Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài

BỘ Y TẼ
T RƯ Ờ NG Đ Ạ I H ỌC Dược H À N Ộ I
lỀ HOÀMG A\MH
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VI CẦU N ổ l ACYCLOVIR
TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC)
N gười hướng đẫn
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
TS. Phạm Thị Minh Huệ
Bộ m ôn Bào Chế
10/2005 - 5/2006
A ơlẨO Ịcỵ
Hà Nội, 05 - 2006
J Ì Ờ 9 ( ¿ c á j i c ỷ í i
ỉỉệà)ệjệ Ảỉtoắ íttâìt iệầự, f /ỉ f/fĩ ríưưr t ô ỉ ii/itpff iff'
f/ff'f/t ỉff' <àr f / t t i y ríì r à /-ỷ.
’itff'vY ỉệpỉ t({ỉ( Ỉỉììệự /i(n/t (Kìhự t'ằ iîffif (l’a 'ifîff -íắr Iiỉtâĩ, f>nt x ỉ it
f à ự ỉn ỉ f ’i v n m í ỉ ì i í f ii:
^ ÿ î/ i , ^ Ị ị a m - i ù i t ỉ t
ffã ỉâ n ỉììtỉt ỉtffVit(ỷ íểẫiệ rầ r ỉt ì ffiíi (mi (tn Ịịọ i « s ĩ íỊỊư ỉ /tìii/t /ẵm
/ì/t/ia ỉf(Hỉt.
ỉỉw'ị em rù ity 'xhf r ỉtâ it f/iàit/t eắm r.’tt fđjt (ỉtê rár f/tu y, ff)
r ờ / ỹ ỉ / t f f r ì ỉ r i ê i t í ‘f¡ r / t ê f ĩ ã ỉ< w f ĩ i ề f f Á i^ ì ệ ỉ ỉ t t m a Ỉ f ỉ ị /Y /
e m ỉtm u i ỉ/fầ > t/i f(it ỉ ì í i m í íỉỊÔìệ ầtày.
M ( h i f/ịp Itàự <m-i xỉiệ ọ ử i i f 'ỉ rảĩit <ìtt /ứi f<!ằn ỉ/tv y iầ n y iu ỉtt
r ấ ì i f { ì i Ẩ a ỉ - J f i i r f ù ' r ^‘J í u { % ' f ù f ỉ ã f í a ự /fủ< ì, f f f f t r / ắ / e m
ỉt<ntự it ầ m ìiă m /iùc ỉ â ị t ỉfff /itửUtrỵ,
^€fWf r ù itÿ , x iii r ắ n ỉ (fit ựỉu r ĩ ì n ỉ t r ầ ỈHtti ế‘è f í ã r r ê ỉi
ỉiỉtn y êH /»ỉtícỉi ffñ ỉ/ừ ìỉ ợ iũiệ ỉần t /ị/tm í ỉf(fht,
• 'Ha ifii, ỉỉiấitfỵ .ĩ n ãm '¿00(ỉ

ffm h I^ỉên
í/r -licàtuf ^'^IhÍi
MỤC LỤC
ĐẬT VẤN Đ Ề 1
PHẨN I: TỔNG Q U AN 2
1.1. HỆ NỔI (FLOATING SYSTEM) VÀ ÚNG DỤNG ĐỂ KIỂM s o á t g iả i
PHÓNG DƯỢC CHẤT 2
l . 1.1. Khái niệm VC hệ n ổ i 2
1. ỉ .2. Các kỹ thuật bào chế hệ n ổi 4
] .2. VI CẦU TÁC DỤNG KÉO DÀI 8
Ì.2.1. Khái niệm về vi cầu 8
1.2.2. Phương pháp bào chế vi c ầ u 9
1.2.3. Vài nét về vi cầu n ổ i
11
1.3. VÀI NÉT VỀ ACYCLOVIR 13
1.3.1. Công thức hoá học 13
1.3.2. Tính c h ất 13
1.3.3. Tác dụng dược lý 13
1.3.4. Dược động h ọ c 14
1.3.5. Chỉ định và điều trị 14
1.3.6. Chống chỉ đ ịnh 14
1.3.7. Thận Irọng 15
1.3.8. Tác dụng không mong m u ố n 15
1.3.9. Liều lượng và cách dùng 15
1.3.10. Tưcfng tác th u ố c 15
1.3.11. Một số nghiên cứu về bào chế acyclovir TDKD
15
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả 18
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú ư
18

2. ỉ. 1. Nguyên liệu và phưcmg tiện nghiên c ứ u

18
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2. KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u
22
2.2.1. Xây dựng đường chuLỈn acyclovir 22
2.2.2. Thiếl kế Ihí nghiệm 24
2.2.3. Khảo sát tính chất của vi c ầu
27
2.2.4. Lựa chọn mỏ hình xử Iv số liệ u

30
2.2.5. Đánh giá ánh hưởng của các biến độc lập đến tính chất của vi cầu
32
2.2.6. Lựa chọn công thức tối ư u 40
2.3. BÀN LUẬN 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
44
CẢC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ACV;
AUC:
CMV;
CT:
DV;
EBV;
EC:
Edg;
HBS:
Acvclovir

Diộn tích dưới đường cong
Cytomegalo virus
Công thức
Dịch vị
Epstein - barr virus
Elhyl cellulose
Eudracit
Hộ cân bằng độne thân nước
(Hydrodvnamically balancctỉ svstem)
HPMC:
HS:
HSV:
MH:
PC:
PEO:
PVP;
ST:
TDKD;
TG:
TN:
VZV:
Hvdroxypropyl methyl celiiiiose
Hiệu suất
Herpes simplex virus
Mô hình
Polvcarbophil
Polyethylen oxyd
Polyvinyl alcohol
Sodium Taurocholíite
Tác dựng kéo dài

Thời gian
Thực nghiệm
Varicella - zoster virus
; STT bảng
Ten bang
Số trang
Bảng l.I
Các sản phẩm dược bào chế ở dạng nổi đã có trèii
thị trường
8
Bang 2.1
Nguvên liệu và hoá chất
18
Bảng 2.2
Sự phụ thuộc củii mật độ quang (D) với nổng độ
(C) của ACV trong môi trường NaOH 0,1 N
22
Bảng 2.3
Sự phụ thuộc của mật độ quang (D) với nồng độ
(C) củíi ACV trone môi trường nước cất
23
Bang 2,4 Ký hiệu và các mức của bic'n độc lập
25
Bảng 2.5
Các biến phụ thuộc và điều kiện ràng buộc
25
Bảng 2.6 Các công thức thực nghiệm
26
Bảng 2.7 Hiệu suất lạo vi cầu
27

Bảng 2.8
Tỷ lệ vi cầu hóa từ các công thức
28
Báng 2.9
Phẩn trăm vi cầu nổi sau 6h
29
Bủng 2.10
Phẩn trám ACV giải phóng từ các công thức 30
Bang 2.11
Các hệ số của phương trình hồi quy
31
Bang 2.12
Kết quả xử lý số liệu bằng mạng thần kinh nhân
tạo
32
Bảng 2.13
Phần Irăm ACV được giải phóng từ vi cầu theo
MH vàTN
41
Bảng 2.14
Hiệu suất và tỷ lệ vi cầu hoá theo mô hình và thực
nghiệm
41
Bảng 2.15
Phần trăm vi cầu nổi sau 6h, 12h 42
STT hình Tên hình
Trang
Hình ỉ.l Mộl sổ hình ảnh mô tả hệ nổi
4
Hình 1.2

