Nghiên cứu bào chế viên nén vitamin c tác dụng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng với tá dược HPMC

B ộ YTÉ
T R Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C DƯ Ợ C HÀ N Ộ I
•
•
•
•

LÊ THU GIANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN
VITAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
BẰNG PHƯƠNG PHẲp d ậ p t h ẳ n g
VỚI TÁ DƯỢC HPMC

c

K H Ó A LUẬN T Ó T N G H IỆ P D ư ợ c s ĩ

Người hướng dân:
1. TS. Nguyễn Thanh Hải
2. DS. Phan Văn Ngọc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Du’Ọ
'c

HÀ N Ộ I - 2010


L Ờ Ĩ CẢ M ƠN

Trước hết, em xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:

TS. Nguyễn Thanh Hải - Bộ môn Công nghiệp Dưọ’c - Trường Đại
học Dược Hà nội, người thầy đã trục tiếp hướng dẫn, dìu dắt, chỉ bảo cho
em những ý kiến q báu trong q trình thực hiện và hồn thành khóa luận
tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cơ,
anh chị kỹ thuật viên bộ mơn Cơng nghiệp Dược trong q trình em làm thực
nghiệm tại bộ mơn.
Để có được những kết quả chính xác, kịp thời trong phạm vi khóa luận
này, em xin chân thành cảm ơn sự phối hợp giúp đỡ của: Bộ mơn Bào chế,
Bộ mơn Hóa phân tích, Phịng Thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học
Dưọ’ Hà Nội. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới Công ty c ổ phần dược phẩm
c
Quảng Bình đã tạo điều kiện cung cấp nguyên liệu sử dụng nghiên cứu trong
khóa luận.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và người thân,
những người đã động viên giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2010
Sinh viên

Lê Thu Giang


M Ụ C LỤC
ĐẶT VẤN Đ È ........................................................................................................ 1
PHẦN I: TỎNG Q UAN....................................................................................... 2
I. Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đưịng tiêu h ó a ......................................2
1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của thuổc tác dụng kẻo dài........................... 2
1.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ các thuốc tác dụng kéo dài....................... 3
1.3. Cốt thân nước...................................................................................................3

II. So’ lu'Ọ về vitaiĩiin c ................................................................................... 11
’c
2.1. Nguồn gốc và cổng thức................................................................................ 11
2.2. Tỉnh chát......................................................................................................... 12
2.3. Tác dụng của vitamin c .................................................................................13
2.4. Phương pháp định lượng...............................................................................14
2.5. Các dạng bào chế thường gặp...................................................................... 15
PHẦN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN c ú ư
(NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU)....................................................................................................16
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực hiện................. ..........................16
2.1.1. Nguyên liệu................................................................................................. 16
2.1.2. Mảy móc thiết b ị.........................................................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứ u ................................................................................. 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 17
2.3.1. Phương pháp bào chế mẫu viên................................................................17
2.3.2. Các phương pháp phân tích......................................................................18
PHẦN III: THựC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.........................22
3.1. Xác định độ nhạy của phương pháp định lưọ'ng vitamin c ................ 22
3.2. Bào chế các mẫu v iên ................................................................................. 23


3.3. Đánh giá các yếu tố ảnh hưỏng đếnkhả năng giảiphóng dược chất từ
các mẫu viên........................................................................................................ 24
33.1. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức viên................................24
3.3.1.1. Khả năng kiểm sốt giải phóng vitamin c của HPMC 4 K ................. 24
3.3.1.2. Khả năng kiểm sốt giải phóng vitamin c của HPMC lOOK............. 25
3.3.1.3. Khả năng kiểm sốt giải phóng vitamin c của HPMC lOOK kết hợp
với íiPMC 4K....................................................................................................... 27
3.3.1.4. Hàm lượng của vitamin c trong viên và khả năng kiểm sốt giải

phóng của HPM C.................................................................................................29
3.2.2. Anh hưởng của yếu tổ lực dập tới khả năng giải phỏng của viên nén.. 31
3.4.

