Dữ liệu lâm sàng của thuốc ức chế SGLT 2 trong kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch

Dữ liệu lâm sàng của thuốc ức chế
SGLT-2 kiểm soát đái tháo đường típ 2
có nguy cơ tim mạch
Trần Quang Nam
Khoa Nội Tiết BV Nhân Dân 115
Bộ môn nội tiết, ĐHYD TPHCM
1
Bệnh Sinh ĐTĐ típ 2: rối loạn đa yếu tố
3 rối loạn chính là 3 rối loạn trong khung màu cam.
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.dz
 Cần phối hợp thuốc để cải thiện ĐH
 Điều trị hướng tới các yêu tố bệnh sinh
Tăng đường
huyết
RL chức năng
dẫn truyển TK
Tái hấp thu
Glucose
Tiết
Glucagon
Sản xuất
glucose
Thu nạp
Glucose
Ly giảm mô
mỡ
Hiệu ứng
Incretin
Tiết Insulin
α
β

Các thuốc ức chế SGLT-2 được chấp nhận
Hoạt chất Tình trạng
Canagliflozin Được chấp thuận ở Mỹ (3/2013)
EMA chấp thuận ở Châu Âu (11/2013)
Dapagliflozin Được chấp thuận ở Mỹ (1/2014)
Chấp thuận ở Châu âu (11/2012)
Empagliflozin FDA chấp thuận (8/ 2014)
EMA chấp thuận ở Châu Âu (5/ 2014)
Ipragliflozin Chấp thuận ở Nhật (1/2014)

Luseogliflozin Đang đăng ký ở Nhật
Tofogliflozin

Đang đăng ký ở Nhật
Ertugliflozin Phase III
Nauck. Drug Design, Development and Therapy 2014

Hiệu quả và tính an toàn của ức chế SGLT-2
 Hiệu quả kiểm soát ĐH
(HbA1c, ĐH đói, ĐH sau ăn)

 Cân nặng

 Huyết áp, lipid máu

 Tính an toàn

4
Accessed at:
12

th
December 2013.
 Nghiên cứu đối
chứng giả dược

 NC đối chứng các
điều trị có hoạt tính
(Active-control):
– vs MetXR
– vs Glipizide (SU)

Hiệu quả giảm ĐH đói duy trì ổn định trong các
nghiên cứu tại tuần 24
5
Glycemic Efficacy, Phase 3 Placebo-controlled Studies
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Accessed at:
12
th
December 2013.
Hiệu quả giảm ĐH 2h sau ăn duy trì ổn định trong
các nghiên cứu tại tuần 24
6
Glycemic Efficacy, Phase 3 Placebo-controlled Studies
OGTT = oral glucose tolerance test; MMT = mixed meal test
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Accessed at:
12

th
December 2013.
Hiệu quả giảm HbA1c duy trì ổn định trong các
nghiên cứu tại tuần 24
7
Glycemic Efficacy, Phase 3 Placebo-controlled Studies
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Accessed at:
12
th
December 2013.
Giảm HbA1c tương đương SU tại tuần 52 với ít
biến cố hạ đường huyết hơn
8
Add-on to Metformin Compared to SU (Glipizide) Plus Metformin, -004
† Non-inferior compared to limit of 0.35%.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)
Accessed at:
12
th
December 2013.
Giảm HbA1c sv SU ổn định suốt 104 tuần (2 năm)
9
Add-on to MetforminCompared to SU (Glipizide) Plus Metformin, -004
Repeated measures mixed model analysis
Accessed at:
12
th
December 2013.

Hiệu quả giảm HbA1c theo mức eGFR
* units of eGFR are ml/min/1.73 m
2

eGFR
category
Treatment
group
Number
of subjects
Difference vs placebo
(Dapa-Placebo) with 95% CI
Difference
vs placebo
0 0.5 -0.5 -1 -1.5 -2
Dapa better Placebo better
30 - <60*
60 - <90*
90*
Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg
DAPA 10 mg
Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg
DAPA 10 mg
Placebo
DAPA 2.5 mg
DAPA 5 mg