Hộ nổi đa liều. Cơ chế hoạt động của hệ nổi nhờ
sinh khí
7
Hình 1.3 Sơ đồ mô tả sự hình thành cấLi trúc vi cầu rỗng
12
Hình 2.1
Sơ đồ chế tạo vi cầu nổi ACV bằng phương pháp
bốc hơi dung môi từ nhũ tương
20
Hình 2.2
Đường chuẩn của đung dịch ACV trong NaOH
0,1N
23
Hình 2.3
Đường chuẩn cua dung dịch ACV trong
nước cất
23
Hình 2.4
Mặt đáp ảnh hưởng của tv lộ EC-Edg/ACV và
nổng độ gôm xanthan tới Yj
1 33
Hình 2.5
Mặt đáp ảnh hưởng của tỷ lệ EC-Edg/ACV và %
Aerosil tới Y4
33
Hình 2.6
Đồ thị giải phóng ACV của các công thức 4, 9, 17 34
Hình 2.7 : Đồ thị giải phóng ACV của CT3, CT4
34
Hình 2.8

Mạt đáp ảnh hưởng của tỷ lộ EC-Edg/ACV và %
Acrosil tới hiệu suất tạo vi cầu
35
Hình 2.9
Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ
gôm xanthan tới hiệu suất tạo vi cầu
36
Hình 2.10 Hiệu suất tạo vi cầu của CT4 và CT17
36
Hình 2.11
Mật đáp ảnh hưởng của tỷ lệ EC-Edg/ACV và %
Aerosil tới tỷ lệ vi cầu hoá
37
Hình 2,12
Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ
gôm xanthan tới tỷ lệ vi cầu hoá
38
Hình 2.13
Mặt đáp ảnh hưởng của EC-Edg/ACV và nồng độ
gôm xanthan tới khả năng nổi
39
Hình 2.14
Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ
gôm xanthan tới khả năng nổi
39
Hình 2.15 % vi cầu nổi của CT5 và CTl 8 40
Hình 2.16
Đồ thị giải phóng ACV từ công thức tối ưu và mồ
hình
41

ĐẶT VẤN ĐỂ
Acvclovir là một dần chất tổng hợp ciia acid nucieosid- guiinosine có tác
dụng mạnh và chụn lọc Irên các virus gây bệnh ở người bao gồm virus Herpes
simplex loại I và loại 2; các virus Varicella-Zoster, Epstien-barr và cỵtomegalo
virLLs. Ngoài m acvclovir còn có tác dụng ức chế viru.s viêm gan B. Nhiều nghiên
cứu đă chứng minh rằng acyclovir có hiệu quả tương đương hoặc mạnh hưn các
thuốc khans vinis khác với độc tính thấp hơn và tác dụng phụ nhẹ hơtì. Tuy nhiên
acycỉovir có thời gian bán thải ngán (chi từ 2 đến 3 giừ) khiến cho bệnh nhân phai
uống thuốc nhiều ỉần trong một na ày (4-6 lần), gảy nhiều phiển phức cho bệnh
nlìân. Hơn nữa sự hấp thu tliuốc qua đường tiêu hoá chậm và không hoíin toàn (sinh
khả dụng đường UỐIIÍĨ lừ í 5 đốỉi 30%). Nhằm khấc phục những nhược dié’m trên,
việc nahiên cứu để bào chế ra nhữns dạng thuốc chứa acyclovir có tác dụng kéo dài
đang là vấn đc được quan Làm.
Vi cẩu nổi acyclovir là những cốt mang thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần cầu,
bên trong có những khoảng i’õng, tỷ trụng nhỏ hơn tv trọng dịch tiêu hoá (1,004)
nên có thể tiổì trên bề mặt dịch vị dạ dày. Dược chất được giải phóng từ từ và hấp
thu ơ đầu ruột non do đó tăní; sinh khả dụng, kéo dài thời gian tác dụng và nâng Cciü
hiệu quả diều trị của thuốc. Như vậy bào chế dạng Ihuốc vi cầu nổi chứa acỵclovir
tác dụng kéo dài là một hướng nghiên cứu có triển vọng.
Nghiên cứu này nhằm ba mục tiêu sau:
1. Bào chế được vi cíiu nổi acyclovir bằng phương pháp bốc hơi dung mồi từ
nhũ tương.
2. Khảo sát ảnh hưởng ciia một số yếu tố đến tính chất và khá nãng giải
phóng dược chất từ vi cầu.
3. Lựa chọn được công thức tối ưu để bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng
kéo dài.
PHẦNI
TỔNG QUAN
1.1. HỆ NỔI (FL()ATiN(; SYSTEM) VÀ ỨNG DỤN(Ỉ ĐỂ KIKM SOÁT GIẢI
PHÓNG DƯỢC CH ÂÏ

1.1.1. Khái niệm về hệ nổi
Hộ nổi đã đicực mô tả đầu tiên vào năm 1968 khi DlivìcI đưa ra một phương
pháp để khác phục những khó khăn ở những ngưừi bị nôn hay nghẹn khi uốne
thuốc. Tác giả cho rằng nhữns vấn đề nàv sẽ được giải quyết khi bào chế được
những viên thuốc có tỷ trọng nhỏ hơn một vì vậy chítng có Ihể nổi trên bề mặt dịch
vị, Từ tló đã có nhiều nạhicn cứu dược tiến hành để phát triển ý tưởng về hộ nổi.
Hộ nổi là những hệ có kha năng nổi trên bể mạt dịch vị do có tỷ trọng nhỏ
hơn 1. VI vậy hệ được lưu giữ Irong dạ dày trong một thời gian dàl, dược chất đưực
giải phóng một cách từ từ và hấp thu triệt để liên kéo tiài tác dụng củn dược chất và
giâi quvốt dưực những vấn đc về sinh khả dụng. liơn nữí.1 nhờ khả năng nổi, hệ luôn
ở một vị trí cách xa môn vị nên tránh được những ảnh hưởng của hoạt động sinh lý
của dạ dày [25J,
Timmerman và cộng sự đã nghiên cứu ánh hưởng củíi khả năng nổi, hìnii
dáng, và các clậc tính củu dạng thuốc đến thời gian lưu của chúng trong dạ dàv.
Trong nghiên cứu này, viên nang nổi và viên không có kha năng nổi được bào chế ở
3 kích thước: 4,8 mm, 7,5 mm và 9,9 mm. So sánh giữa hai dạng cho thấy ớ bấl kỳ
kích thước nào viên nổi văn luồn duy trì được khả năng nổi trên bề rnật dịch tiêu
hoá, dạng nổi luôn ở vị trí cách xa môn vị nên được bảo vệ tránh khỏi tác động của
nhu động dạ dày. Dạng không nổi thì chìm xuống gán môn vỊ và nhanh chóng bị
đào thải ra khỏi đường úêu hoá [9],
Như vậy sự ra đời của hệ nổi đã giải quvết được những vấn đề khó khãn đối
với;
- Những thuốc được hấp Ihu trong mộl vùng tương đối hẹp ở phần đầu của
đường tiêu hoá. Thực chất khi thuốc đã qua vùng này thì sự giải phóng thêm dược
chất là ỉãng phí. VD: Furosemid, cyclosporin, allopurinol, ciprofloxacin,
Ichikawa và cộng sự đã phát triển hệ nổi đa liều chứa acid p-amino benzoic,
một thuốc có khu vực hấp thu hạn chế trong đường tiêu hoá. Kết quả phân tích dược
độnạ học cho thấy cho thấy hệ nổi có AUC CIIO gap 1,61 lần SÜ với dạng vicn nén
TDKD [9],
- Những thuốc có thời gian tác dụng ngáii do t|/2 thấp. Hộ nổi được lưu giữ

