Kiểm soát đường huyết sau hội chứng vành cấp THUỐC UỐNG

Kiểm soát đường huyết sau hội chứng vành cấp:
thuốc uống ???
PGS.TS. VŨ BÍCH NGA
ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Lịch sử phát triển

Các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ
(1922-2014)
1982–1985 1995
2001
1922 1950s 1996
2005
13 2008 12 09 10 11 2014
Sulfonylurea
Human insulin
Metformin
Insulin lispro
Glinides
Insulin glargine
Animal insulin
Thiazolidinediones
Insulin aspart
Insulin detemir
Pramlintide
Exenatide / Liraglutide
Exenatide LAR
Sitagliptin / Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Dapagliflozin

Đích tác động của các nhóm thuốc
điều trị ĐTĐ dạng uống
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:1329–1389; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–
303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.
DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; TZDs=thiazolidinediones.
Glucose
absorption
Hepatic glucose
overproduction
Impaired insulin
secretion
Pancreas
↓Glucose level
Muscle, fat, and
liver
Liver
Biguanides
TZDs
Biguanides
Sulfonylureas
Meglitinides
TZDs
α-Glucosidase
inhibitors
Gut
DPP-4 inhibitors

DPP-4 inhibitors
Insulin
resistance

Kỳ vọng gì về trị liệu hạ đường huyết lý tưởng
B
E
C
D
A
Khả năng duy
trì A1c
Khả năng làm giảm A1c
Ít hạ đường huyết
Ổn định ĐH
trước/sau ăn
Ít/không tăng
cân
An toàn về tim
mạch
Phân loại các nhóm thuốc theo nguy cơ
gây biến cố hạ đường huyết
1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-306. 2. Cefalu WT. Nature. 2007;81:636-49.
Nguy cơ cao
1,2
Nguy cơ thấp
1,2
Insulin

Metformin

Sulphonylurea
-glucosidase inhibitor
Glinide Pioglitazone

Đồng vận receptor GLP-1
Ức chế DPP-4

HbA1c thấp làm tăng nguy cơ bị hạ ĐH
1
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3080–3086.
2
Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427–2443.
P <0.05 vs rosiglitazone
Các BN bị hạ ĐH về đêm
Bệnh nhân (%)
0
10
20
30
40
50
60
Glargine NPH
Rate (%)
10
12
39
0
5
10
15
20
25
30

35
40
45
Rosiglitazone Metformin
Glyburide
Tất cả BN bị hạ ĐH
ADOPT
2
:

Tỷ lệ bị hạ ĐH
58
57
25
31
Các BN đạt mục tiêu HbA1c
1
Error bars, 95% confidence interval
* LIG
2.2
, low interstitial glucose (<2.2mmol/l [<87 mg/dL]); CGM, continuous glucose monitoring
Tỉ lệ hạ đường huyết xác định
chắc chắn tăng với quá trình điều trị
0.0
0.4
0.2
1.0
Tỉ lệ BN có ít nhất 1 cơn hạ
đường huyết LIG
2.2

Điều trị với
sulphonylurea
<2 năm >5 năm <5 năm >15 năm
0.6
0.8
Điều trị insulin Điều trị insulin
ĐTĐ týp 2 ĐTĐ týp 1
Pha 1 (bắt đầu NC)
Pha 2 (kết thúc NC)
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia. 2007;50:1140-7.
 Ảnh hưởng của điều trị lên tỉ lệ bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị có ít nhất 1 cơn hạ đường
huyết xác định (LIG
2.2
) qua theo dõi đường huyết liên tục CGM*
 Tỉ lệ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bị hạ đường huyết nặng được điều trị với sulphonylurea tương tự với
điều trị bằng insulin < 2 năm (7% trong cả 2 nhóm)
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
Sus
Glinides
TZDs
AGIs
DPP-4 I
GLP-1
analogs