DAPA 10 mg
101
71
102
85
688
387
545
562
443
227
353
395

-0.23
-0.23
-0.39

-0.47
-0.54
-0.54

-0.49
-0.57
-0.69

(-0.50, 0.05)
(-0.47, 0.02)
(-0.65, -0.14)

(-0.58, -0.35)
(-0.65, -0.44)
(-0.64, -0.44)

(-0.63, -0.34)
(-0.70, -0.45)
(-0.81, -0.57)
95% CI
Note: Interaction is evaluated using baseline eGFR as a continuous covariate
Excluding data after rescue, pooled monotherapy / combination therapy group
Treatment –by-subgroup interaction p=0.0148
Pooled population of 9 studies (2 mono, 4 add-on, 2 initial combo, DXA)
Accessed at:
12
th
December 2013.
10
Hiệu quả và tính an toàn của ức chế SGLT-2
 Hiệu quả kiểm soát ĐH
(HbA1c, FPG, PPG)

 Cân nặng

 Huyết áp, lipid máu

 Tính an toàn

11
Accessed at:
12

th
December 2013.
 Nghiên cứu đối
chứng giả dược
 NC đối chứng các
điều trị có hoạt tính
(Active-control):
– vs MetXR
– vs Glipizide (SU)

Hiệu quả giảm cân nặng trong các nghiên cứu tại
tuần 24
12
Glycemic Efficacy, Phase 3 Placebo-controlled Studies
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Accessed at:
12
th
December 2013.
Dapa giúp giảm cân nặng hiệu quả so với Glipizide
tại tuần 52
13
Add-on to Metformin Compared to SU (Glipizide) Plus Metformin, -004
**Statistically significant vsglipizideby hierarchical testing rule.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA (LOCF)
Accessed at:
12
th
December 2013.

# Adjusted percent using modified
logistic regression analysis
** Statistically significant by
hierarchical testing rule.
Giảm trọng lượng chủ yếu là do giảm khối lượng
mỡ trong cơ thể
14
DXA Body Composition Study, 90-012
* Statistically significant vs placebo.
Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
Accessed at:
12
th
December 2013.
DXA: dual X-ray absorptiometry
Hiệu quả và tính an toàn của ức chế SGLT-2
 Nghiên cứu đối
chứng giả dược
 NC đối chứng các
điều trị có hoạt tính
(Active-control):
– vs MetXR
– vs Glipizide (SU)

 Hiệu quả trên đường
huyết (HbA1c, FPG, PPG)

 Cân nặng

 Huyết áp, lipid máu

 Tính an toàn

15
Accessed at:
12
th
December 2013.
Dapagliflozin thay đổi trung bình của HA so với
HA lúc vào nghiên cứu trong nghiên cứu pha III
Dapagliflozin 10 mg Thay đổi trung bình hiệu chỉnh
(mm Hg)
HA tâm thu (mm Hg)
Đơn trị 24 tuần
1
-3.6
Thêm vào metformin
2
-5.1
Thêm vào sulfonylurea
3
-5.0
HA tâm trương (mm Hg)
Đơn trị 24 tuần
1
-2.0
Thêm vào metformin
2
-1.8
Thêm vào sulfonylurea

3
-2.8
1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 2. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233.
3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:928-938.
Statistical significance not reported.
Thay đổi chỉ số lipids với Dapagliflozin


Elise Hardy Abs. 1188-P ADA, IL 2013
Hiệu quả và tính an toàn của ức chế SGLT-2
 Hiệu quả trên đường
huyết (HbA1c, FPG, PPG)

 Cân nặng

 Huyết áp, lipid máu

 Tính an toàn

18
Accessed at:
12
th
December 2013.
 Nghiên cứu đối
chứng giả dược
 NC đối chứng các
điều trị có hoạt tính
(Active-control):
– vs MetXR

– vs Glipizide (SU)

Nhiễm trùng sinh dục (GTI)*
19
30-month Update
Accessed at:
12
th
December 2013.
*Based on prespecifiedlists of Preferred Terms
 Nói chung, nhiễm nấm thường gặp là nhiễm nấm âm hộ âm đạo, viêm qui đầu và
viêm âm đạo
 Tất cả các trường hợp từ nhẹ tới trung bình
 Không tái phát
 Đa số đáp ứng với điều trị chuẩn
5.5
8.4
3.4
0.6
1.2
0.2
0
2
4
6
8
10
Total Female Male
7.7
11.5