trong đirờng tiêu hoá trong một thời gian dài vì vậy có thể duy trì giai phóng dược
chất lâu hơn.
- Những thuốc dỗ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở trong môi
trường ruột non do pH ở đây cao hơn pH của dịch dạ dày. Ví dụ; cílc' thuốc có bản
chất là các base yếu như clüdiazcpoxid và cinnarizin.
- Những thuốc bị phân huỷ bởi môi trường pH của ruột non. Ví dụ; captopril.
- Những thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày như; albuterol, riboflavin, sắt
sulphíit.
- Những thuốc có tác dụng tại dạ dày và đoạn dầu ruột non.Ví dụ: Levodopa,
các antacid, misoprostol và các kháng sinh được sử dụng để điểu trị nhiễm
Heíicobacter pylori (tetracyclin, amoxicilin, clarithromycin) [9j.
Yang và cộng sự đã phái Iricn vicn chứii ? lớp dược chất (tetracyclin,
metronidazol và muối bismuth) có kha nâng nổi để kéo dài thời gian tác dựng củii 3
thuốc này trên vi khuẩn H-pylori, sử dụng HPMC và PEO (poiỵethylen oxide) lù
những polyme kiểm soát giải phóng dược chất, Kết quả cho thấy thời gian tác dụn2
của lctracyclin và mctronidazül dược kéo dài lừ 6 đến 8 giờ, đổng thời cũng cho thấy
ràng hệ giúp làm tăng hiệu quả điều trị [29], [9],
Cho đến nav đã có rất nhiểu dược chất đã được nghiên cứu bào chế dưới các
(lạng nổi khác nhau [9j:
Dạng bào chế:
- Viên nén: chlophenilramin maleat, theophyllin, furocemid, ciprofloxacin,
Captopril
- Viên nang: Nicardipin, furocemid, misoprostol, diazepam, propranolol
- Vi cầu: Verapamil, aspirin, griseofulvin, ketoprofen, ibuprofen
- Hạt nổi: Indomethacin, diclofenac natri, prednisolon
- Viên bao film: Cinnarizin
- Bột: Một vài thuốc có bản chất base (aluminum hỵdroxid, magnesium
Carbonat).
Tuy vậy, các dạng này thường đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao vì luôn phảỉ đảm
bảo hai tiêu chí: kiểm soát được sự giải phóng dược chất và duy trì được khả tiãQg

nổi trong khoảng thời gian quy định.
Hệ nổi có thể được chia thành hai loại: hệ đcín liều và hệ đa liều. Trong đó
phần lớn các hệ nổi đã được nghiên cứu đều là các hệ đcfn liều (ví dụ: hệ cân bằng
động thân nước và viên nổi). Tuy nhiên các hệ này thường không ổn định và ỉdiổng
duy trì được khả năng nổi trong thời gian dài. Thời gian lưu trong đường tiêu hoá
của các dạng này thường phụ thuộc vào nhiều yếu tố của quá trình làm rỗng dạ dày,
Trong khi đó, hộ đa liều có thể phân bố một cách rộng rãi do vậy duy ừì tPDiỉg
đường tiêu hoá lâu hơn và đảm bảo sự hấp thu dược chất và thời gian tác dụng [9],
[25].
1.1.2. Các kỹ thuật bào ch ế hệ nổi
Hệ nổi do trưcm^ nở
trọng iruỜQ^
Hệ nổi do sinh khí
H ú t d i c h v i
ov
DV: Dịch vị
Hình L I. Mật sô' hình ảnh mô tả hệ nổi. (a) hệ nểi do iníơltg $lở.
(b) hệ nổi đo tỷ trọng nhỏ. (c) hệ nắÌM/0SBUth kkí.
Nguyên lý cơ bản của sự nổi có thể được mô tả dựa trên sự phán các lực
tác dụng lên một hệ trong môi trường xác định. Một hệ có thể nA ừong một naồi
trường nào đó khi trọng lượng của hệ này nhỏ hơn lực đẩy của môi trưồng (hình
l.lb). Lực tổng hợp tác dụng lên một hệ trong môi trường (lực nổi) được tính theo
công thức sau:
^^nổi ~ f"đẩy ■ p trọng trưừng
~ (^^chất lỏnig “ ^hệ)- ^ ■ ê
Trong cĩó: = lực nổi, î'dax = /í/í'
//ỉí')/ írườììíi, D,.I„,,I = Ạ’ ríííí clìất ỉỏng, ü¡¡,, = tỷ tọỉiỊỊ của hệ, V = ihể Ịíciì
của hệ, G = íỊÌa lấc trọng triù'mg.
Lực nổi càng lớn thì khá nãng nổi CLUI hệ càng được duy tfì tj’oníz thời gian
ttài hơn [25J.

Xét vể cơ chế nổi, hệ nổi có thể dưực chia thành 3 dạng: hệ nổi nhờ trương nở
(hình l.la), hệ nổi do tý trọng nhỏ (vi c¿íu rỗng, hình U b ), hệ nổi nhờ sinh khí
(hình l.!c). Tuy nhiên xét về kỹ thuậl bào chế người ta chỉ chia hệ noi thàtìh hai
dạng: hệ nổi nhờ sinh khí vì\ hệ nổi không sinh khí.
Hệ nổi không sinh khí Ị9][25]
Nguvên lỉệu được sử dụng phổ biến Irons kv thuật bào chế hệ nổi không sinỉi
khí thườn Sĩ ià các hvdrocoloid, polysaccarid tỊio gcl híiy có khả nãng trươne nư Ciio.
các polyme tạo cốt như polyacrvhư, polymethacrvlíit và polystỵren.
Sheth và Tossonian đã bào chế viên nang chứa hỗn hợp dược châì và
hydrocoloid. Khi viên tiếp xúc với một íưẹmg nước vừa đủ, polyme bát dầu trương
nở tịio thành một lớp gcl ờ phíii ngoài. Kết quả là lớp gel này có khả năng kicm soát
tỷ lệ dược chất khuếch tán ra ngoài và lượng dung mòi thẩm vào trong. Ngoài ra khi
polyme trương nở tạo Ihành các bầy chứa không khí làm cho viên thuốc nổi và lớp
gel có tác dụng như một kho dự trữ giúp duy trì sự giải phóng dược chất một cách từ
từ có kiểm soát. Khi lớp gcl Irên bể mặl ían vào môi trường, lớp kế cận sẽ ngav lập
tức được hydrat hoá và hình thành lớp gel mới [9j.
Bolton và Desai đã bào chế viên nổi thcophylin với CỐL là tá dược tạo gel.
Hỗn hợp dược chất trong dẩu khoáng nhẹ được phán tán vào dung dịch gel sau đó
được đổ khuôn để hình thành viên thuốc, Dầu khoáng nhẹ có vai trò quan Irọng đối
vói kha nâng nổi của viên do nó ngăn can những bọl không khí lưu giữ Iron g lớp gel
thoát ra ngoài khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hoá. Những bọt khí được lưu giữ trong
lớp gel làm giảm tỷ trọng viên giúp cho vieil nổi (tỷ trọng của viên chứíi 300 mg
theophyiin là 0,67). Viên này được so sánh với viôn đối cliiếu Theo - dur trong điổu
kiện in vitro và in vivo. Kết quá nahiên cứu in vitro cho thấv viên nổi có tốc độ giai
phóng được chất chậm hơn viên đối chiếu. Nghiên cứu trên người trong tình trạng
no và đói cho thấy sự có mạt của thức ãn làm tăng thời gian lưu của thuốc một cách
đáng kể, nhưng tỷ trọng của viên lại không có ảnh hưởng đến thời giíin này.Viên nổi
theophylin có thể nổi trong dẹi dày tới 24h VlI cho tốc độ giai phóníỊ dược chất hàng
định là 2 mg/ ml [10],
Nur và Zhang đã phát trien viên nổi chứa Captopril sử dụng HPMC (độ nhớt