Lựa chọn công thức và đánh giá một số tiêuchuẩn củaviên............33

3.4.1. Độ cứng của viên....................................................................................... 33
3.4.2. Độ đồng đều khối lượng............................................................................34
3.4.3. Hàm lượng vitamin c ................................................................................ĩ 4
3.4.4. Độ mài mòn của viên.................................................................................35
3.4.5. Thử độ hòa tan của viền............................................................................55
3.5. Bàn luận;.................................................................................................... 36
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................... 38
1. Kết luận...........................................................................................................38
2. Kiến ngliị.........................................................................................................39


DANH M ỤC CÁ C C H Ữ V IÉ T TẮ T

DĐVNIV:
TDKD:

Dược điển Việt Nam IV
Tác dụng kéo dài

GPDC:

Giải phóng dược chất

KTPT:

Kích thước phân tử

KTTP DC:

Kích thước tiểu phân dược chất

HPMC 4K:

Hydroxypropyl Methyl cellulose 4.000 cps

HPMC lOOK:

Hydroxypropyl Methyl cellulose 100.000 cps

NaCMC:

Natricarboxy Methyl cellulose

EC:

Ethyl cellulose

VitC:

Vitamin c

ddA:

dung dịch iod 0,1N pha loãng 100 lần

ddB:

dung dich natrithiosulfat 0, IN chuẳn pha loãng 100 lần


DANH M ỤC BẢNG BIẺU , H ÌN H VẼ
BẢNG BIỂU
Bảng 1: Nguyên phụ liệu sử dụng.......................................................................16
Bảng 2: Kết quả định lượng các mẫu vitamin c có nồng độ thấp (0,15 mg/lOml) ....22
Bảng 3: Công thức thành phần các mẫu viên thực nghiệm..............................23
Bảng 4; Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công thức 13, 1, 14.24
Bảng 5: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các cơng thức 15, 7, 16.26
Bảng 6: Lượng vitamin c hịa tan theo thời gian từ các công tiiức 2; 3; 4; 5; 6 ......28
Bảng 7: Lượng vitamin c hòa tan theo thịi gian tìr các cơng thức 8; 9; 4; ] 0; 11; 12 30
Bảng 8: Lượng vitamin c hòa tan từ các công thức A; B; c và D.................. 32
Bảng 9: Lực gây vỡ viên của mẫu 12................................................................ 33
Bảng 10: Khối lượng của 10 viên...................................................................... 34
Bảng 11: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ viên mẫu lựa chọn.......35

HÌNH VẼ
Hình 1: Sơ đồ bào chế viên nén vitamin c tác dụng kéo dài............................18
Hình 2: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức 13; l v à l 4 .......... 25
Hình 3: Dược chất giải phóng theo ửiời gian tìr các cơng thức 15; 7 và 16.......... 26
Hình 4: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các cơng thức 2; 3; 4; 5; 6.......... 28
Hình 5: Dược chất giải phóng ứieo thịi gian từ các cơng thức 8; 9; 4; 10; 11; 12.........30
Hình 6: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các cơng thức A; B; c và D.........32
Hình 7: Dược chất giải phóng từ công thức viên lựa chọn............................. 36

ĐẶT VẤN ĐÈ
Acid ascorbic (vitamin C) là một chất có nhiều trong trái cây và là chất rất
cần thiết cho sự sống của sinh vật. ở lĩnh VỊĨC hóa sinh, nó là chất chống oxy
hóa, tliain gia vào các quá trìnli tổng hợp enzym, tăng sức đề kliáng, phục hồi
sức kliỏe, đặc biệt ngăn ngìra bệnli scorbut ở Iigirời. Acid ascorbic còn được
dùng làm chất bảo quản tlụrc phẩm và làm hương vị cho một số loại nước uống.
Với nliiềii vai trị quan trọng cùng với sự có mặt của vitamin c từ trái cây
cho đến nước uống, từ viên thuốc cho đến kẹo ngậm, có thể nói vitamin c là một
thuốc sử dimg rất phổ biến trên thực tế. Cimg cấp đều đặn vitamin c cho cơ thể
có ý nghĩa lớn để góp phần duy trì và nâng cao sức Idiỏe cho con ngirời.
Là vitamin dễ tan trong nước, có thời gian bán thải nhanh, do đó khi sử
dimg vitamin c trong điều trị, người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong
ngày, gây khó khăn trong việc sử dụng thuốc, giảm hiệu quả điều trị. Vì vậy
việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc viên tác dụng kéo dài của vitamin c có
ý nghĩa lớn về thực tế.
Từ thực tế đó chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài; ‘‘Nghiên cứu bào chế
viên nén vitamin c tác dụng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng vói tá
dược HPM C” với các mục tiêu sau:
ỉ. Nghiên cứu bào chế viên vitamin c tác dụng kéo dài với tá dược HPMC
4K và HPMC lOOK.
2. Khảo sát yểu tổ về thành phần trong cơng thức bào chế ảnh hưởng đến sự
giải phóng dược chất của viên vitamin c từ viên.
3. Khảo sát yếu tổ về kĩ thuật bào chế ảnh hưởng đến khả năng giải phóng
dược chất.


PH ẦN I: TỎ N G QUAN
I. Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa
1.1.

