NGHIÊN cứu TỔNG hợp dẫn XUẤT QUINOLINE và KHẢO sát HOẠT TÍNH SINH học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
NGHIÊN CỨU
TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ
CẦN THƠ - 2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
NGHIÊN CỨU
TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ
Chuyên Ngành: HÓA HỮU CƠ
Mã ngành: 60 44 27
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
CẦN THƠ - 2011
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
MỤC LỤC


Trang
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
i
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
DANH MỤC CÁC BẢNG


Trang
DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
ii
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chương 1 MỞ ĐẦU
1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Hiện nay, ung thư là một trong những căn bệnh có tỷ lệ tử vong cao nhất trên
thế giới vì thế việc nghiên cứu tác động kháng ung thư từ một số hợp chất có mặt trong
tự nhiên đang là một trong những hướng nghiên cứu quan trọng trong cuộc chiến
chống ung thư của các nhà khoa học trên thế giới. Một trong những nhóm hợp chất có
nguồn gốc thực vật được biết đến có tiềm năng kháng ung thư là nhóm các hợp chất
alkaloid.
Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn quinoline có nhiều
tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp
chất với các tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu
và khẳng định bao gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặt biệt là kháng
ung thư. Các dẫn xuất từ quinoline đang ngày càng trở nên quan trọng không những
trong lĩnh vực y học mà còn trong lĩnh vực nông nghiệp với tiềm năng diệt cỏ của
chúng.
Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn
quinoline có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan trọng
khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, …chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học”.

1.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của quinoline, bao gồm:
Tt Tên gọi Công thức cấu tạo
1 (5-Hydroxy-quinoline-7-yl)-piperazin-1-yl-methanone
N
OH
N
NH
O
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
1
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
2 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid benzylamide
N
OH
NH
O
3 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid
N
OH
COOH
từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde và khảo sát một số hoạt tính sinh học
như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào.
1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
Đề tài này góp phần nghiên cứu tổng hợp nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ
bản là khung sườn quinoline, đồng thời có thể triển khai ứng dụng vào thực tiễn để sản
xuất dược phẩm mới có tiềm năng kháng ung thư, kháng viêm, kháng sốt rét và kháng
oxy hóa.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
2

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chương 2 TỔNG QUAN
2.1 DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA DẪN XUẤT QUINOLINE
2.1.1 Giới thiệu dẫn xuất quinoline
[9]

Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng, và một
số dẫn xuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800. Hệ thống vòng quinoline hiện
diện trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid. Khung
sườn quinoline thường được sử dụng để thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với nhiều
tính chất dược lý khác nhau. Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona
được xem như một chất có hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét. Mặc dù hiệu quả tương
đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh sốt rét. Trong
hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là một phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và
tổng hợp toàn bộ, và gần đây là các quá trình tổng hợp toàn bộ chọn lọc lập thể và
chọn lọc đồng phân quang học. Một vài quinoline đơn giản (2-5) như các alkaloid
Chimanine được cô lập từ vỏ các cây Galipea longiflora thuộc họ Rutaceae, có tác
dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp., đây là tác nhân gây bệnh leishmaniasis, một
căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừng
Amazon. Cryptolepine (6) là một loại alkaloid indoloquinoline được tìm thấy trong
cây bụi (Cryptolepis sanguinolenta) dọc theo triền núi phía tây Châu Phi. Nước sắc từ
rễ của loại cây này được sử dụng trong y học cổ truyền để điều trị bệnh sốt rét và cũng
có hiệu quả tốt đối với một số bệnh khác. Dynemicin A (7) và Streptonigrin (8) được
tổng hợp dựa trên các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng sinh và kháng ung thư.
8-(diethylaminohexylamino)-6-methoxy-4-methylquinoline (9) có hiệu quả cao trong
việc kháng ký sinh trùng đơn bào Trypanosoma cruzy, đây là tác nhân gây nên bệnh
Chagas và 2-(2-methylquinolin-4-ylamino)-N-phenylacetamide (10) có nhiều hoạt tính
kháng leishmania hơn so với chuẩn thuốc sodium antimony gluconate.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN

3
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
N
N
MeO
HO
H
N
OMe
N
R
N
OMe
O
N
N
Me
HN
O
OOH
OH O OH
COOH
Me
OMe
N
H
2
N
N
OH

Me
O
MeO
H
2
N
O
COOH
OMe
OMe
N
HN
Me
MeO
HN
NEt
2
NHPh
O
Me
1
2
3, R = H
4, R = OMe
5
6
7 8
9 10
Hình 1 Các dẫn xuất quinoline với tính chất dược lý khác nhau
2.1.2 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất quinoline

[3,4,6-8,10,11]
Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất từ quinoline
đều đã khẳng định chúng có một số hoạt tính sinh học như kháng sốt rét, kháng viêm,
kháng oxy hóa, kháng ung thư và đặc biệt là kháng HIV. Một số nghiên cứu tổng hợp
các dẫn xuất quinoline trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình
bày trong Bảng 1.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
4
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Bảng 1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học
Dẫn xuất Quinoline Hoạt tính
N
N
HN
OCH
3
CH
3
11-(4-Methoxyanilino)-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoline
[10]
Kháng ung thư
N
NH
COCH C
Ar
H
3-(Aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-en-1-one
[4]
Kháng khuẩn
N

C H
O
Cl
H
3
C
2-Chloro -3-carbaldhyde-7-methyl quinoline
[6]
Kháng oxy hóa
N
Me
O
H
N
N N
H
N O
N
Me
S
S
N, N'-(1,4-Piperazinediyldi-3,1-propanediyl)bis
[6-methyl-2-(2-thienyl)-4-(quinolinecarboxamide)]
[6]
Kháng HIV
N
Me
O
H
N

N N
H
N O
N
Me
N, N'-(1,4-Piperazinediyldi-3,1-propanediyl)bis
(6-methyl-2-phenyl-4-quinolinecarboxamide)
[7]
Kháng HIV
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
5
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
N
F
N
HN
O
COOH
Et
Norfloxacin
(1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-quinoline-3-
carboxylic acid)
[11]
Kháng khuẩn
N
HN
N
Cl
N
′

-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-ethane-1,2-diamine
[8]
Kháng sốt rét
N
HN N
Cl
N
′
-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine
[8]
Kháng sốt rét
N
Cl
OH H
Cl
5-Chloro-8-hydroxyquinolinium chloride
[3]
Độc tính đối
với tế bào
2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE VÀ
DẪN XUẤT QUINOLINE
[5]
Cấu trúc quinoline nhìn chung được tổng hợp bởi các phản ứng với tên gọi khác
nhau như tổng hợp Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander, Pfitzinger,
Conrad-Limpach, Combes. Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi tiếng này vẫn
thường xuyên được sử dụng để điều chế các dược phẩm chứa khung sườn quinoline.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
6
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
2.2.1 Phản ứng tổng hợp Skraup

Phản ứng tổng hợp Skraup đi từ tác chất ban đầu là aniline phản ứng với
glycerol với xúc tác acid sulfuric và tác nhân oxy hóa như PhNO
2
.
NH
2
HO OH
OH
N
+
PhNO
2
H
2
SO
4
Sơ đồ 1 Phản ứng Skraup tổng quát
2.2.2 Phản ứng tổng hợp Combes
Trong phản ứng tổng hợp Combes, aniline phản ứng với 1,3-diketone tạo thành
enamine. Sau đó quá trình tách nước vòng hóa tạo thành quinoline.
NH
2
R
1
R
2
N
R
2
R