4000 và 15 000 cps) và Ciưbopol-934 p. Kết qua nghên cứu khả nâng nổi cho thấy
viên có dộ cứng 2 kg/cm^ nổi ngLiy lập tức khi được líia trên hé mạt môi trườníỉ
nghiên cứu, viên có độ cứng 4 kg/cm^ chìm khoảng 3-4 phút sau đó tìr từ nổi lên bề
mật, cả hiii viên dều nổi được trên 24h. Còn viên có độ cứng 8 kg/cm‘ thì không có
khả năng nổi. Điểu này đã chứng tỏ khủ nìing nổi của hệ vừa phụ thuộc vào sự
trương nư củíi poiyme vừa phụ thuộc vào độ xốp của viên [23],
Li và cộng sự đã thử khả nâng nổi của hệ trong môi trường dịch dạ dày nhân
tạo (900 ml dung dịch acid HCl chứa 1,8 g NaCl). Khả năng nổi của hạt được dánh
giá Irong 8h cho Ihấy:
- Chế phẩm sử dụng HPMC K4M nổi kém hơn so với chế phẩm sử đụng
KIOOLV, tuy nhiên sự khức nhíiu nàv chỉ líi rất nhỏ do khả nãng húi nước của
HPMC K4M và KIOOLV gần như nhau làm cho tỷ Irọng của hệ cLÍng thay đổi như
nhau.
- Khi phối hợp với Carbopol-934, đặc tính tiổi của hệ giảm đi 1’Õ rệt do
Carbopol-934 hút nước mạnh hơn nhiểu so với HPMC có bủn chất ccỉlulosc (tại độ
ẩm tương đối 95% Carbopol-934 tilng tới 55% khối lượng trong khi đó HPMC chỉ
tâng có 33% khối lượng) làm cho tỷ trọng hệ tâng nhiều [20].
Joseph và cộng sự đã tiến hành bào chế vi cầu nổi chứa piroxicam bằng
phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang polvcarbonat. Tỷ lệ
dược chất được vi cầu hoá thu được rất cao -9 5 % . Thử nghiệm in vivo được tiến
hành trên thỏ. Kếl quả phân tích dược động học thu được từ những mẫu huyết tương
trên tùng thời điểm cho thây sinh khả dụng của vi cầu nổi piroxicam tăng gấp 1,4
lần so với dạng thuốc tự do [9].
Hệ nổỉ nhờ sình khí [9j, [25j
Đâv là ciạng hệ cốt được bào chế với chấl mang có khả nâng trương nở cao
như methỵlcellulose, chitosan và rất nhiều các chất tạo khí khác nhau như natri
bicarbonat, acid tactric và acid citric. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, khí CO2 sẽ
được giải phóng và lưu giữ trong lớp gel làm giảm tỷ trọng của hệ do vậy hộ có thể
nổi trong dạ dày.
Ichikawa và cộng sự đã phát triển dạng vicn nổi đíi licu nhờ việc giải phóng

khí CO2. Hệ này clìứa nhân giai phóng chậm dược bao quanh bởi hai lớp. Lớp trong
là lớp tạo khí chứa NíiHCO^ và acid tartaric, lớp nàv hù được phân chií.1 bởi một lớp
mùng plìỊi để tránh sự tiếp xúc trực tiếp giữa híii hoá chất. Lớp ngoài là lớp geỉ chứa
thành phần chính là polyvinyl acetLit và nhựa cánh kiến đã dược tinh chế. Khi tiếp
xúc VỚI tnôi trường hệ sẽ bị chìm một lúc trong dạ dàv rồi sau đó trương nở, khí
CO2 cíưực hình Ihành và lưu giữ trnng lớp gel làm cho vicn nổi (hình ] .2) [17].
Lớp sinh khí
Nhăn giái phóng
chậm
Lớp polyme
trương nở
B
Hỉnh 1.2. (A) Hệ nôi đa liêu. (B) Cơ chế hoạt động của hệ nối nhờ sinh khí
Dave. BS và cộng sự dã tiến hành nghiôn cứu hệ nổi chứa ranitidine
hvdroclorid với các chất tíio gel gổm: gôm guar, gôm xanthan và HPMC K4M. Níitri
bicarbonat được thêm vào với vai trò là chất tạo khí. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid
citric và acid stearic tới khả nâng giải phóng dưực chất cho Ihấy acid citric làm tăng
lượng dược chất giải phóng trong khi acid stearic iại làm giảm giá trị này. Việc sử
dụng HPMC và chất tạo khí NaHCOì tạo nên khả năng nổi cho hệ. Kct quả nghiên
cứu cho thấy acid citric và acid stearic có ảnh hưởng chủ yếu đến tĩo (thời gian để
dược chất giái phóng được 50%), tj((, (thời gian để dược chất giải phóng được 80%)
và giá trị tương quan í’2 [15],
Năm 2002, Choi đã bào chế hạt nổi calci alginat sử dụng các chất tạo khí là
CaCOì và NaHCOì, dược chất riboflavin. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng loại và lượng
chất tạo khí sử dụng có ảnh hưởng đến kích thước, khả năng nổi, cấu trúc, hình
dạng, tốc độ giải phóng dươc chất và tác dụng hoá học của dạng thuốc. Trong hai
chất tạo khí nghiên cứu, CaCO^ có ảnh hưởng ít hơn NaHCO^ nhưng lại giúp kiểm
soát giai phóng dược chất tốt hơn. Nghiên cứu đánh giá khả nàng nổi cho thấy
những hạt không có chất lạo khí đểu chìm trung môi trường còn nhữỉiẹ hạt chứa chất
tạo khí với tỷ lệ thay ciüi từ 5:1 đếíì 1:1 đcu nổi (100%) [14],