Khái niệm và ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [2]

Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD)
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài q trình giải phóng và
hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
ưu nhược điểm của thuốc TDKD:
Mục đích chính của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc. So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu nhược
điểm sau;
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vìmg điều trị, giảm được
dao động nồng độ thuốc của máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy), do đó
giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc... Từ đó đảm
bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp
phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Đặc biệt ở những người bệnh mạn
tính, kinh niên phải điều trị dài ngày (Cao huyết áp, đái tháo đường...).
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn,
triệt để hơn.Trong nhiều tmờng hợp có thể tập trung được thuốc cao tại nơi
cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.


- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một
liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả hiệu trình lại
giảm.

Hạn chế của thuốc TDKD là:
- Nếu có hiện trượng ngộ độc, tác dụng kliông mong muốn hay không chịu
thuốc thì khơng thải trừ ngay thuốc ra kliỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống q
trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào nhiều yếu
tố. Do đó nếu có sai sót trong ký thuật bào chế hay thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh đều có thể dẫn đến những đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế
ban đầu.
- Chỉ có một sổ rất ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.2.
•

Co’ chế giải phóng dược chất từ các thuốc tác dụng kéo dài
Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuyếch tán
+ Hệ màng bao khuếch táu
+ Hệ cốt trơ khuếch tán

•

Hệ tác dụng kéo dài giải phóng theo cơ chế hịa tan
+ Hệ màng bao hòa tan
+ Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mịn

•

Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dươc chất theo cơ chế trao đổi ion

•

Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.

1.3.

Cốt thân nước

Có nhiều phương pháp để kiểm sốt sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc
kéo dài như hệ màng bao, hệ cốt trơ, hệ hỗn hợp... Trong phạm vi đề tài,
chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt (matrix) hòa tan hoặc ăn mòn.


4

■

Nguyên tắc cấu tạo

Dược chất phân tán trong cốt. Chất tạo cốt là các polyme hòa tan hay bị ăn
mòn trong dung dịch tiêu hóa theo mơ hình sau.
■

Cơ chế giải phóng dược chất

- Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình diễn ra như sau:
+ Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
+ Polyme truơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm sốt q trình giải phóng
dược chất.
+ Mơi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hịa tan dược
chất và cốt.
+ Q trình khuếch tán dược chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra ngồi
mơi trường hịa tan.

- Cơ chế giải phóng;
Q trình giải phóng dược chất của hệ khơng chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan
của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel.Sir
khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:
dC _ D
dt

h

•A.(Cs- C)

Trong đó: D; là hệ số khuếch tán của dược chất
H: là bề dầy khuếch tán
A: là tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với mơi trường
hòa tan
Csi là nồng độ bão hòa của dược chất
C; là nồng độ của dược chất trong mơi trường hịa tan.


5

■

Nguyên liệu tạo cổt

Khá phong phú: các polyme trương nở hịa tan chậm, các polyme ăn mịn theo
đường tiêu hóa, các lipid ăn mịn do hiện tirợng nhũ hóa của muối mật hoặc
thủy phân bởi men lipase.
■

Phương pháp bào chế

Các phương pháp tạo hạt, dập viên thường được áp dụng, tuy nhiên có rất
nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Do đó, trong sản
xuất cần phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình nghiên cứu hoàn chỉnh.
■

ưu nhược điểm của hệ cốt trương nở ăn mòn

- ư u điểm:
+ Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được nhiều loại dược chất.
+ Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, khơng độc.
- Nhược điểm:
+ Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0.
+ Sự phân hủy của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại mơi như pH, hệ
enzym trong đường tiêu hóa.
■

Vài nét về các tả dược tạo cốt thân nước
Với nhiều ưu điểm, viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được

sử dụng rộng rãi trong các dạng thuốc TDKD, trong đó hệ cốt thân nước đang
được sử dụng khá phổ biến.Các nghiên cứu của Aldennan (1984) và Neurkar
cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập kỉ, các polyme trương nở trong
nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm sốt giải phóng dược chất từ
viên nén cốt. Từ các nhu cầu tìm kiếm các polyme thích hơp rứiằm đạt được
sự giải phóng dược chất như mong muốn, các nghiên cứu đã được thực hiện
để mở rộng về số lượng và loại các polyme (tự nhiên và tổng họp) sử dụng đế
kéo dài GPDC. Đồng thời các nghiên cứu cách GPDC của những hệ chứa