4.9
1
1.9
0.3
0
2
4
6
8
10
12
14
Total Female Male
N=
130/
2360
14/
2295
84/
1003
11/
952
46/
1357
3/
1343
156/
2026
19/
1956

98/
852
15/
799
58/
1174
4/
1157
Percentage of GTIs (%)
Placebo-controlled Pool (ST)
Placebo-controlled Pool (ST+LT)
Dapa 10mg
PBO
LT: longterm; ST: short term
Nhiễm trùng tiểu (UTI)*
20
30-month Update
Accessed at:
12
th
December 2013.
*Based on prespecifiedlists of Preferred Terms
 Tất cả các trường hợp từ nhẹ tới trung bình
 Tái phát tương tự trong 2 nhóm (22.4%, ST+LT)
 Hầu hết đáp ứng điều trị chuẩn
 Hiếm có viêm đài bể thận và giống nhau ở 2 nhóm (7 cases trong mỗi nhóm, 0.1%) 
cần tạm ngưng dapagliflozin khi có viêm đài bể thận, nhiễm khuẩn huyết đường niệu
4.7
8.5
1.8

3.5
6.7
1.3
0
2
4
6
8
10
Total Female Male
8.6
14.2
4.5
6.2
10.8
3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Total Female Male
N=
110/
2360
81/

2295
85/
1003
64/
952
25/
1357
17/
1343
174/
2026
121/
1956
121/
852
86/
799
53/
1174
35/
1157
Percentage of UTIs (%)
Placebo-controlled Pool (ST)
Placebo-controlled Pool (ST+LT)
LT: longterm; ST: short term
Dapa 10mg
PBO
Biến cố giảm thể tích
30-month Update
21

Accessed at:
12
th
December 2013.
*BP decrease, urine flow decrease, urine output decrease
Khuyến cáo với BN có nguy cơ giảm thể tích
hoặc hạ HA
 Dapagliflozin Không khuyến cáo dùng ở BN:
• Đang dùng lợi tiểu quai
• Có giảm thể tích, ví dụ: bệnh cấp tính (bệnh tiêu hóa).
 Thận trọng ở BN nếu tụt HA do dapagliflozin có thể nguy cơ :
• Tiền căn hạ áp do thuốc hạ áp
• Người già
 Tạm ngưng dùng dapagliflozin ở BN có giảm thể tích tới khi
được bù đủ nước
22
Đường Kaplan-Meier đánh giá tiêu chí chính
(tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ)
All Phase 2b and 3 Pool, ST + LT –30MU
Accessed at:
12
th
December 2013.
HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07
Tóm tắt các thử nghiệm kết cục tim mạch với
SGLT-2 Inhibitors đang thực hiện
Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin
Name NCT-01032629
CANVAS
NCT-01730534

DECLARE TIMI 58
NCT-01131676
EMPA-REG-
OUTCOME
Status Ongoing Recruiting Ongoing
No. patients 4330 17,150 7000
Primary
outcome
Major
cardiovascular (CV)
events,
CV death, nonfatal
MI, nonfatal stroke
Time to CV death, MI,
or ischemic stroke
Time to CV death,
nonfatal MI,
nonfatal stroke
Estimated
completion
June 2018 April 2019 March 2018
www.clinical trials.gov. Accessed January 26, 2014.
Dapagliflozin – tóm tắt hiệu quả và an toàn
 Hiệu quả kiểm soát đường huyết
• Giảm HbA1c trên ĐTĐ týp 2 (Tác dụng độc lập với Insulin)
• Duy trì suốt 2 năm
• Giảm nhu cầu chích insulin
• Nguy cơ hạ ĐH thấp
• Dùng 1 lần/ngày
 Giảm cân, chủ yếu giảm mỡ tạng

 Giảm HA tâm thu
 Phụ thuộc chức năng thận  không khuyến cáo sử dụng khi độ thanh
thải creatinine [CrCl] < 60 ml/phút hoặc độ lọc cầu thận [eGFR] < 60
ml/phút/1.73 m)


25