Mourcy và cộng sự đã pháL Irìển viên nang nổi tác tỉụng kcü dài chứa
nicardipin HCl, áp dụng cả hai kỹ thuật bào chế hệ nổi. Hydrocoloid cớ độ nhớt cao
được sử dụng läm polyme kiểm soái íắc dụng và trương nở tạo nên đặc tính nổi cho
hệ, NaHCO;, dược thêm vào để [àm tảng khả năng nổi. Kết quả nghiên cứu cho thâV
khả năng nổi tãng khi tăng tv lệ polvme, sự tlìêm NaHCO, cũng lùm khả nang nổi
tãng Icn. So sánh với vỉên nang MICARD trên Ihị trường, viên nang nổi duy trì giái
phóng dược chất trong 16h còn viên nang MICARD chi kéo dài tác dụng được 8h
[9].
Những sản phẩm dã được bào chẽ ơ dạng nổi [9], [25]
Hiện nay đã có một số dược chấí được bào chế ư dạng nổi và lưu hành trên
thị trưtmg với các biệt (lược như sau;
Bảng ỉ.ỉ. Các sản phẩm được háo chế ử dạng nổi đã có trén thị trườnẹ
Tẻn thương mại
Dươc chất ! Dan» bào chế
V
1
9 s
Nhà sản xuất
Maldopar HBS Levodopa
Renserzide
Viên nang
(HBS)
Roche
ỉ
1
Valrelaease Diazepam
Viên nang Roche
Topalkan Aluminum hvdroxvd
Vfagnesium carbonat
Viên nén Pierre fabre

Medicament
Alniagate Flot-Coat Antacid
(ỉaviscon Aỉumilum hvdroxvd
Magnesium carbonal
Viên nén Glíixosmithkline
1.2 . VI CẨU TÁC DỤNG KÉO DÀI
Trong các hệ thuốc TDKD, vi cầu thuộc loại hệ cốt có kích thước cỡ
micromet, được bào chế với mục đích kéo dài tác dụng hay khu trú tác dụng của
thuốc tại vùng bị bệnh hoặc vùng hấp thu tối ưu,
1.2.1. Khái niệm về vỉ cầu [1]
Vi cầu là những tiểu phân rắn hình cầu hoặc gần cáu, có kích thước từ 1 đến
1000 micromet, cấu tạo là mộl khối đồng nhất gổm dược chất và chất mang, không
có vỏ bao ngoài, giống như những cốt mang thuốc. Chất mang dùng để bào chế vi
cáu là các poỉvmc lự nhỉcn như: albumin và geliitin, các polymc tổng hợp như
polylactic, polygivcolic acid hoặc sáp, chát bổo hav các chất khác
Trong một số tài liệu, thuật ỉigữ vi cấu được dùng để chí chung hai dạng bào
chế: vi nartg (hệ màng bao micromct) và ví cốt (hệ cốt micromet).
1.2.2. Phương pháp bào chế vi cầu [22], [24]
Có rất nhiều phương pháp bào chế vi cầu như; đun chiíy, đông tụ, phun sấy,
bốc hơi duníĩ môi, đông khò, biến tính íilbumin, , Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài
nàv chúng (ồi chỉ trình bày phương pháp bốc hơi dung mối từ nhũ tương:
^ Phương pháp bốc hoi dung mỏi từ nhũ tưoỉng
Bốc hơi dung môi từ nhũ tương líi kv thuật bào chế phát triển mạnh vào cuối
những năm 1970. Từ đó có nhiều nghiên cứu đã được tiến híitih theo nguyên lý của
phương pháp này. Đây là kỹ Ihuật bào chế dựii trên sự bốc hơi pha nội của một nhũ
tương nhờ khuấy trộn. Mặc till các bước tiến hành tương đối đưn sian nhưng có rất
nhiều vếu tố hoá Iv có thể tác dộníỊ đốti lính chất của vi cầu tạo thành.
Tuy thuộc vào bản chất của hai pha, quá trình có thổ gọi là bốc hơi dung môi
từ nhũ tương dầu-trong-nước hav nhũ tương II ước - trong-dẩu.
'*Bô'c hơi dung mói từ nhũ tương dầu trong nước

- Nguyên tắc bào chế: nguyên tắc của phương pháp là kết lủa những tiểu phân
poỉyme từ nhũ tương dầu trong nước. Đầu tiên, polymc được hoà tan trong một dung
môi hay hỗn hợp dung mòi hữu cơ dể bay hơi. Sau đó dược chất được hoà tan hay
phân tán vào cùng dung môi trẽn, Nhũ hoá hỗn hợp thu được vào dung dịch nước
chứa chất nhũ hoá thích hợp. Khuấy trộn dc tlìu được nhũ tương ổn định và bốc hơi
dung môi hữu cơ trong pha ngoại. Khi quá trình bốc hơi dung môi hoàn tất sẽ Ihu
được những hạt nhỏ hình cầu. Vi cẩu sau đó được lọc, rửíi và ỉàm khô.
Một số cải liến đã được đưíi ra nhằm nâng cao hiệu suất của quá trình vi cầu
hoá như: thêm và phíi nội mộl dung môi hữu cơ thân nước đổ tăng tốc độ khuếch tán
pha nội vào nước (ví dụ ethanol hay methanoỉ); bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm;
bão hoà dược chất ở pha ngoại hay thay đổi pH của pha ngoại.
*BỐC hơi đung môi từ nhũ tương dầu (nước trong dầu, dầu trong dầu)
Đây là phương pháp thích hợp cho những dược chất dễ tan trong nước hay
trong dung môi thân nước. Trong phương pháp này, pha ngoại có thể được thay thế
bang dầu khoáng, dầu thực vật hoặc dung môi hữu cơ không bay hơi và pha nội là
những dung môi như aceton, acetonitril hay dimelhylformamid. Phương pháp này
thích hợp với một số ít dược chất như: chất chổng ung thư, thuốc chống viêm, chống
sốt rét và albumin hu vết thanh.
*Hệ đa nhũ Ííỉơng: nước - dầu - nước
Hệ đa nhũ tương là một phương pháp cải tiến với mục dich vi cầu hoá những
dược chất dễ tan trong nước, Theo phương pháp này, dược chất được hoà tan vào
nước và được nhũ hoá vào cÍLing mỏi cổ chứa polỵme để tạo Ihành nhũ tương kiểu
N/D. Nhũ tương N/D tiếp tục được iihD hoá váo phíi ngoại (là nước) để tạo thành hệ
đa nhũ tương kiểu N/D/N. Pha dầu đóng vai trò như một hàng rào giữa híú phti nước,
ngãn cản sự khuếch tán củíi dược chất vào pha ngoại. Phương pháp này có hiệu qua
CÍIO đối với những dược chất có độ tan lớn (> 900 mơ/lml HịO) và khả nâng phân
tán vào pha dầu kém.
* Chiết tách dung môi
Đây là một trong những cải tiến của phương pháp bốc hơi dung mồi từ nhũ
tương. Theo phương pháp này, người ta dùng một lưựng lớn pha ngoại, lựíi chọn phii

