
tăng độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất này [37].
M. Jug và cs (2004) khi nghiên cứu ảnh hưởng của HPMC tới đô tan và đổ ổn
định của phức cyD - piroxicam trong dung dịch và hệ phân tán rắn đã thấy rằng của
độ tan piroxicam tăng lên khi tạo phức với P-cyD hoặc dimethyl-[5-cyD, đặc biệt khi
thêm một tỷ lệ thích hợp HPMC giúp hệ phân tán ổn định hơn [34].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của a-cyD và HP-p-cyD tới tính chất của 13-cis-
retinoic, K. L. Yap và cs (2005) đã kết luận HP-(3-cyD làm tăng độ tan của 13-cis-
retinoic nhiều hơn so với a-cyD. Ngoài ra, HP-[5-cyD còn có khả năng bảo vệ dược
chất này dưới tác động của ánh sáng [27],
V. R. Sinha và cs (2004) nghiên cứu tính chất của phức hợp celecoxib - ß-
cyD và kết luận ß-cyD không những có khả năng cải thiện độ tan của celecoxib mà
còn làm tăng khả năng hoà tan celecoxib từ dạng rắn. Do vậy sẽ làm tăng sinh khả
dụng của các chế phẩm rắn dùng đưcmg uống [50].

Nghiên cứu của K. Rajendrakumar và cs (2005) cho thấy ß-cyD và các dẫn
chất cải thiện đáng kể độ tan của valdecoxib theo thứ tự ß-cyD < HP-ß-cyD <
sulfobutyl ether-7-ß-cyD. Hơn nữa, qua nghiên cứu invivo các tác giả thấy rằng ß-
cyD và dẫn chất còn làm tăng tác dụng chống viêm của dược chất này [28].
s. Sridevi và cs (2002) cho rằng có thể dùng HP-ß-cyD kết hợp với điều
chỉnh pH để tối ưu khả năng thấm qua da của ketoprofen [45].
Theo nghiên cứu của D. A. Godwin và cs (2006), HP-ß-cyD có khả năng làm
thay đổi động học qua da của Ibuprofen trong chế phẩm tác dụng tại chỗ bao gồm
tăng tính thấm, tăng thời gian luìi. Do đó làm tăng tác dụng của Ibuprofen trong việc
bảo vệ và ngăn cản sự lâylan các tổn thương ở da sau khi da đã tiếp xúc với ánh sáng
(quá trình bảo vệ da thứ cấp) [15].
Qua nghiên cứu invivo, s. A. Charman và cs (2006) thấy rằng dẫn chất
sulfobutylether của ß-cyD làm thay đổi các thông số dược động học của ozonid sau
khi tiêm tĩnh mạch như làm tăng nồng độ tối đa trong huyết tương, giảm độ thanh
thải và thời gian bán thải, giảm thể tích phân bố [43]
d. Các chất diện hoạt
Chất diện hoạt hay được sử dụng trong công thức thuốc tiêm là những chất
diện hoạt không ion hoá như Tween 20, 60, 80, Cremophor EL, Cremophor RH
60 [44],
Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là hấp phụ dược chất vào các
micell. Do đó, nồng độ chất diện hoạt phải lớn hơn nồng độ micell tới hạn. Điều này
có thể làm ảnh hưởng tới sinh khả dụng của một số dược chất và đặc biệt là gây độc
đối với cơ thể [1].
I.2.2.3. Hê đêm và các chất điêu chỉnh pH
Những dược chất ít tan có bản chất là acid hoặc base yếu có thể cải thiện độ
tan bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch [38], [42]. Tuy nhiên pH có thể ảnh
hưởng tới độ ổn định, sinh khả dụng của dược chất và kích ứng nơi tiêm (đối với
đường tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp khoảng pH cho phép là 2-12, trong khi đó tiêm
dưới da lại yêu cầu khoảng pH hẹp hơn 2,7-9,0 [42]). Do đó việc lựa chọn pH phải
dựa vào nhiều yếu tố bao gồm độ tan, độ ổn định của dược chất và tá dược, hiệu lực