polyme hay hệ sử dụng hỗn họp các polyme nhằm làm tăng tác dụng kéo dài
so với việc dùng một polyme đơn độc [12].
Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm chất kiểm sốt giải
phóng trong hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt là các
ether cellulose, được dùng phổ biến nhất trong các hệ cốt thân nước dùng
đường uống, chủ yếu nhờ vào khả năng trương nở trong nước. Các ether
cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong phương pháp dập
thẳng, khả năng thích hợp với hàm lượng dược chất lớn, không độc và ảnh
hưởng không đáng kể đến tỷ lệ GPDC [24].
Một số tá du’ọ'c kéo dài dùng trong thực nghiệm
Gơm xanthan: là một polyme (có khoảng 7000 monome), mỗi mắt xích bao
gồm 5 phân tử đưịng: 2 phân tử Ị3-D glucose,2 phân tử P-D manóse và 1 phân
tử acid glucuronic.
Do độ ổn định cao, lại tương hợp với nhiều dược chất,tá dược nên được sử
dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bơi ngồi, nhũ tương hỗn dịch và
mỹ phẩm với nhiều vài trò như: tác nliân nhũ hóa, ổn định, tăng độ nhớt...
Gần đây người ta đã chứng minh được khả năng kéo dài GPDC của gôm
xanthan trong hệ cốt thân nước. Nhiều tác giả cũng chỉ ra rằng: sự GPDC từ
cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học bậc 0 nliất là khi gôm chiếm
tỷ lệ cao, chỉ cần sử dụng 5% gơm xan than kết hơp với 30% dicalci
phosphate thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h [7].
NaCMC - Natricarboxy methyl cellulose
Là muối Natri của polycarboxy methyl cellulose, ether cellulose, dễ tan trong
nước ở mọi nhiệt độ, tạo dung dịch keo trong và nhớt, độ nhớt càng cao khi
tăng nồng độ và giảm nhiệt độ, độ nhớt bền vững ở khoảng pH 4-10 và bền
nhất ở pH trung tính.


7

NaCMC được ứng dụng rộng rãi trong các công thức bào chế dược học, chủ
yếu nhờ vào đặc tính làm tăng độ nhớt. Thường dùng làm tá dược bao, dính
trong viên nén, tá dược rã cho viên nén, nang, đóng vai trò là các tác nhân
treo hay dùng làm chất ổn định trong nhũ tương thuốc.
HPMC-hydroxypropyl methyl cellulose [20’
- Cấu trúc hóa học: là dẫn chất cellulose có cấu trúc là ether cellulose, gồm 1
phần o-methyl hóa và o-(-2-hydroxypropyl hóa):
/
H

OR

CH2OR

H
hN

Ỉ
■0
CH20R

-

0

-

OR

-0.

-0—

H

OR

H
/ n

R: H, CH3, hoặc CH3CH(0H)CH2
Dựa vào độ nhót của dung dịch HPMC 2% (khối lưọng/thể tích) trong nước
đo ở nhiệt độ 20“c , HPMC được chia làm nhiều loại: m^MC K4M, HPMC
K15M, HPMC E l, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC
E50....
- Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan
nhiều trong ethanol, glycol...
- Úng dụng trong bào chế:
+ HPMC được sử dụng từ năm 1963 và được sử dụng rộng rãi trong ngành
dược vì nó khơng độc, tương đối rẻ, lại có nhiều độ nhớt khác nhau nên phù
hợp cho nhiều mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung
dịch, độ nhớt cao được dùng làm tá dược dính của viên và làm tá dược kéo
dài GPDC cho viên cốt hòa tan khi bào chế thuốc TDKD.


8

Sapsongsoem c . và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ

nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel [25].
Bên cạnh đó Anna Viriden và cộng sự cũng nghiên cứu 7 loại HPMC khác
nhau về kích thước và thành phần hóa học, cũng đi đến kết luận: IIPMC là tá
dược kiểm sốt giải phóng tốt và khả năng giải phóng phụ thuộc vào loại
HPMC sử dụng [27].
■

Các yếu tổ ảnh hưởng đên khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt

thân nước bào chế với HPMC
a) Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt:
Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong
cốt. Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau. Độ
nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt. HPMC có độ nhớt
càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn.
- Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của 1 số polyme
(HPMC, NaCMC, EC) và chất diện hoạt (natri laurisulfat, cetyltri methyl
ammonium bromide) đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén cartopril. Kết quả
cho thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ giải phóng dược chất ra kliỏi viên nén
dạng cốt giảm và khi thay thế 1 phần HPMC bằng NaCMC (với tỉ lệ HPMC:
NaCMC là 5:1) hoặc EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt. Chất diện hoạt kliơng
ảnh hưởng rõ rệt đến tốc độ GPDC [24].
- Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên C O bào chế viên nén
ÚI
propanolol HCl giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp
với NaCMC có độ nhớt khác nhau, đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra
khỏi viên tác giả đã đưa ra kết luận: khả năng GPDC ra khỏi viên nén phụ
thuộc vào tỷ ]ệ dược chất và polyme, tỷ lệ giữa NaCMC và HPMC, phụ thuộc
độ nhớt của NaCMC. Tốc độ GPDC giảm khi tăng tỷ lệ NaCMC trong công

thức. Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất giải
phóng theo mơ hình bậc 0 [14].
-

Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ

cốt gồm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nhằm kiểm sốt giải phóng những
dược chất có độ tan cao, kết quả thu được là : Tỷ lệ pectin: HPMC = 1:2 là tỷ
]ệ tối ưu cho sự trưong nở và ăn mịn của cốt. Động học giải phóng theo cơ
chế khuếch tán hay trương nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượng dược
chất. Sự giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào bản chất polyme, sự trương
nở khác nhau của các polyme. Tác giả kết luận hệ cốt sử dụng 3 polyme này
là thích hợp để kiểm sốt những dược chất có độ tan cao và chỉ ra một số
thuận lợi khi sử dùng tá dược này như: dễ sản xuất, công thức đon giản [21]
b) Tỷ lệ dược chất trong cốt:
Ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất trong cốt là yếu tố quan trọng trong việc thiết
kế các dạng thuốc TDKD bởi vì thơng thường người ta muốn chế tạo những
chế phẩm TDKD có hàm lượng khác nhau của cùng một dược chất để thuận
tiện cho việc chọn liều phù hợp trong điều trị [8].
c) Độ tan của dược chất:
Dược chất càng dễ tan thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.
Với những dược chất ít tan trong nước, cơ chế giải phóng chủ yếu là cơ chế
ăn mòn và độ tan của dược chất ảnh hưỏng nhiều đến tốc độ hòa tan.
Với những dược chất tan nhiều trong nước (>5mg/ml) thì tốc độ giải phóng
dược chất chịu ảnh hưởng khơng nhiều của độ tan vì khi đó tốc độ hịa tan
dược chất nhanh hơn tốc độ ăn mịn polyme và cơ chế giải phóng chủ yếu là
cơ chế khuếch tán [8].
d) Kích thước tiểu phân dược chất (KTTP DC):
KTTP DC ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất ít tan trong

nước. Đối với các dược chất tan nhiều trong nước thì ảnh hưởng của kích
thước tiêu phân chỉ thấy rõ khi tỉ lệ HPMC/dược chất thấp và khi kích thước
tiểu phân quá lớn.


10

e) Loại tá dược độn:
Các tá dược độn thường dùng trong bào chế các dạng thuốc TDKD hệ cốt
chứa liPMC bằng phương pháp dập thẳng là lactose phun sấy, cellulose vi
tinh thể, dicalciphosphat... [1, 9, 13].
- Lactose phun sấy: được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng
cho viên nén, tan tốt trong nước. Lactose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5%
nhưng nước chủ yếu ở dạng hydrat hóa nên hàm ẩm bề mặt rất thấp, do đó
khơng gây trở ngại cho việc thiết kế công thức. Các nhà sản xuất đã tạo ra các
loại lactose phun sấy có ưu điểm về độ chịu nén và độ trơn chảy khác nhau do
KTPT khác nhau như loại Tabletose, Ludipress, Foremost.
- Cellulose vi tinh thể: Có lẽ là tá dược dập thẳng được sử dụng rộng rãi
nhất. Nó tương hợp với hầu hết các loại dược chất và có đú chức năng của
một tá dược độn - tá dược dính - tá dược rã; trơn chảy tốt, chịu nén tốt. Trên
thị trường có nhiều loại tên thương mại khác nhau như: Avicel, Comprecel,
Emcocell...
Loại tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
+ ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn
khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn
không tan trong nước (cellulose vi tinh thể). Tuy nhiên, ở tỉ lệ HPMC rất thấp
(khoảng 10%) thì viên sẽ rã rất nhanh và giải phóng dược chất nhanh khi
dùng tá dược độn rã tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mới đến lactose,
dicalciphosphat.
+ Tỉ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dược

độn khác nhau càng ít. Với cốt là các loại HPMC có độ nhớt thấp (như HPMC
E5, HPMC E6, HPMC E15) thì ảnh hưởng của loại tá dược độn rõ hơn so với
khi đung các loại HPMC có độ nhớt cao.


11

f) pH mơi trường hịa tan:
Với những dược chất là acid yếu hoặc base yếu thì tốc độ GPDC ra khỏi dạng
thuốc phụ thuộc vào pH của mơi trường hịa tan.
g) Lực dập viên:
Lực dập viên liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự
tồn vẹn của cốt trong suốt q trình GPDC.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC vì
khác với cốt trơ, sự thấm nước chủ yểu là do hệ vi mao quản, với cốt thân
nước sự hút nước là do bản chất polyme.
h) Hình dạng cốt:
Với cùng một cơng thức bào chế hình dạng cốt khác nhau thì diện tích bề mặt
tiếp xúc với mơi trường hịa tan khác nhau, tức là diện tích bề mặt giải phóng
khác nhau, do đó tốc độ giải phóng dược chất cũng khác nhau.Diện tích tiếp
xúc càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.