nội có chứa chất đồng dung mòi hav tạo ra pha ngoại với hai loại dung môi trong đó
một loại đóng vai trò chiết tách pha nội để đẩy nhanh quá trình phân lán dung môi
từ pha nội sang pha ngoại. Do vậy hiệu suất của quá trình được nâng lên và ngãn cản
sự hình thành và số lượng tinh thể được chất trên bé mặt vi cầu trong suốt quá trình
bốc hơi đung môi.
^ Các dung môi thường dùng làm pha nội
Sự ỉựa chọn dung môi thích hợp cho pha nội phải đáp ứng được một số yêu
cầu như độc tính thấp, không trộn lản với pha ngoại, có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiệt
độ sôi của pha ngoại và nhiệt độ tan của dược chất trong phti ngoại. Những dung
mòi không trộn lẫn với nước nhưng có độ tan trong nước cao sẽ nhanh chóng phân
tán vào pha ngoại và cho hiệu suất vi cáu hoá cao. Dicloromethan là dung môi được
sử dụng rộng phổ biến nhất VI có nhiệt độ bay hơi thấp, khả nãng hoà tan nhiều loại
polyme. Ngoài ra các dung môi như cloroform và ethyl acetat cũng hay được sử
dụng.
c Các yếu tô của quá trình bào chế ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu.
Bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương ỉà một kỹ
thuật tương đối đơn giản và đã được áp dụng phổ biến. Tuy nhiên trong quá trình
bào chế có rất nhiềii vếu tố hoá, lý có thể ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu bao
gồm; độ tan của dược chất, lượng dược chất trong công thức, loại dung môi, tốc độ
khuấy, nhiệt độ, tính chẩĩ và độ nhcĩt của polvme. Hiệu quá của phương pháp phụ
thuộc chủ VCU vào lượng dược chất được lưu giữ bên trong vi cầu, vì vậy phương
pháp bốc hcíi dung môi từ nhũ tương có hiệu quá cao đối với những dược chất có độ
tan kém hoặc không tan trong pha ngOçii.
Anh hưởng của yếu tố nliư: Uic tích pha nội, tốc độ khuấy, nồng tlộ chất nhũ
hoá tới tĩiộl số tính chất của vi cầu chứa ni fe di pin (một châì ít tan trong nước) đã
được Sanscirap và Moes háo cáo trong nghiên cứu ciia họ. Khi nồng độ chất nhũ hoú
tãng lừ 0,4% đến 2,4%, đường kính vi cầu giảm từ 28,3 Ị.im xuống 12,9 i-im. Tương
tự như vậy, khi tốc khuấv tãng vi cầu tịio tliành nhỏ hơn và khoảng phân bố kích
thước cũng giảm, ớ mức Cíio củíi tốc độ khuấv và nồng độ HPMC là điều kiện tối ưu
ctio sự phân chia pha nội. Đường kính thực của vi cầu cũng giảm khi thể tích (lung

môi pha nội tăng. Tốc độ giai phóng dược chất cũng CÍIÜ hơn ư vi cầu có kích thước
nhỏ [24J.
Tỷ lệ dược chất được vt cầu hoá phụ thuộc rẩt nhiều vào loại dung môi được
lựa chọn đc hoà tíin dung mổ! và dược chất. Bodmeier và McGinitv đã đưa ra một
phát hiện ràng; tốc độ kết tủa polyme tìf giọt nhũ tưưng chịu ảnh hưởiig lớn bởi tốc
độ phân tán của dung môi pha nội vào pha ngoại. Dung tnỏi có độ tan trong nước
thấp SC làm chậm sự kết tủa của poíyme, tãng lượng dược chất phân tán vàũ pha

ngoại nên làm giảm tỷ lộ vi hoú [24],
Tốc độ giải phóng tlưực chất thì phụ thuộc chủ yếu vào: kích thước vi cấu,
lượng dược chất trong vi cầu cũng như bản chất cùa poỉỵme.
1.2.3. Vài nét về vi cầu nổi
Vi cầu nổi là những CỐI polvme hình cầu được bào chế bằng phương pháp
bốc hơi dung môi từ nhũ tương hav những phương pháp khác, có khoáng rỗng ở bên
trong do vậy có tỷ trọng nhỏ hơn 1 và có khả náng nổi irẽn bể mạt dịch vị. Với kích
thước nhỏ và khả nãng nổi, những vi cầu này được phân bố rộng rãi và tổn tại trong
đường tiêu hoá trong một khoảng thời giíin dài do vậy có thể kéo dài thời gian tác
dụng của thuốc.
Sự hình thành và cấu trúc của vi cầu nổi đã được mô tả một cách chi tiết trong
nghiên CÚII của Kawashima [18], Trong nghiên cứu nàv, vi cầu nổi cìiứa ibuprofen
được biio chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Chất mang
Eudragit s và dược chấl được hoà lan trong pha nội là hỗtì hợp dicloromethan và
ethanol (tỷ lệ 1:1, 10 ml). Sau đó ỉiỗn hợp trên được phân tán vào 200 mi nước cất
ỈI
chứa 0,75% poỉyvinyl aicohol (PVA) ở nhiệt dộ 40 "c, lốc độ khuấv 300 vòng/phút.
Khuấy liên tục trong vòng 60 phút đc quá trình bốc hơi dun" môi hoàn lất, sau đó vi
cầu tạo thành được lọc, rừa và làm khò.
Sự hình thành cấu trúc vi cầu rỗnc dược lác gia mô tá như sau;
Ethanoí
Diclororrtethan

Giọt nhũ tương Sự bay hơi của Sự bay hơi củu Vi cầu
ethanoỉ dicloromethan rỗng
Hỉnh 13. Sơ đồ mô tả sự hỉnh thánh cấu trúc vi cẩu rỗng
Khi giọt nhũ tương được hình thành, sự bay hơi dung mòi được bắt đầu.
Ethanol là một dung môi thân nước do vậv sẽ khuếch tán trước tiên vào pha ngoịù.
Sự khuếch tán nhanh chóng của eihíinol tạo thành lớp hàng rào polyme ngay lại bề
mặt phân cách phii dầu - nước giữ dicloromethan ở bên trong. Khi dicloromethan
bay hơi sẽ để lại một khoang rỗng bên trong vi cầu hình thành cấu trúc vi cẩu rỗng.
Khoảng rỗng này sẽ ngay lập tức được làm đẩy bởi nước dưới áp lực giảm do sự bay
hơi của dicloromethan. Sau đó vi cẩu sẽ được lọc rửa và sấy đc đuổi dung môi còn
sót lại và đẩv nước ra khỏi khoang rỏng (hlnh 1.3).
Vi cầu rỗng sau đó được đánh giá khả nảng nổi bầng thử nghiệm in vitro. Kết
quả cho thấy vi cầu nối được trên 12h từ khi được thả vào môi trường thử nghiệm.
Lee và cộng sự đã nghiên cứu một số yếu tố có thể ảnh hưởng tới tính chất
của vi cầu rỗng chứa nhựa acrylic. Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi
dung môi từ nhũ tương với pha nội là hỗn hợp ba dung mòi ethanol, isopropanoỊ và
dieloromethan (tỷ lệ 8:2:5). Hiệu suất tạo vi cầu phụ íhuộc vào tốc độ phân tán của
ethanol và isopropanol vào pha ngoại. Việc Ihồm isopropiinol đã củi thiện hiệu suất
tạo vi cầu. Nghiên cứu được tiến hành với nhiều dược chất có tính chất hoá lý khác
nhau. Với dược chất ít tan trong dicloromethan nhưng lại tan nhiều trong nước và
trong hỗn hợp ethanol - isopropanol, tv lộ vi cầu hoá thu được là thấp nhấl. Tốc độ
giải phóng dược chìú từ vi cẩu phụ thuộc nhiều vào tính chát và độ lan của dược chất
trong mỏi trường thử hok tan [19].
El-Kamel và cộng sự cũng đã phát triển vi cầu nổi ketoprofen bằng phương
pháp bốc hưi dung mồi từ nhũ tương. Tá dược kéo dài tíic dụng được lựa chọn là hỗn
hợp Eudrtigit SIOO và Eudríigit RL với những tỷ iệ khác nhau. Vi cầu clirợc lạo thành
có kha nẼing nổi và trơn chay tốt. Lượng dược chất được vi cầu hoá giảm khi tăng
Eudragit RL, và cồníỉ thức cho hiệu suất vi cầu hoá và tốc dộ giải phónẹ tốt nhất là
công thức có tv lộ Eudragil s 100 : Eudragií RL bằng l;ỉ [9],
1.3. VÀI NÉT VỂ ACYCLOVIR [3], [4], [11], [211, [30J