của hoạt chất và pH thích hợp để tiêm, trong đó quan trọng nhất là độ ốn định cúa
dược chất [26].
Các chất điều chỉnh pH hay dùng là các acid/ base mạnh như acid
hydrocloric, natri hydroxyd hoặc các hệ đệm như citrat, glycin, acetat,
phosphat [42]
Việc lựa chọn hệ đệm cũng như nồng độ đệm là điều rất quan trọng. Ví dụ
như đệm citrat thường được dùng ở nồng độ 5-15mM, nếu tăng nồng độ lên quá
50mM sẽ gây đau và độc với cơ thể do hiện tượng tạo phức chelat với ion calci trong
máu [44].
Hệ đệm chỉ có khả năng đệm cao nhất ở pH gần pK^ của nó. Do vậy. đối với
các chế phẩm có giai đoạn thay đổi nhiệt độ trong quá trình bào chế (tiệt khuẩn,
đông khô) nên lựa chọn các hệ đệm có ApKa/’C nhỏ như đệm citrat, glycolat .[44]
I.2.2.4. Các chất chống oxv hóa
Chất chống oxy hoá được thêm vào công thức khi dược chất hoặc tá dược dễ
bị oxy hoá. Tuy nhiên, cần nghiên cứu tương tác giữa chất chống oxy hoá với dược
chất, đổ bao gói trước khi tiến hành thiết kế công thức. Ví dụ như tocoferol bị hấp
phụ bởi đồ bao gói bằng nhựa; acid ascorbic tuofng kỵ với chất kiềm, kim loại nặng;
propylgallat có thể tạo phức với các ion kim loại như natri, kali, sắt [44]
Chất chống oxy hoá có thể chia làm 4 loại: [1]
- Các chất sinh SO2: các muối natri hay kali sulfit, bisulfit, metabisulfit và
dithionit
- Các chất khử: acid ascorbic, natri formaldehyd sulfoxylat, các hợp chất chứa
lưu huỳnh như cysterin, thioure
- Các chất hiệp đồng chống oxy hoá: các acid dicarboxylic như acid citric, acid
tartric , muối natri hoặc calci của EDTA
- Chất chống oxy hoá cho pha dầu: BHT, BHA, tocoferol
I.2.2.5. Các.chất sát khuán
Alcol benzylic là chất sát khuẩn hay được sử dụng trong các công thức thuốc
tiêm do có khả năng gây tê tại chỗ. Sau đó là đến các paraben. Thimerosal được
dùng phổ biến trong các chế phẩm vaccin, ngay cả khi có thành phần nhạy cảm với

