Vai trò của thận trong điều hòa nội mô kiểm soát đường huyết typ 2

VAI TRÒ CỦA THẬN ĐIỀU HÒA
ĐƯỜNG HUYẾT VÀ TRIỂN VỌNG MỚI TRONG
ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

PGS. TS. VŨ BÍCH NGA
ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Đái tháo đường type 2:
Một thực tế báo động
Wild et al. Diabetes Care 2004;27:1047-53
By the year 2030,
more than
350 million people
may have
type 2 diabetes
THẢM HỎA SỨC KHỎE TOÀN CẦU PHẢI GÁNH CHỊU


Năm 2030, 552 triệu người mắc
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

The IDF Atlas Dec 2011

Năm 2011, 366 triệu người
mắc ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Tăng > 51%
Pathogenesis of Type 2 Diabetes
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Increased
HGP

Decreased Glucose
Uptake
Pathogenesis of Type 2 Diabetes
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Increased
HGP
Decreased Glucose
Uptake
↑ FFA
Increased
Lipolysis
FFA=free fatty acids.
Pathogenesis of Type 2 Diabetes
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Decreased Glucose
Uptake
Increased
Lipolysis
Decreased
Incretin Effect
Increased
HGP
Pathogenesis of Type 2 Diabetes
Decreased Glucose
Uptake
Increased

Lipolysis
Increased
HGP
Islet a-cell
Increased
Glucagon Secretion
Decreased
Incretin Effect
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
DPP-4 Inhibitors
Sulfonylureas/
Meglitinides

ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 DỰA TRÊN CƠ CHẾ
BỆNH SINH
Metformin
TZDs
TZDs
TZDs
TZDs
Metformin

GLP-1 analogues
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Increased
Lipolysis

Decreased Glucose
Uptake
Increased
HGP
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.
NGUY CƠ TĂNG BÉO PHÌ TRÊN
TOÀN CẦU
Overweight, BMI ≥25 kg/m
2
; obese, BMI >28 kg/m
2
(Asian) or >30 kg/m
2
.
James WP. J Intern Med. 2008;263:336-352.
USA
UK
Australi
a
Finland
Swede
n
Norwa
y
Brazil
Cuba
Japan
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Prevalence of Obesity (%)
35

30
25
20
15
10
5
0
2002 2007 2015
Obese 356 million 523 million 704 million
Overweight 1.4 billion 1.5 billion 2.3 billion
TĂNG TỶ LÊ BÉO PHÌ VÀ ĐTĐ Ở MỸ
*BMI ≥30 kg/m
2
.
Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet. Atlanta, GA: U.S. Department
of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2008;
Mokdad AH, et al. JAMA. 1999;282:1519-1522; Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23:1278-1283; Ogden
CL, et al. NCHS data brief no 1. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2007.
Obesity*
Diabetes
US
Population
(%)
6.5
7.8
0
5
10
20%
increase

1998 2007
17.9
34.3
0
20
40
92%
increase
1998 2006
40
20
0
1.8
6.9
4.1
9.0
0
5
10
1991 1999-2000
Men Men Women Women
10
5
0
169% increase
2.5
5.5
0
3
6

TĂNG TỶ LÊ BÉO PHÌ VÀ ĐTĐ Ở TRUNG QUỐC
Obesity* Diabetes
Chinese
Population
(%)
*Asian-specific obesity cut-point: BMI ≥28 kg/m
2
.
Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46:1190-1198;
Wildman RP, et al. Obesity (Silver Spring). 2008;16:1448-1453.
1994 2000-2001
120% increase
CƠ CHẾ BỆNH SINH MỚI: VAI TRÒ CỦA THẬN
Increased
Lipolysis
Increased Glucose
Reabsorption
Decreased Glucose
Uptake
Increased
HGP
Islet a-cell
Increased
Glucagon Secretion
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Decreased
Incretin Effect
Chức năng chung của thận

Bài tiết Chất thải có Nitrogen
1
Điều hòa Chất điện giải trong máu
1,2
Huyết áp
2
Nồng độ glucose máu
1
Duy trì pH máu
1
Sản xuất Hormones
1
• Calcitriol
• Erythropoetin
1
Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy & Physiology. 12th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2009.
2
Marieb EN. Essentials of Human Anatomy &Physiology. San Francisco, CA: Benjamin Cummings, 2003.
Thận ổn định nội mô bằng cách thanh lọc, tái hấp thu,
chế tiết và thải trừ
Hai thận trong cơ thể nhận ~25%
cung lượng tim
1

(1.5 L/phút ở người lớn nam 70-kg)
Tiểu ĐM
đi
Tiểu ĐM
đến
Mao mạch

cầu thận
Ống góp
Quai Henle
Ống lượn
gần
Bao
Bowman
Nephron

(~1.5 triệu mỗi thận)
Ống lượn
xa
1
Balat A. thận is in trouble with mediators. Bosn J Basic Med Sci 2010;10:S29–36.
Vai trò của thận trong ổn định đường
 Sản xuất đường
 Tiêu thụ đường
 Lọc đường
 Tái hấp thu đường được lọc qua cầu thận
 Bài tiết đường
G. Bolli, presented at EASD 7 September 2008
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
Tân tạo đường 25–30%*
Ly giải glycogen 45–50%*
Tân tạo đường 20–25%*
Sản xuất
đường
~70 g/ngày
Vai trò gan và thận trong sản xuất đường
*post-absorptive state

Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
Thận lọc và tái hấp thu phần lớn đường có trong cơ
thể
Glucose nạp ~250 g/ngày:
 Qua thức ăn ~180 g/ngày
 Sản xuất Glucose ~70 g/ngày
– Tân tạo đường
– Ly giải glycogen