% change in HbA1c*
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
SUs Glinides TZDs AGIs DPP-4 I GLP-1 analogs
Overall hypoglycemia - RR
Phung OJ et al JAMA 2010 ; 303:1410
Thay đổi cân nặng của các thuốc hạ ĐH kết hợp
metformin
-3
-2
-2
-1
-1
0
1
1
2
2
3
3
change in Body Weight (kg)*

Phung OJ et al JAMA 2010 ; 303:1410
Nhóm thuốc Giảm A1C
ĐH đói vs
sau ăn
Hạ ĐH
Cân
nặng
Liều dùng
(lần/ng)
Giá tiền (VNĐ)
Metformin
1.5
Đói

2 Rẻ
Insulin, long acting
1.5 - 2.5
Đói
+


1, tiêm Trung bình
Insulin, rapid acting
1.5 - 2.5
Sau ăn
+

1-4, tiêm Trung bình
SUs
1.5 Đói

+

1 Trung bình
TZDs
0.5 - 1.4 Đói


1 Trung bình
Repaglinide
1 - 1.5
Cả hai
+

3 Đắt
Nateglinide
0.5 - 0.8
Sau ăn Hiếm

3 Đắt
Ức chế α-
Glucosidase
0.5 - 0.8
Sau ăn

3 Trung bình
Ức chế DPP-4
0.6 - 0.8
Cả hai

1 Đắt

Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30:753-759. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32:193-
203. ADA. Diabetes Care. 2008;31:S12-S54. WelChol PI. 1/2008. Cycloset PI. 5/2009.
9 nhom thuốc điều trị ĐTĐ typ 2
AN TOÀN TRÊN TIM MẠCH CỦA CÁC THUỐC







Tử vong liên quan ĐTĐ
Tử vong chung
Nhồi máu cơ tim cấp
UKPDS:hiệu quả kế thừa của nhóm dùng Metformin

Giảm biến chứng tim mạch so
với trị liệu khác

UKPDS 80. NEJM 2008; 359: online
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS 10 năm
sau
1997 - 2007

- 30%
- 27%
- 33%
- 42%
- 36%
- 39%
Nghiên cứu
UKPDS
1977 - 1997
Vẫn duy trì khả năng bảo
vệ tim mạch

0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0
Khả năng có bất kỳ biến cố tim
mạch nào
Placebo
Acarbose
p=0.04 (log-rank test)
p=0.03 (Cox proportional model)
Ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên
Chiasson JL et al. JAMA. 2003;290:486-494.
B/n nguy

cơ:
Acarbose 682 659 635 622 608 601 596 590 577 567 558 473 376 286 203
Placebo 686 675 667 658 643 638 633 627 615 611 604 519 424 332 232
Giảm 49%
nguy cơ tương
đối sau 3.3
năm
STOP-NIDDM: giảm nguy cơ tim mạch với
acarbose
Thuốc ức chế DPP-4 và nguy cơ tim mạch
Kết quả
Monami et Mannucci. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012.
MACE: các biến cố tim mạch chính
Trung bình HbA1c ban đầu là 8,2%

Tính an toàn tim mạch của thuốc ức chế men DPP-4
Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm
sàng:
• 20 312 bệnh nhân điều trị với thuốc
ức chế DPP-4 (bao gồm sitagliptin,
saxagliptin, vildagliptin và alogliptin)
• 13 569 bệnh nhân trong nhóm chứng
(bao gồm điều trị với PBO, Met, SU,
TZD, arcabose, liraglutide)
Kết quả: Thuốc ức chế men DPP-4 so
với placebo hay các điều trị khác:
• Nguy cơ ung thư tương tự, với OR
1.020 (95%CI 0.742 – 1.402; p=0.9)
• Nguy cơ viêm tụy có khuynh hướng

thấp hơn, với OR 0.786 (95% CI 0.357 –
1.734; p=0.55)
• Nguy cơ biến cố tim mạch của thuốc
ức chế DPP-4 thấp hơn có ý nghĩa
thống kê rõ rệt, với OR 0.689 (95%CI
0.528 – 0.899; p=0.006)
Monami M, et al. Curr Med Res Opin 2011;27:57-64
MH-OR 0.689 [0.528-
0/899], p=0.006