thuỷ ngân. Không nên sử dụng những chất sát khuẩn dễ bay hơi như alcol bezylic,
phenol, ethanol trong dạng thuốc tiêm đông khô. Nhiều nghiên cứu cho thấy
clorocresol (nồng độ 0 ,1%) là chất sát khuẩn tốt trong các công thức thuốc tiêm đa
liều [44],
Các chất sát khuẩn có thể gây độc đối với cơ thể, ví dụ như chất sát khuẩn là
dẫn chất của thuỷ ngân hữu cơ (thimerosal, thủy ngân phenyl acetat, thủy ngân
phenyl borat ) thường gây các phản ứng dị ứng, alcol bezylic được chống chỉ định
cho trẻ em dưới 2 tuổi [44] Vì vậy các chất sát khuẩn chỉ có thể được sử dụng với
nồng độ nhỏ hơn hoặc bằng nồng độ tối đa cho phép.
1.3. Đông khô và thuốc tiêm đông khô
1.3.1. Đại cương về đông khô
Đông khô là quá trình loại bỏ nước trong chế phẩm sau khi đã được đông
lạnh bằng cách đặt chế phẩm vào buồng chân không. Điều kiện này cho phép nước
chuyển trạng thái trực tiếp từ thể rắn sang thể hơi mà không phải qua thể lỏng trung
gian (theo FDA-1993).
Công nghệ đông khô bắt đầu được nghiên cứu từ những năm đầu của thế kỷ
XX bởi hai nhà khoa học Pháp Bordas và d’Arsonval. Sau đó Altman và Gersh đă sử
dụng kỹ thuật đông khô để bảo quản các nguyên liệu nhạy cảm, đặc biệt là các chế
phẩm sinh học. Trong thập niên 30 của thế kỷ, Ronald Greaves ở trường đại học
Cambridge - Anh cũng bắt đầu nghiên cứu việc đông khô hỗn dịch tế bào vi khuẩn.
Tuy nhiên, công nghệ đông khô lúc này chỉ đcm thuần là những nghiên cứu trong
phòng thí nghiệm. Mãi cho đến chiến tranh thế giới lần II, nhờ các các nghiên cứu
của các nhà khoa học như Greaves (Anh), F. Henaff (Pháp) và E. Flosdorf (Mỹ),
đông khô mới được ứng dụng trong việc bảo quản huyết tương người. Tiếp đó là sản
xuất kháng sinh, vaccin và sản phẩm sinh học khác. Ngày nay, công nghệ đỏng khò
đang ngày càng phát triển không chỉ trong lĩnh vực dược phẩm mà trong cả các lĩnh
vực khác như hoá sinh, sinh học, mỹ phẩm, thực phẩm [30]
ưu điểm của đông khô [1], [5], [8]
Do đông khô được thao tác với dạng dung dịch nên việc pha chê trong điều
kiện vô khuẩn được tiến hành dễ dàng.

- Bột đông khô tương đối ổn định (cả về mặt vật lý, hóa học, sinh học).
- Quá trình loại bỏ nước được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp vì vậy
tránh được sự phân huỷ dược chất (điều này rất quan trọng đối với những dược chất
không bền với nhiệt, những dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp).
- Chế phẩm đông khô có diện tích bề mặt tiếp xúc rất lớn, cho phép chế phẩm
hoà tan nhanh và dễ dàng. .
- Thuốc được đóng vào lọ ở dạng dung dịch nên dễ dàng đạt yêu cầu đồng nhấl
về hàm lượng và khối lượng.
Do có những đặc tính ưu việt trên, đông khô được áp dụng đối với nhiều dạng
bào chế khác nhau như thuốc tiêm, viên nang, viên nén siêu rã Gần đây, I. s.
Ahmed và cs (2006) đã ứng dụng thành công kỹ thuật đông khô để bào chế viên nén
hòa tan nhanh ketoprofen [31].
Hạn chế của đông khô (Theo FDA-1993)
- Thiết bị phức tạp.
- Quá trình đông khô tốn thời gian và có nhiều thao tác thủ công.
- Sản phẩm đông khô có giá thành tương đối cao.
Quá trình đông khô gồm ba giai đoạn: đông lạnh, sấy sơ cấp, sấy thứ cấp.
- Giai đoan đông lanh: Trong giai đoạn này, sản phẩm được đóng bãng hoàn
toàn ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutecti (đối với dạng kết tinh) hay nhiệt độ chuyến
đổi thuỷ tinh (đối với dạng vô định hình) của hệ. Đầu tiên, các tinh thể nước đá được
hình thành và tách ra khỏi dung dịch. Phần dung dịch chưa được đông lạnh có nồng
độ dược chất, tá dược tăng dần, băng điểm của nó giảm xuống và tiến đến nhiệt độ
eutecti (hay nhiệt độ chuyển đổi thuỷ tinh). Cuối cùng, các thành phần khác trong
hệ kết tinh hoặc chuyển sang dạng vô định hình. Kết thúc quá trình, hệ tồn tại ở
nhiều dạng khác nhau: tinh thể, vô định hình hoặc cả tinh thể và vô định hình [18],
[33],
Giai đoạn này có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, đặc
biệt là các protein. Khi nồng độ protein tăng lên, tương tác giữa các protein sẽ xảy ra
hình thành nên các dimer hoặc oligomer và kết quả là protein bị biến tính. Ngoài ra,
quá trình kết tinh các muối của hệ đệm dẫn tới sự thay đổi pH, quá trình dehydrat