II. So’ lược về vitam in C:
2.1. Nguồn gốc và công thức:
Vitamin c hay acid ascorbic là một vitamin tan trong nước có:
- Cơng thức phân tử: CơHg.
- Phân tử lượng: 176.12
- Cơng thức cấu tạo:
o
CH2 OH

>

--------C—OH

hay

ĩí

1

C—OH o

H—C
Hơ

HO—ộ —H

I,

CH2 OH

Tên khoa học:
(R)- 5 - [(S)- 1, 2- dihydroxyethyl]- 3, 4- dihydroxy- 5H- furan 2-on [6].


12

Vitamin c có nhiều trong hoa quả tươi như chanh, cam, quít, bưởi, dưa hấu;
trong rau xanh như bắp cải, xà lách, rau muống, cà chua, khoai tây...

Vitamin c có thể được chiết xuất từ nguyên liệu có sẵn trong tự nhiên. Tuy
nhiên phương pháp này tổn kém, giá thành sản phẩm cao nên ít dùng. Ngày
nay người ta điều chế vitamin c bằng phương pháp tổng hợp hóa học từ Dglucose.
2.2. Tính chất:
a. Lý tinh:
Vitamin c ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi ngà vàng, không mùi, vị
chua, khi tiếp xúc với ánh sáng bị biến màu vàng dần [4], [23].
Tan trong 3 phần nước, 40phần alcol, thực tế không tan trong chloroform,
ether, benzene [4], [6].
Dung dịch 5% trong nước có pH từ 2,1 - 2,6 [21], [16\
Nhiệt độ nóng chảy: 186 - 192®c và bị phân hủy ở nhiệt độ nóng chảy [4],
[17].
Năng suất quay cực (dung dịch 10% trong nước) từ 20,5*^-21,5^. [4]
ở trạng thái khơ, vitamin khá bền vững với khơng khí, dạng dung dịch thì
nhanh chóng bị oxy hóa khi có oxy khơng khí, đặc biệt trong mơi trưịmg
kiềm.
b. Hóa tính:
- Hóa tính của vit c là hóa tính của nhóm chức lacton,của các nhóm hydroxyl,
của dây nối đơi, song quan trọng nhất là hóa tính của nhóm endinol, nhóm
này quyết định tính chất cơ bản của acid ascorbic: đó là tính acid và tính khử
(dễ bị oxy hóa).


13

- Nếu khơng có chất oxy hóa thì acid ascorbic khá bền vững. Dạng dung dịch
trong nước, khi có mặt của khơng khí thì acid ascorbic dễ dàng bị oxy hóa.
Độ bền vững của acid ascorbic trong dung dịch tăng theo sự giảm pH và sự
tăng nhiệt độ. Các tác nhân xúc tác sự oxy hóa vitamin c là ánh sáng, nhiệt
độ, kiềm và một số kim loại, đặc biệt là đồng, sắt.

- Q trình oxy hóa acid ascorbic xảy ra ở 2 mức độ khác nhau;
+ Sự oxy hóa thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic:
+ Sự oxy hóa bất thuận nghịch: vitamin c có thể oxy hóa thành các sản phẩm
khơng có hoạt tính và biến màu. Các sản phẩm đó là acid 2,3-dicetogluconic,
furflirol, CO2, H2O, và các sản phẩm khơng có hoạt tính vitamin [4].
2.3. Tác dụng của vitamin C:
- Tham gia vào chuyển hóa các chất do tính khử mạnh của nhóm endiol. Nó
có tác dụng trong hệ thống miễn dịch của cơ thể.
- Tham gia vào tổng hợp một số chất như các catecholamine, honnone vỏ
thượng thận.
- Xúc tác cho quá ttinh chuyển
chỉ có

thành

nên giúp hấp thu sắt ở tá tràng (vì

mới được hấp thu). Do đó thiếu vitamin c sẽ gây ứiiếu máu do thiếu sắt.

- Tăng tạo interferon, làm giảm nhạy cảm của cơ thể với histamin, chống
stress nên giúp tăng sức đề kháng cho cơ thể.
- Tham gia tạo collagen, tu sửa mô trong cơ thể và một số thành phần kliác
tạo mô liên kết ở xương, răng và mạch máu. Do đó thiếu vitamin c sẽ dẫn tới
bệnh Scorbut, trong đó có sự sai sót tổng hợp collagen với biểu hiện là không
lành vết thương, vỡ mao mạch gây nhiều đốm xuất huyết, đám bầm máii,
chảy máu dưới da và niêm mạc (thường là chảy máu lợi)...
- Chống oxy hóa bằng cách trung hòa các gốc tự do sản sinh từ các phản ứng
chuyển hóa, nhờ đó bảo vệ được tínli toàn vẹn của màng tế bào (kết liợp
vitamin A, E).