1
OO
∆
H
+
Sơ đồ 2 Phản ứng Combes tổng quát
2.2.3 Phản ứng tổng hợp Friedländer
Phản ứng tổng hợp Friedländer kết hợp một α-amino aldehyde hoặc ketone với
một aldehyde hoặc ketone khác với ít nhất một nhóm methylene α gần kề với nhóm
carbonyl để cung cấp một hợp chất quinoline chứa nhóm thế. Phản ứng có thể được
xúc tác bởi acid, base hoặc nhiệt.
NH
2
CHO
R
R
1
O
N R
1
OH
+
R
Sơ đồ 3 Phản ứng Friedländer tổng quát
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
7
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
2.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE
[1]
2.3.1 Giới thiệu

Năm 1893, Stobbe đã chứng minh rằng hỗn hợp giữa aldehyde hoặc ketone và
diethyl succinate với xúc tác base mạnh sẽ tạo sản phẩm khác phản ứng Claisen.
R R
1
O
COOEtEtOOC
t-BuOK, t-BuOH
R
1
CO
2
Et
R CO
2
H
Sơ đồ 4 Phản ứng Stobbe tổng quát
2.3.2 Cơ chế phản ứng
R
R
1
O
COOEt
OEt
O
O
EtO
O
R
1
CO

2
EtR
O
CO
2
EtR
EtO O
R
1
O
CO
2
EtR R
1
H
O
R
CO
2
Et
R
1
COOH
R
CO
2
Et
R
1
COO

COOEt
OEt
O
H
H
t-BuO
t-BuO
Sơ đồ 5 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe
Đối với các aldehyde thơm, phản ứng ngưng tụ Stobbe có thể ghép vòng ở giai
đoạn tiếp theo (Sơ đồ 6).
COOH
COOEt
O
O O
COOEt
O
COOEt
OH
O
COOEt
COOEt
O
R
R
R
R
R
NaOAc, Ac
2
O

Sơ đồ 6 Ghép vòng sản phẩm ngưng tụ Stobbe
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
8
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chương 3
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Trên cơ sở phản ứng ngưng tụ Stobbe, nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của
quinoline, bao gồm: (5-hydroxy-quinoline-7-yl)-piperazin-1-yl-methanone (4);
5-hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid benzylamide (5) và 5-hydroxy-quinoline-7-
carboxylic acid (6) từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde (1) và khảo sát một
số hoạt tính sinh học như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối
với tế bào. Quy trình tổng hợp được tóm tắt trong sơ đồ 7.
N
O
KOt-Bu/t-BuOH
N
CO
2
H
CO
2
Et
NaOAc/Ac
2
O
N
OAc
COOEt
1

2
3
COOEtEtOOC
COOHHOOC
N
OH
R
O
4
N
NH
H
N
R:
5
R:
6
R:
OH
EtOH/H
2
SO
4
Sơ đồ 7 Tổng hợp dẫn xuất quinoline
3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Tìm ra các điều kiện để tổng hợp các dẫn xuất của quinoline theo sơ đồ 7 bằng
phương pháp đun hồi lưu.
- Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) với thuốc thử hiện
màu là dung dịch KMnO
4

.
- Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
9
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
- Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại: IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR.
- Khảo sát một số hoạt tính sinh học các dẫn xuất của quinoline như: kháng oxy
hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào.
3.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ
3.3.1 Hóa chất
• Acid succinic (Trung Quốc (TQ))
• Silica gel (Merck)
• Ethanol (TQ)
• Ethyl acetate (TQ)
• Petroleum ether 60-90 (TQ)
• NaOH (TQ)
• Acid H
2
SO
4
đậm đặc (TQ)
• Na
2
SO
4
khan (TQ)

• tert-Butanol (TQ)
• Dung dịch amoniac (TQ)
• Acetone (TQ)
• NaHCO
3
(TQ)
• CH
3
COONa (TQ)
• CH
3
COOH (TQ)
• Pyridine-2-carbaldehyde (Merck)
• Potassium tert-butylate (Merck)
• THF (Merck)
• LiAlH
4
(Aldrich)
• Piperazine
• Benzylamine
3.3.2 Thiết bị và dụng cụ
• Bộ dụng cụ đun hoàn lưu
• Máy cô quay HEIDOLPH
• Máy khuấy từ gia nhiệt IKA
• Cân điện tử GF-300
• Tử sấy MEMMERT
• Bình phản ứng và cá từ
• Bản mỏng silica gel
• Phễu chiết
• Phiễu lọc