hoá các phân tử dược chất làm tăng khả năng tương tác cũng ảnh hưcíng tới độ ổn
định của dược chất [51].
Việc lựa chọn nhiệt độ, thời gian cũng như tốc độ làm lạnh ảnh hưởng rất lớn
tới độ ổn định của dược chất. Nhiệt độ đông lạnh thấp hơn ít nhất 2"c so với nhiệt
độ eutecti hay nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh và thường là -40‘’c. Thời gian làm lạnh
phải đủ dài để toàn bộ dung dịch chuyển sang trạng thái rắn. Thông thường, thời
gian làm lạnh khoảng 1 giờ nếu dung dịch có bề dày nhỏ hơn hoặc bằng 1 cm và
khoảng 2 giờ nếu dung dịch có bề dày lớn hơn 1 cm. Tốc độ làm lạnh thường
khoảng l”c/ phút. Cần chú ý rằng tốc độ làm lạnh quá chậm sẽ thúc đẩy quá trình
tách pha, tách các protein ra khỏi các chất bảo vệ, do đó sẽ làm mất tác dụng bảo vệ
của những chất này. Hofn nữa, tốc độ làm lạnh chậm sẽ kéo dài thời gian dược chất
tồn tại ở dạng dung dịch, làm tăng quá trình thủy phân dược chất [51].
- Giai đoan sấy sơ cấp: Sản phẩm sau khi được đông răn hoàn toàn được
chuyển sang buồng đông khô dưới điều kiện áp suất nhỏ hơn áp suất hơi đá [18]
(thường từ 0,05 - 0,2 mmHg hay 0,0665 - 0,2660 mbar), nhiệt độ của giá từ - 30
đến 10”c. Trong điều kiện này, nước sẽ thăng hoa trực tiếp từ dạng rắn sang dạng
hơi không qua giai đoạn lỏng trung gian. Quá trình được nhận biết bởi bề dày của
lớp băng giảm còn bề dày của sản phẩm đông khô tăng lên. ở giai đoạn này, nhiệt
độ của sản phẩm phải luôn thấp hơn nhiệt độ phá vỡ cấu trúc khoảng 2-5^C. Thông
thường, nhiệt độ của sản phẩm không nên quá -15‘*c [51].
- Giai đoan sấy thứ cấp: Nhiệt tiếp tục được cung cấp cho sản phẩm để loại bỏ
lượng nước không được đổng lạnh và nước hấp phụ trên bề mặt các tinh thể (lượng
nước này chiếm 5-20% tổng khối lượng). Trong giai đoạn này, nhiệt độ của giá đỡ
và sản phẩm tăng lên rất nhanh (có thể tới 40-50'’C) làm tâng tốc độ bay hơi của
nước, sản phẩm đạt được hàm ẩm mong muốn (thường < i%) [51],
1.3.2. Thuốc tiêm đông khô
1.3.2.1. Đinh nghĩa [8]
Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung
dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương pháp đông khô.
I.3.2.2. Anh hưỏmg của các tá dươc đến chất lương thuốc tiêm đống khố