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA/EASD 2012: Khuyến cáo điều trị ĐTĐ týp 2
Nhóm Cơ chế Ưu điểm Nhược điểm Giá
BIGUANIDE
(Metformin)
 Hoạt hóa
AMP-kinase
  SX
glucose ở
gan:  ĐH
đói.
  kháng
insulin cơ,
mỡ:  ĐH
sau ăn

 Kinh nghiệm sâu
rộng
 Không gây hạ
đường huyết

 Không ảnh hưởng
cân nặng
  biến cố bệnh
tim mạch (UKPDS)
 Tác dụng phụ GI
 Nhiễm acid lactic
 Thiếu hụt B-12
 CCĐ: suy thận
mạn, nhiễm acid,
giảm oxy mô…
Thấp
SU (thế hệ 2)
Glyburid/glibencl
amid, Gliclazid
b
Glipizid
Glimepirid
 GLINID
(Repaglinid,
Nateglinid)
 Đóng kênh
KATP
  tiết
insulin
 Kinh nghiệm sâu
rộng
  nguy cơ mạch
máu nhỏ (UKPDS)

Liều dùng linh động

 Gây hạ đường
huyết
 Tăng cân
 Thời gian tác
dụng ngắn
 ? Ngăn tiền
thích nghi khi thiếu
máu/ NMCT
Thấp

TZDs
Pioglitazone
Rosiglitazone
c
Hoạt hóa
PPAR-g
  nhạy
cảm insulin
 Không gây hạ
đường huyết
 Thời gian tác dụng
kéo dài
  TGs,  HDL-C
 ?  biến cố bệnh
tim mạch
(pioglitazone,
ProACTIVE)

 Tăng cân
 Phù/ suy tim
 Nguy cơ gãy
xương
 ?  MI
(rosiglitazone)
 ? Ung thư bàng
quang
(pioglitazone)

Cao
e
ADA & EASD 2012
Hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2 của AACE - 2013
Saxagliptin so với SU khi phối hợp với Met
Thiết kế nghiên cứu 001
* BNĐTĐ týp 2 chưa kiểm soát được đường huyết (HbA1c >6.5% và ≤10.0%) với metformin đơn trị
(liều ≥1500 mg) ít nhất 8 tuần
** Sau đó được theo dõi mở rộng tiếp 52 tuần
Nghiên cứu toàn cầu, đa quốc gia, đa trung tâm
Glipizide 5-20 mg + metformin
Saxagliptin 5 mg + metformin
Tăng liều GPZ trong vòng 18 tuần đầu
Tiết chế chế độ ăn
Tuần
Tuyển bệnh*
-3 -2 0 52**
Lead-in
Mù đơn với

placebo

N=858
Kiểm định giả thuyết: MET+SAXA có hiệu quả không kém hơn MET+GPZ nếu ngưỡng giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% về mức
chênh lệch HbA1C ở 2 nhóm tại tuần 52 <0.35%.
Thiết kế nghiên
cứu không kém
hơn
Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31.
-1.00
-0.50
0.0
-0.25
-
-
-
HbA
1c
(%) ± SE
-0.75
-
Thay đổi HbA1c trung bình so với nền
MET + GPZ
(n=293)
MET + SAXA
(n=293)
-0.80
-0.74

7.5% 7.5% HbA

1c
nền TB:
Không kém
hơn
Saxagliptin so với SU khi phối hợp với Met
Thay đổi HbA1c (%) ở tuần 52
Chênh lệch tuyệt đối giữa 2 nhóm: 0.06%; 95% CI -0.05% đến 0.16% < 0.35%
Kiểm định giả thuyết: MET+SAXA có hiệu quả không kém hơn MET+GPZ nếu ngưỡng giới hạn trên của khoảng tin
cậy 95% về mức chênh lệch sự thay đổi A1C so với ban đầu ở 2 nhóm tại tuần 52 <0.35%.
Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31.
-->