Tiêu thụ Glucose ~250 g/ngày:
 Não ~125 g/ngày
 Phần còn lại của cơ thể ~125
g/ngày

Tổng lượng Glucose trong cơ
thể
Glucose được lọc ~180 g/ngày
Tái hấp thu Glucose ~180 g/ngày
~0 g/ngày
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
Quá trình lọc và tái hấp thu Glucose tại thận
Ống gần
Cầu thận
SGLT2:
lên đến ~90%* glucose
được tái hấp thu ở đoạn
S1/S2
SGLT1:
~10%* glucose
được tái hấp thu ở đoạn

S3
Thải :
ít glucose
180 g glucose được lọc
mỗi ngày
*dữ liệu trên động vật
732HQ10NP027
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. thận Int Suppl 2007;106:S27–35;
Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.
Các chất vận chuyển Glucose :
cơ sở lý luận của sự ức chế SGLT2
Các chất vận chuyển Glucose chính
GLUT
 Chất vận chuyển glucose .
 Vận chuyển 2 chiều thụ động.
 13 thành viên (GLUT1–12 và chất vận
chuyển H+/myoinositol [HMIT]).
 GLUT1 (phổ biến bao gồm thận).
 GLUT2 (thận và tụy).
SGLT
 Chất đồng vận chuyển natri-glucose.
 Vận chuyển 1 chiều chủ động.
 6 thành viên (SGLT1–6).
 SGLT1 (mặt bàn chải của ruột non &
đoạn ống gần S3).
 SGLT2 (đoạn ống gần S1 & S2).


Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28.
5 4 3

2 1 10
9 8 7
6
12 11
Ngoài tế bào
NH
2

COOH
Trong tế bào
5
4
3
2
1 10 9 8 7 6 12 11 13
14
COOH
NH
2

Ngoài tế bào
Trong tế bào
Chất đồng vận chuyển natri–Glucose (SGLT)
Chất vận
chuyển
Vị trí hoạt động chính Chức năng
SGLT1 Ruột non, tim,
Khí quản và thận
Đồng vận chuyển Natri, glucose và galactose
across the brush border of the intestine và ống

gần của thận
SGLT2 Thận Đồng vận chuyển Na & glucose ở đoạn S1,S2
của ồng gần của thận
SGLT3 Ruột non, tử cung, phổi, tuyến
giáp & tinh hoàn
Vận chuyển Natri (không vận chuyển glucose)
SGLT4 Ruột non, thận, gan, dạ dày
& phổi
Vận chuyển glucose & mannose
SGLT5 Thận Chưa biết
SGLT6 Tủy sống, thận, não & ruột non Vận chuyển myoinositol & glucose
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.

Chất vận chuyển Glucose (GLUT)
Transporter Vị trí hoạt động Chức năng
GLUT1 Mọi nơi Vận chuyển Glucose
GLUT2 Gan, thận, và ruột non Vận chuyển Glucose &
fructose
GLUT3 TB thần kinh Vận chuyển Neuronal glucose
GLUT4 Cơ xương, tim & mô mỡ Vận chuyển Glucose
GLUT5 Ruột, thận & tinh hoàn Vận chuyển Fructose
GLUT6 Lách, bạch cầu & não Vận chuyển Glucose
GLUT7 Ruột non, đại tràng, & tinh hoàn Vận chuyển Fructose
GLUT8 Tinh hoàn, blastocyst, não, cơ & TB mô mỡ Vận chuyển Glucose
GLUT9 Gan & thận Chưa biết
GLUT10 Gan & tụy Vận chuyển Glucose
GLUT11 Tim & cơ xương Chưa biết
GLUT12 Tim, cơ xương, ruột non, tuyến tiền liệt, mô mỡ
& tuyến vú
Chưa biết

Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81.
Các yếu tố vận chuyển Glucose chính được xác định ở
mô thận
Transporter Gene Major site of action Chức năng vận chuyển trên thận
SGLT1 SLC5A1 Ruột, ống thận gần (S3)
Tái hấp thu tất cả glucose không được tái
hấp thu bởi SGLT2
SGLT2 SLC5A2
Ống thận gần
(S1 & S2)
Tái hấp thu phần lớn glucose ở thận
SGLT4 SLC5A9
Ruột, thận, gan, não, phổi,
khí quản, tử cung, tụy
Chức năng chưa được mô tả đầy đủ
SGLT6 SLC5A11 Não, thận, ruột Chức năng chưa được mô tả đầy đủ
GLUT1 SLC2A1
Ở nhiều nơi; nhiều nhất ở
hồng cầu và nội mô mạch
máu
Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi
SGLT1 ở đoạn S3 ống thận gần vào vòng
tuần hoàn
GLUT2 SLC2A2 Gan, tụy, ruột, ống thận gần
Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi
SGLT ở đoạn S1 và S2 ống thận gần vào
vòng tuần hoàn
Marsenic O. Am J thận Dis 2009;53:875–83.

SGLT2

SGLT1
Sinh lý học của quá trình ổn định Glucose của thận
Ống gần
S1
Cầu thận Ống xa
Quai Henle
Ống góp
Lọc
Glucose
Tái hấp thu
Glucose
Rất ít
Glucose
được thải
S3
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. thận Int Suppl 2007;106:S27–35.

Độ chuyên biệt và động học của SGLT1 và SGLT2
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
SGLT1 SGLT2
Vị trí Ruột, thận (S3) thận (S1, S2)
Loại đường chuyên biệt Glucose hay galactose Glucose
Ái lực với Glucose
*

Cao

Thấp

Khả năng vận chuyển

Glucose
Thấp Cao