> Tá dươc đôn
Tá dược độn có vai trò quan trọng trong việc hình thành bánh thuốc, đặc biệt
đối với những dược chất có hàm lượng thấp.
Những tá dược ở dạng vô định hình (latose, sorbitol, saccarose ) thường có
nhiệt độ phá vỡ cấu trúc (Ciiapse) rất thấp nên khó hình thành bánh thuốc. Ví dụ như
lactose có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc khoảng -3 l‘*c, muốn tạo bánh thuốc nhiệt độ
sấy sơ cấp phải dưới -3 l‘*c. Do đó quá trình đông khô tốn rất nhiều thời gian. Tương
tự, sorbitol có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc là -45‘’c, vì vậy không nên dùng sorbitol với
nồng độ cao làm tá dược độn trong công thức thuốc tiêm đông khô. Ngược lại, các tá
dược dạng tinh thể (manitol, glycin ) có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc tương đối lớn nên
bánh thuốc được tạo thành dễ dàng và bền vững [33].
Ngoài tác dụng hình thành bánh thuốc, một số tá dược độn còn có vai trò ổn
định dược chất như: glucose, saccarose, sorbitol, 1,6-anhydroglucose, trehalose và
glycin [33]
Vì thế, khi thiết kế công thức thuốc tiêm đông khô (đặc biệt đối với các dược
chất là protein), để sản phẩm tạo thành có hình thức đẹp đổng thời vẫn đảm bảo yêu
cầu về độ ổn định, người ta thường kết hợp manitol với một tá dược có lác dụng ổn
định dược chất nhưglycin, sorbitol, saccarose, glucose [10], [29], [41]
> Dung mối
Dung môi thường dùng trong thuốc tiêm đông khô là nước cất pha tiêm. Tuy
nhiên, trong một số trường hợp có thể dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước với
mục đích: tãng tính thấm và độ tan của dược chất, tăng tốc độ thăng hoa, tăng độ ổn
định của dung dịch trước khi đông khô cũng như của chế phẩm đông khô, rút ngắn
thời gian hoà tan trở lại Ngoài ra, một sô' dung môi hữu cơ còn có tác dụng tiệt
khuẩn dung dịch trước khi đông khô [16].
Hỗn hợp dung môi hay được sử dụng nhất trong thuốc tiêm đông khô là tert-
butanol/nước (thường dùng với tỉ lệ 4:6). Sau khi đông khô, lượng tert-butanol còn
lại trong chế phẩm rất thấp chỉ khoảng 0,1-0,5% (m/m), do đó ít gây độc đối với cơ
thể [17]. Hơn nữa, sản phẩm tạo thành có diện tích bề mặt lớn nên dễ dàng hoà tan
trở lại [16].

Gần đây, đã có một số nghiên cứu sử dụng DMSO với vai trò làm chất tăng
độ tan và độ ổn định của dược chất [35].
B a n g lJ : Một số nghiên cứu sử dụng hỗn hợp dung môi trong
thuốc tiêm đông khô
Dươc chất
Dung môi
Vai trò
TLTK
Cephalothin
Tert-butanol/nước (5%)
Tăng khả năng kết tinh
14
Diazepam
Tert-butanol/nước (4:6)
Tăng độ tan 17
Cyclosporin A
Tert-butanol/nước (4:6)
Tăng độ tan 17
Nifedipin Tert-butanol/nước (4:6)
Tăng độ tan
17
Aplidine
■Tert-butanol/nước (4:6)
Tăng độ tan
36
A^-tetrahydrocannabinol
Tert-butanol/nước (4:6)
Tăng độ tan
17
Imexon DMSO