14

- Acid ascorbic cũng như các chất oxy hóa khác có trong thực phẩm (atocerol, P-caroten) có tác dụng chống lão hóa như: chống tạo đục thủy tinh
thể ở người già, chống tạo tàn nhang.
- Tác dụng phụ: liều cao gây ỉa chảy, rối loạn đường tiêu hóa, có thể gây tăng
lắng đọng calci. Vì vậy phải thận trọng với bênh nhân có nồng độ oxalate cao
trong nước tiểu [3], [10], [11], [19], [22].
2.4. Phưong pháp định lưọ’ng:
a. Phương pháp định lượng bằng iod:
Cân chính xác 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn.
Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,200g acid ascorbic,
cho vào bình định mức lOOml, thêm hỗn họp (bao gồm 80ml nước mới đun sôi
để nguội và lOml dung dịch acid acetic 1 M) vừa đủ tới vạch. Lắc kĩ lọc nhaiih
dung giấy lọc khô loại bỏ 20ml dịch lọc đầu, hút chính xác 50ml dịch lọc trên
thêm Iml dung dịch hồ tinh bột và định lượng bằng dung dịch iod 0,1N cho đến
khi xuất hiện màu xanh lam bền vững ít nhất trong 30s.
PTPƯ:

QHsOs + Ií — i í * QH„06+2HI
Iml dung dịch iod 0,1N tưong đương với 8,806 mg acid ascorbic [6]
b. Phương pháp sắc kỷ lỏng hiệu nâng cao (HPLC)
c. Phương pháp quang phổ tử ngoại
d. Phương pháp chuẩn độ thể tích:
•

Chuẩn độ thể tích:

Ngun tắc chuẩn độ; acid ascorbic làm mất màu xanh của dung dịch chuẩn
độ 2, 6-dicrophenol-indophenol [4], [26].

15

•

Chuẩn độ đo thế

- Hệ thống chuẩn độ này được điều chỉnh bởi máy vi tíĩih.hệ thống cho phép
xác định acid ascorbic trong các cơng thức có nồng độ từ 7,5-15 mmol.l.
2.5. Các dạng bào chế thưòng gặp [10], [11]:
Vitamin c được bào chế riêng hoặc phối hợp trong nhiều dạng thuốc:
- Dung dịch uống (thường phối hợp các vitamin và khoáng chất).
- Viên nén: 50mg, lOOmg, 250mg, 500mg, Ig.
- Viên nén có thể nhai: lOOmg, 250mg, 500mg, Ig.
- Viên nén bao đường: 50mg, lOOmg, 200mg, 500mg.
- Viên sủi bọt Ig.
- Viên nang 500mg.
- Thuốc tiêm 5%, 10%, 20%


16

PH À N II: Đ Ó I TƯỢNG VÀ PH Ư Ơ N G PH Á P N G H IÊN c ứ u
(NGUYÊN L IỆ U , T H IÉ T BỊ, N Ộ I DUNG
VÀ PH Ư Ơ N G PH Á P N G H IÊN CỨU)
2.1. Nguyên v ật liệu và phưoTig ph áp thực hiện
2.1.1. Ngun liệu
Trong q trình thực hiện, khóa luận đã sử dụng các loại hóa chất sau:
Bảng 1: Nguyên phụ liệu sử dụng

STT

Tên hóa chất

Tiêu chuan

Ngn gơc

1

Acid ascorbic

Trung Qc

USP30

2

Acid acetic

Trung Qc

Tinh khiêt hóa học

3

Tinh bột mỳ

Pháp

BP 2005

4

Kali iodid

Trung Qc

Tinh khiêt hóa học

5

lod (tinh thê)

Trung Qc

Tinh khiêt hóa học

6

Natri thiosulfat

Việt Nam

Tiêu chn định lượng

7

Avicel PH 101

Brasil

ƯSP 27

8

HPMC 4K

Nhật

USP 28

9

HPMC lOOK

Nhật

USP 28

10

Nước cất

Việt Nam

DĐVNIV

2.1.2. Máy móc thiết bị
- Cân phân tích Sartorius TE 214S, cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S.

- Rây 180nm, 250nm...
- Chày, cối...
- Máy hút ẩm.
- Thiết bị dập viên PYE UNICAM, KP2
- Máy đo độ hòa tan ERWEKA (Đức), Vankel - Varian.