1.3.1. Cống thức hoá học
0
HN
H2N N
OH
N
V
/
/
0
Công thức phân tử: C,hH j|NĩOì
Khối lượng phán tử: 225,2
Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hyt!roxyethoxv)-methvỉj-l,9-dihydro-
-6H- purin-ố-one.
1.3.2. Tính chất
- Acyclovir là dạng bột kết tinh màu tráng hav gần như trắng, tan tự do trong
dimethyl sulfoxid, rất ít tan trong cổn, tan trong dung dịch acid hay kiềm loãng.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiột độ nóng cháy là 230 ”c và bị phân huỷ.
- Acvclovir có hai hằng số phân ly: pK^i= 2,41 ± 0,27 và pKy^= 9,06 ± 0,88.
1.3.3. Tác dụng dược lý
Acỵlovir (ACV) là một dẫn chất của guanos in có tác dụng ức chế in vitro và
ìn vivo trẽn các nhóm virus như: Herpes simplex (HSV) ỉoại 1 và loại 2, Varicelỉa-
zosler (VZV), Epstein - barr (EBV), và cytomegalovirus (CMV). Trong mẫu cấy tế
bào ACV có tác dụng kháng virus mạnh nhất với HSV-1 sau đó là HSV*2, VZV,
EBV Vii CMV {tiieo thứ tự giam dần VC hiệu lực tác dụng ức chế), tác dụng ức chế
cùa ACV đoi với các virus trôn có tính chọn lọc cao.
Acyclovir ức chế quá trình sinh tổng hợp DNA củii siêu vi khuẩn khi chúng
xâm nhập vào tế bào, nhờ tác độn^ của các men do virus sinh ra íicyclovir dược
chuyển thành acvclovir monophosphat, acyclovir diphosphat rồi acyclovir

triphosphat - chất cuối cùng có tác dụng ức chế các men polymerase DNA của virus.
Acylovir triphosphat dược thu nhận vào DNA virus và tác động như ỉà nhánh cuối
cùng vì trong cấu tạo củíi nó khống có nhóm 3' hydroxy, và do vậy làm giáii đoạn
quá trình tổng hợp DNA của virus. Acyclovir ức chế tống hợp DNA và sự nhân lên
cùa virus mà khổng anh huởng đến chuyến hoá củii tố bào bình thường.
1.3.4. Dược động học
* Sinh khả dụng theo đường uống của ACV thấp chỉ khoáng 20% (15-30%).
Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt được sau khi uốníĩ là 1,5-2 giờ, tiêm tĩnh mạch sau 1 giờ,
* Phân bố: ACV phân bố rộn2 trons dịch cư the Vci các cơ quan như não,
phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch um đạo, nước mắt, Licn kết vói
protein hu vết tương Ihấp (9-33%).
Chuyển hoá và thải trừ:
Phần lớn thuốc được Ihải trừ qun thận dưới dạng không hiến đổi. Chất
chuyến hoá duv nhất có tác dụng của ACV !à 9-carboxvmclhylguanin, chiếm
khoảng 10-15% liều dùng.
- Thời giíin bán thải nííắti: tị,2 = 2-3 giờ ở trẻ em > i tuổi vù người lứn, ư trỏ
sơ sinh [à 4 giờ và ở bệnh nhân suv thận mãn tính là 19,5 giờ.
1.3.5. Chỉ định và điều trị
Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1 và HSV-2 ơ da và niêm
mạc, viêm não HSV,
- Điều trị nhiễm HBV cấp tính ở mát và viêm phổi ở người lớn.
- Điểu írị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Điều trị thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch, thuỷ
đậu ở trẻ sơ sinh.
1.3.6. Chống chỉ định
Chống chỉ định cho những bệnh nhân mãn cảm thuốc.
1.3.7. Thận trọng
- Thận trọng với hệnh nhân suv thận, phụ nữ có thai, cho con bú.
- Tiêm truyền tĩnh mạch chậm để tránh kết tủa ACV trong thận,

ỉ . 3.8. Tác dụng không mong muôn
Có thể gạp buồn nôn, tiêu chảy, nồn, đau bụng, nổi ban, các phản ứníĩ về
thần kinỉi như chóng mạt, ảo giác, buồn ngủ.
“ Đường tiêm truyền tĩnh mạch có thể gập các phản ứng như: vicm, viêm
tĩnh mạch ở vị trí tiêm.
Kem bồi: Có khi gạp cảm giác nóng bỏng ở hav nhói nhẹ ở vị Irí bôi kèm
theo ban đỏ nhẹ.
1.3.9. Liều lượng và cách dùng
- Người lớn: 2Ü0 mg/lán, 5 lần trong một ngày (người suy giảm miễn dịch
dùng 400 ing/htn).
- Trẻ em dưới 2 tuổi dùng bans 1/2 lieu của người lớn, trẻ em trên 2 tuổi
dùng bằng ỉiều người lớn.
Đối với người suy thận, phái hiộii chỉnh liểu Iheo độ thanh thải creatinin.
1.3.10. Tương tác thuốc
Dùng đồng thời Zidovudin và ACV có the gây trạng thái ngíí lịm và lơ
mơ.
Probcnccid ức chế cạnh tranh đào thải ACV qưa ôn2 thận nên làm tảng
thời gian bán thải của ACV và giảm thải trừ qua nước tiểu.
- Interferon làm tăng tác dụng chống virus in vilro củíi ACV. Thận trọng với
người bệnh trước đây đã có phản ứng về thần kinh với interferon.
Amphotericin B và ketoconazol làm tãng hiệu lực chống virus của
acyclovir.
1.3.11. Một sô nghiên cứu về bào chế acyclovir TDKD
*Viẻn nang ACV
Tu. J và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nang giải phóng có kiểm soát
qua ba bước: tạo hạt (công thức tạo hạt ACV 100 g, PEG 6000 20 g), bao hạt (công
thức dịch bao; EC, PVP, dầu thầu dầu, aceton, isoprupanol, và magnesium stearat).
Kết quả nghiên cứu khả năng giải phóng dược chẩt với các dịch bao có nồng
độ EC lần lượt là 10%, 16%, 24% cho thấv khi tăng tỷ lệ EC trong dịch bao thì phần
trăm dược chất giải phóng tăng lên. Với tỷ lệ EC là 16% sau 2h dược chất giải