Tăng độ tan, độ ổn định
35
Ghi chú: TLTK: tài liệu tham khảo
> Hê đêm ri8LĨ321
Hệ đệm dùng trong công thức với mục đích ổn định pH (xem mục 1.2.2.3).
Tuy nhiên, trong giai đoạn đông lạnh, quá trình kết tinh có thể làm thay đổi pH của
hệ, đặc biệt khi sử dụng đệm phosphat [33]. Do vậy, nên sử dụng loại đệm có pH ít
thay đổi trong quá trình đông khô như đệm citrat, histidin [18]
> Các chất diên hoat
Chất diện hoạt ngoài tác dụng tăng tính thấm và độ tan của dược chất còn có
tác dụng ổn định protein trong quá trình đông khô [33].
Với việc sử dụng saccarọse và Tween 20 (nồng độ 0,1%) trong công thức
thuốc tiêm đông khô anti-L-selectin, L. s. Jones và cs (2001) đã chứng minh được
vai trò của Tween 20 trong việc ổn định anti-L-selectin trong suốt quá trình đồng
khô [31]. Ngoài ra, Tween 20 còn ức chế quá trình chuyển dạng dimer thành dạng
oligomer, vì thế ức chế sự đông vón của protein trong giai đoạn hoà tan [31]. Kết
quả này hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu của A. p. Villalobos và cs (2005) khi
nghiên cứu sự tương tác giữa polysorbat 80 với erythropoietin [11].
Hơn nữa, chất diện hoạt còn có khả năng “bao” xung quanh bền mặt dược
chất, ngăn cản quá trình hấp phụ dược chất lên màng lọc và thiết bị pha chế [33],
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2 .1.1.1. Nguvên vât liêu
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu, thực nghiệm
STT Nguyên liệu, hoá chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Ketoprofen

Italy BP 2001
2 Propylen glycol (PG)
Mỹ USP26
3 Polyethylen glycol 400 (PEG 400) Mỹ
ƯSP 26
4 Ethanol
Việt Nam DĐVN III
5 Dimethyl formamid (DMF)
Anh BP 2001
6
Dimethyl acetamid (DMA)
Anh
BP 2001
7 Dimethyl sulfoxid (DMSO)
Bỉ TKHH
8 Triethanolamin (TEA)
Prolabo TKHH
9 Dinatri hydrophosphat Nhật
BP 2001
10 Acetonitril
Prolabo TKHH
11 Glycin
TQ
TKHH
12
Chất phụ A
Hãng Merck- Đức TKHH
13 Acid citric monohydrat
TQ TKHH
14

Natri hydroxyd
TQ TKHH
15
Manitol Pháp
TKHH
16
Sorbitol Hãng Merck- Đức
TKHH
17 Lactose Hãng Merck- Đức
TKHH
18 Glucose
TQ
TKHH
19
Saccarose VN TKHH
20
Nước cất pha tiêm
XNDPTW II
DĐVN III
2.1.1.2. Phương tiện, thiết bị chính sử dụng cho nghiên cứu
- Máy đóng và hàn thuốc tiêm ROTA - Máy HPLC Spectra System
- Máy đông khô LSL SECPROID - Máy lọc màng SARTORIƯS
- Máy đo pH: Mettler Toledo, Eutech 510 - Máy khuấy từ
- Máy quang phổ UV-VIS HEẰIOS - Máy siêu âm: ưltrasonic
- Máy quét phổ ƯVẠ^IS: Vankel- Varían - Tủ sấy
- Một số máy móc và thiết bị khác - Tủ vi khí hậu Climacell
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Xác đinh sơ bố đố tan của ketoprofen trong mốt số dung mối
- Cho vào mỗi bình nón 1,5 g ketoprofen và 10 ml dung môi. Đối VỚI những
mẫu ketoprofen đã hòa tan hết, tiếp tục cho thêm mỗi lần 0,5 g ketoprofen đến khi