17

- Máy đo độ cứng của viên ERWEKA (Đức).
- Máy đo độ mài mịn viên nén ERWKA (Đức).
- Buret, bình nón, bình định mức, pipet...

2.2. Nội dung nghiên cửu:
•

Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về côngthức đến sự giải phóng

dược chất.
+ Ảnh hưỏfng của tỷ lệ 2 thành phần HPMC trong hệ cốt trương nở hòa tan
đối với khả năng kiểm sốt giải phóng vitamin c trong khi tỷ lệ của dược
chất-hệ cốt được giữ nguyên.
+ Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất-hệ cốt khi giữ nguyên tỷ lệ 2 thành phần
HPMC trong hệ cốt.
+ Thay đổi tỷ lệ vit c - hệ cốt đồng thời với sự có mặt hay khơng có mặt một
trong hai thành phần của hệ cốt.
•

Ảnh hưỏng một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế đến sự giải phóng

dược chất
+ So sánh khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất của các mẫu giống nhau
tỷ lệ thành phần nhưng khác nhau về yếu tố bào chế; lực dập viên.

2.3. P h ư ong p h áp nghiên cứu:
2.3.1. Phương pháp bào chế mẫu viên:
Viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Rây các nguyên liệu qua
hết lưới rây số 180. Cân các thành phần theo công thức, trộn đều các thành
phần bằng chày cối, rây hộn họp thu được qua lưới rây số 250, dập viên có
khối lượng thích hợp bằng chày cối 12 mm. Mỗi công thức được tiến hành
với 100 viên. Viên được dập bằng thiết bị dập Pye ưnicam và máy dập tâm
sai KP2.
ỉ •:>d S'


18

Nghiền

Hình 1: Sơ đồ bào chế viên nén vitamin c tác dụng kéo dài.
Tùy từng mẫu, tỷ lệ khối lượng từng thành phần và lực dập viên sẽ thay đổi.
2.3.2. Các phương pháp phân tích:
a.Phương pháp đinh lươỉĩQ vitam in c
Vitamin c được địnli lượng bằng phưong pháp đo iod.
Chuẩn bị hóa chất định lượng
Chuẩn bị dung dịch ỉod 0. IN
- Hòa tan 13g iod tinh thể vào 50ml nước có chứa 20g KI. Pha lỗng với nước
vừa đủ llít.
- Chuẩn độ lại dung dich iod O.IN ở trên bằng dung dịch natrithiosulfat O.IN
chuẩn.

- Nếu cần điều chỉnh dung dich iod 0. IN ở trên cho sát mức 0.1 N.
- Bảo quản tránh ánh sáng, nếu để lâu, trước khi dùng phải mang ra chuẩn độ lại.


19

Chuẩn bị dd hồ tinh bột 1 %
- Cân Ig tinh bột, hòa trong 5ml nước cho đến khi thành hỗn hợp đồng nhất
rồi vìra đổ vìra khuấy vào lOOml nước sôi.
- Đun tiếp 2 - 3 phút cho đến khi thu được chất lỏng chỉ hơi đục.
- Dung dịch pha chỉ dùng trong 2 - 3 ngày.
Định lượng các mẫu
• Ngun tắc: Lấy chính xác lOml dung dịch chứa vitamin c cho vào
bình nón, thêm 5 giọt hồ tinh bột, 5 giọt acid acetic IM. Định lượng
bằng cách nhỏ dung dịch iod 0,1N từ buret đến khi xuất hiện màu xanh
lam bền vững.
1 ml dung dịch kali iodat 0,1N tương đương 8,806 mg ascorbic acid.
• Thực nghiệm: Do hàm lượng vitamin c trong mơi tmờng hịa tan có
nồng độ rất thấp, nên dung dịch iod 0,1N dùng để định lượng phải pha
loãng 100 lần từ dung dịch iod O.IN (gọi là dd A). Sau đó chuẩn độ lại
dd A bằng dung dịch natrithiosulfat O.IN cũng được pha loãng 100 lần
(gọi là dd B). Tiến hành định lượng song song với lOml mẫu trắng.
• Xử lý kết quả:
10x(Vo - V t) dd A tương đương với 8.806 mg vitamin c
Tại thời điểm Ih:
—
^Hàm lượng vitamin c giải phóng ở giờ đầu tiên:

o/.vitc=

10x(F o-F JxM

Vq: thể tích dd A (ml) dùng trong chuẩn độ lại bằng dd B.
Vt! thể tích dd A (ml) định lượng mẫu trắng.
Vi: thể tích dd A (ml) định lượng mẫu tại thời điểm Ih.
M ; khối lượng dược chất trong viên (mg).