phóng đirợc 40%, sau 6h giải phóng được 50%, 8h gicii phốníí được 75% và sau 12h
siải phóng được 95% [28J.
*Vi nang
Chcu. SJ và cộng sự đã bào chế vi nang ACV TDKD bằng phương pháp bốc
hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang là EC, dung mồi hoà tan là dicloromethiin
[13], Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả nãng giải phóng
dược chất từ vi nang như: ctộ nhớt của EC (45, 100 cps), tỷ lệ CH^CỈị/EC (15/1,
20/ 1) cho kết quả như sau:
- Độ nhớt của EC tâng khả nâng giải phóng dược chất tãng.
- Tỷ lệ EC/ACV tâng, kha năng giai phóng dược chất giảm.
- Tỷ lệ CH2CK/EC tăng, khả năng giải phóng dược chẩt tăng.
Nguycn Thị Hồng cũng đã tic'n hành một nghiên cứu tương tự, bào chế vi
níing acyclovir với chẩt mang ethylcellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ
nhũ tương, dung môi hoà tan [à dicloromethan. Aerosil được thêm vào để chống
dính giữa các vi nang và chống bám dính vào cánh khuấy. Ảnh hưởng của bíi biến
độc lập bao gồm: tỷ lệ ACV/EC, Ihc tích dicloromcthíin và % chất độn Aerosil đến
hiệu suất tạo vi nang, tv lệ vi nang hoá và khả nãng giải phóng dược chất lừ vi nang
acyclovir TDKD đã được nghiên cứu. Kết qua nghiên cứu;
- Khả nâng giải phóng dược chất và tỷ lệ vi cầu hoá tãng khi tãng tỷ lộ ACV/
EC nhưng hiệu suấl lại giảm.
- Thêm Aerosil làm täng giải phóng dược chất nhưng ảnh hirỏng của chất độn
này đến hiệu .suất tạo vi nang và tỷ lệ dược chất được vi nang hoá lại khá phức tạp.
- Khi thể tích dicloromethan tãng hiệu suất tạo vi nang, tỷ ỉộ vi nang hoá và
% dược chất giải phóng sau mỗi giờ đcu giảm [6].
*Vi cầu nổi [26]:
Supíipon Ponsuwanapha đã nghiên cứu bào chê' vi cầu nổi ACV tác dụng kéo
dài bằng phưưng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Polyme kiểm soát tác dụng
được lựa chọn là Eudragit SIOO, hệ dung môi pha nội bao gồm ba đung môi với tỷ lệ
ethanol ; isopropanol : dieloromethan = 8:2:5. Vi cầu đã được nghiên cứu về kích
thước, khả năng giải phóng dược chất và khả năng nổi. Kết quả nghiên cứu:

' Khi tãng tv lệ ACV/Eudragit: kích thước của vi cầu tâng, hiệu suất tạo vi
cáu giảm, tỷ lệ vi cầu hoá tâng, % vi cầu nổi sau 12h giảm và % dược chất được vi
câu hoá tăng.
- Khả näng giai phónạ dược chất từ vi cầu đưực nghiên cứu trong các mòi
irường pH 1,2, pH 6,8 va pH 7,2. Kết qua cho thấy khả năng giải phóng dược chất
từ vi cẩu phụ thuộc vào pH: ở pH 1,2 phần tram dược chất giải phóng rất thấp, giá trị
này tãng lên ở pH 6,8 và cao nhấl ữ pH 7,2. Đicu nàv có thể giải thích do Eudragit
SIOO không tan Irong môi Irường acid mà tan trong môi trường pH > 7.
=*= Viên nén [27]
Tuncer Degim và cận" sự ăíi bào chế viên nén kết dính niêm mạc miệng ciế
điều trị nhiễm trùníĩ tại miộỉiíĩ do Herpes Simplex gâv ra.
Viên nén đirợc bào chế với các thành phần: Carbopo]-934 (C-934),
Pơlvcarbophiỉ (PC) và Sndium Taurochũlaíc (ST) Ihay đổi theo từng công thức.
Kết quả nghiên cứu:
- Độ lan và giá tậ log của hệ số phân bố octanol/nước của acyclovir Ihíiy đổi
theo pH. Các giá trị nàv thav đổi theo xu hưóns giống nhau trong khoảng pH từ 2,2
đến 7,4.
- Tăng lượng C-934 Irong công thức làm tăng khả tì áng bám dính niêm mạc.
ngược lại khả nãng này lại giam khi tâng lượng PC.
- Việc thồm ST vào công thức có hiệu quả làm tủnẹ sự hấp thu của acyclovir
qua niêm mạc.
- Khá năne hoà tan dược chất từ viên nén được kháo sát trong mối trường
dịch nước bọt nhân tạo để tìm ra công thứ(j tối ưu giải phóng dược chất theo tnô hình
động học bậc không.
- Cồng thức có các thánh phàn: C-934 (64,4 %), PC (34,4 %), ST (0,8 %) có
tốc độ giải phóng dược chất 9,708 mg/h, thời gian giai phóng dược chất kéo dài dến
6 giờ, được ỉựa chọn là công thức thích hợp nhấl cho các thử nghiệm tiếp theo.
- Tác giả cũng đã xây dựng đirợc một mô hình dộng học để phân tích, dự
đoán quá trình hấp thu củ-d acyclovir Iren chó thừ nghiệm. Mô hình này có thể được
phát triển để áp dụng mô phỏng quá trình động học của thuốc trong cơ thể con

người.
PHẦN II
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2
.
1
. NÍỈUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
*Nguvên liêu và hoá chất
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu vờ hoá chất
Nguyên vật Uệii
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn chất lượng
Acyclovir
Trung Quốc
BP 2000
Ethyl cellulosc lOcps
Trung Quốc USP 24
Eudragit LIOO Đức
BP 98
Aerosil
Anh
BP98
Dicloromethan
ỉ
Trung Quốc TKHH
Ethanol Viột Nam
DĐVN 111
Gòm xanthiin
Trung Quốc Eur Ph 2000

NaOH Trung Quốc
TKHH
Acid hydroclorid
Việt Nam
TKHH
Nước cất
Việi Nam
DĐVN III
* Phương tiên nghiên cứu
- Máy khuấy đũa (Taybovs Engineering Corp).
- Hệ thống thử hoà tan Vankel-Varian,
- Máy quang phổ UV-VIS HeXios.
- Các phương tiện khác: tủ sấy, máy khuấy từ, cân phân tích,
2.1.2. Phưoíng pháp nghiên cứu
2.I.2.I. Phương pháp xây dựng đường chuẩn ACV
Đường chuẩn ACV được xây dựng trong các môi trường:
- Môi trường NaOH 0,1N dùng để xác định hàm lượng của ACV Irong vi cầu.
- Môi trường nước cất dùne để đánh giá mức độ giải phóng ACV từ vi cầu
sau những khoảng thời gian nhất định.
/
18
A ũỊA o loị
KL ,jj4Z