được dung dịch(q^bão hoà.
- Đậy kín, khuấy bằng máy khuấy từ trong thời gian 24 giờ ở nhiệt độ(phòng,^
tốc độ khuấy khoảng 300 vòng/phút. Lưu ý tránh ánh sáng trong quá trình khuấy.
- Lọc sơ bộ dung dịch qua giấy lọc, sau đó qua màng lọc 0,45 |am.
- Pha loãng dịch lọc bằng ethanol, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng
255 nm. Tính nồng độ ketoprofen trong dung dịch bằng cách so với mẫu chuẩn.
2.1.2.2. Nghiên cứu khả năng làm tăng đổ tan của ketoprofen của mốt số' tá dươc
- Pha các mẫu theo công thức khảo sát, mỗi mẫu pha 20 ml.
- Đậy kín, khuấy bằng máy khuấy từ trong thời gian 48 giờ ở nhiệt độ phòng,
tốc độ khuấy khoảng 300 vòng/phút. Lưu ý trong quá trình khuấy tránh ánh sáng.
- Lọc sơ bộ dung dịch qua giấy lọc, sau đó qua màng lọc 0,45 Ịim.
- Đo pH của dung dịch sau khi lọc.
- Pha loãng dịch lọc bằng ethanol, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng
255 nm. Tính nồng độ ketoprofen trong dung dịch bằng cách so với mẫu chuẩn.
2.1.2.3. Nghiên cứu xây dưng công thức thuốc tiêm dung dich ketoprofen
Nghiên cứu bào ch,ế thuốc tiêm dung dịch ketoprofen bằng cách sử dụng
hỗn hợp dung môi hoặc các tá dược với mục đích làm tăng độ tan của dược chất.
+ Cố định lượng ketoprofen hoà tan, thay đổi thành phần và tỷ lệ các tá dược
trong công thức.
+ Tiến hành lão hoá cấp tốc các công thức khảo sát (theo mục 2.1.2.8) và
theo dõi độ ổn định. Đánh giá độ ổn định thông qua cảm quan và sự thay đổi pH.
Đối với những công thức không có sự thay đổi cảm quan và pH, tiến hlnlLđịnh
lượng ketoprofen trong mẫu bằng phương pháp đo quang (theo mục
+ Tìm công thức thích hợp trên cơ sở các kết quả thực nghiệm.
2.1.2.4. Nghiên cứu xây dưng cống thức thuốc tiêm đống khỏ ketoprofen 100 mg/lo
Trên cơ sở công thức thuốc tiêm dung dịch, chúng tôi tiến hành bào chế
thuốc tiêm đông khô ketoprofen với sự thay đổi các tá dược và một vài thông số kĩ
thuật trong quá trình đông khô để tìm ra công thức, quy trình bào chê thích hợp,
2.1.2.5. Quy trình bào chế thuốc tiêm ketoprofen 100 mg/ml (loì
> /ý lo thủv tinh, nút cao su. nút nhỏm và ống tiêm

Trước khi pha chế phải tiến hành xử lý bao bì gồm: lọ thủy tinh, nút cao su,
nút nhôm và ống tiêm theo các bước trong sơ đồ hình 2 .1:
Ong tiêm
Chon lưa
Rửa nước cất
Rửa nước cất
đã lọc qua
màng 0,45 Ịim
Tiệt khuẩn
160"C/3 giờ
Lọ thuỷ tinh
Chọn lựa
Rửa nước thường
Rửa nước xà phòng
T
Rửa nước thường
T
Rửa nước cất
Rửa nước cất đã lọc
qua màng 0,45 ụm
Tiệt khuẩn bằng
nhiệt Í60 "*C/3 giờ
Nút cao su
Rửa nước thường
'r
Rửa nước xà phòng
ị
Rửa nước thường
Luộc sôi với dung
dịch Na2CƠ3 0 ,1%

Rửa nước thường
ị
Sấy khô
Tráng S ilicon
Rửa nước thường
Rửa nước cất
T
Tiệt khuẩn 12l‘*C/30’
Sấy khô 110"C/3 giờ
Nút nhôm
Rửa nước thường
Rửa nước xà
phòng
T
Rửa nước thường
T
Rửa nước cất
T
Sấy khô 110'*C/3
giờ
Hình 2.1; Sơ đồ xử lý ống tiêm, lọ thuỷ tinh, nút cao su, nút nhôm.
> Bào chế thuốc tiêm ketoprofen
- Thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoprofen được bào chế theo
sơ đồ hình 2.2 và áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cứu
Thuốc tiêm dung dịch ketoprofen
Hòa tan
Lọc qua màng 0,45I^m
Đóng ống Iml
Đóng lọ Iml
Tiệt khuẩn