• Buret
• Bình cầu
• Cốc thủy tinh
• Erlen
• Giấy đo pH, giấy lọc
3.4 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN
Tt Thời gian Nội dung công việc
1 01/7/2010 đến 12/8/2011
Tập hợp tài liệu liên quan, xây dựng quy trình
tổng hợp, viết và bảo vệ đề cương.
2 01/9/2011 đến 31/5/2012 Tiến hành tổng hợp 03 dẫn xuất quinoline.
3 01/6/2012 đến 31/7/2012 Đánh giá hoạt tính sinh học của sản phẩm (độc
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
10
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
tính đối với tế bào, khả năng kháng viêm, kháng
khuẩn, kháng sốt rét và kháng oxy hóa).
4 01/8/2012 đến 29/9/2012 Viết và báo cáo đề tài.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
11
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt
[1] Huỳnh Minh Huy (2010), Nghiên cứu tổng hợp chất tương tự Marmelin, Luận
văn thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Cần Thơ, Cần Thơ.
[2] PGS.TSKH Phan Đình Châu (2005), Các quá trình cơ bản trong tổng hợp hữu
cơ, NXB Khoa học và kỹ thuật, Hà Nội.
Tài liệu tiếng Anh
[3] Bahareh Tamaddoni Jahromi, Ali Nemati Kharat, Sahar Foroutannejad,

Synthesis, Characterization and Cytotoxic Activity of 8-Hydroxyquinoline
Derivatives, Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical
Sciences, 2011, 2(2), pp. 61-71.
[4] Himani N. Chopde, Jyotsna S. Meshram, Ramakanth Pagadala,
Venkateshwarlu Jetti, Synthesis, characterization and antibacterial activity of
some new 3-(aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-en-1-one, Der
Pharma Chemica, 2010, 2 (3), pp. 294-300.
[5] Jie Jack Li (2009), Name reactions, Springer-Verlag Berlin Heidelberg.
[6] Lalaoui Korrichi, Bendjeddou Dalila and Satta Dalila, Quinolines Antioxydant
Activity Structure Activity Relation-Ship, European J. of Biol. Sci., 2009, 1 (3),
pp. 32-36.
[7] LUO Zai-gang, ZENG Cheng-chu, WANG Fang, HE Hong-qiu, WANG Cun-
xin, DU Hong-guang and HU Li-ming, Synthesis and Biological Activities of
Quinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors, Chem. Res. Chinese
Universities, 2009, 25(6), pp. 841-845.
[8] M. Rudrapal and D. Chetia, Novel 4-aminoquinoline analogues as antimalarial
agents: A review, Der Pharmacia Lettre, 2011, 3(3), pp. 29-36.
[9] Vladímir V. Kouznetsov, Leonor Y. Vargas Méndez and Carlos M. Meléndez
Gómez, Recent Progress in the Synthesis of Quinolines, Current Organic
Chemistry, Bentham Science Publishers Ltd., 2005, 9, pp. 141-161.
[10]Yeh-Long Chen, Hsien-Ming Hung, Chih-Ming Lu, Kuang-Chieh Li and
Cherng-Chyi Tzeng, Synthesis and anticancer evaluation of certain
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
12
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
indolo[2,3-b]quinoline derivatives, Bioorg. Med. Chem, 2004, 12, pp.
6539-6546.
[11]Yoshikazu Asahina,Ichiro Araya, Kazuhiko Iwase, Fujio Iinuma, Masaki
Hosaka, and Takayoshi Ishizaki, Synthesis and Antibacterial Activity of the
4-Quinolone-3-carboxylic Acid Derivatives Having a Trifluoromethyl Group

as a Novel N-1 Substituent, J. Med. Chem., 2005, 48 (9), pp. 3443-3446.
CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN
13