Đông lạnh
Kiểm tra độ trong
Đông khô
^ r
Ghi nhãn thành phẩm
Thuốc tiêm đông khô ketopro/en
Hòa tan
Lọc qua màng 0,20|im
Đậy nút, ghi nhãn
Hình 2.2; Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn bào chế thuốc tiêm ketopro/en
❖ Mô tả:
- Thuốc tiêm dung dich:
+ Hoà tan tá dược và ketoprofen vào khoảng 90% thể tích dung môi có trong
công thức, đun ấm khoảng 50-60‘’C để dược chất và tá dược tan hoàn toàn. Đo pH và
điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH nếu cần. Thêm dung môi còn lại vừa đủ.
+ Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 |Jm.
+ Đóng ống tiêm Iml, thể tích 1,10 - 1,15 ml. Chia ống tiêm thành các nhóm
khác nhau: ống thuỷ tinh màu hoặc không màu, sục khí trơ hoặc không sục khí trơ.
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm: 100‘*c trong vòng 60 phút.
+ Kiểm tra độ trong.
+ Dán nhãn thành phẩm.
- Thuộc tiêm đỏng khỏ;
+ Hoà tan: tiến hành như thuốc tiêm dung dịch
+ Lọc tiệt khuẩn dung dịch qua màng lọc 0,20 ụm
+ Đóng chính xác Iml dung dịch vừa tiệt khuẩn vào các lọ sạch đã xử lý. Đậy
hờ bằng nút cao su có sẻ rãnh. Quá trình pha chế được tiến hành trong L.A.F
(Laminar air flow).
+ Chuyển khay vào buồng đông lạnh của thiết bị đông khô để dung dịch
đóng băng ở -AO ”c trong 2 giờ.
+ Khi sản phẩm đã đông rắn hoàn toàn, cho sản phẩm vào buồng đông khô.

Tiến hành hút chân không để giảm áp suất hơi trong buồng đông khô xuống dưới áp
suất hơi của nước đá. Trong điều kiện này, nước sẽ thăng hoa trực tiếp từ trạng thái
rắn tạo sản phẩm khô, xốp.
+ Tiếp tục cung cấp thêm một nhiệt lượng từ bên ngoài để tiếp tục làm khô
bánh thuốc. Nhiệt độ sấy được đặt phù hợp với tính chất của dược chất.
+ Khi sản phẩm đã khô hoàn toàn, các lọ được đóng kín tại chỗ ngay trong
buồng đông khô, bộ phận nén sẽ đẩy các nút cao su vào đúng vị trí.
+ Cuối cùng, lấy sản phẩm ra khỏi buồng đông khô và tiếp tục đóng nắp
nhôm, hoàn thiện sản phẩm.
2.I.2.6. Đinh lương ketoprofen trong chếphám thuốc tiêm
> Phương pháp quang phổ tử ngoại
- Dung dịch thử: Lấy chính xác một lượng thuốc tiêm tương ứng khoảng 0,100
g ketoprofen cho vào bình định mức 100,0 ml. Thêm ethanol vừa đủ tới vạch, lắc
đều được dung dịch A. Lấy chính xác Iml dung dịch A cho vào bình định mức
100,0 ml, thêm ethanol vừa đủ tới vạch.
- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,100 g ketoprofen chuẩn, hoà tan
trong ethanol vừa đủ 100,0 ml trong bình định mức (dung dịch B). Lấy chính xác
Iml dung dịch B cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm ethanol vừa đủ tới vạch.
- Đo độ hấp thụ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 255 nm,
cuvet 1 cm.
- Tính hàm lượng ketoprofen trong chế phẩm bằng cách so sánh với mẫu chuẩn