Bước đầu nghiên cứu bài thuốc theo hướng tăng tuần hoàn não

^ ^
B ộ Y TỂ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

oOo

TRẦN THỊ LAN PHƯƠNG
BƯỚC ĐẦU NGHIÊN cứu BÀI THUÓC THEO HƯỚNG TĂNG
TUẦN HOÀN NÃO
(khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học khóa
Người hướng dẫn : TS. Phùng Hòa Bình
Người thực hiện : Trần Thị Lan Phương
Thời gian thực hiện : 8/2006 - 6/2007
Hà Nội, thảng 6, 2007
.


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới:
TS. Phùng Hòa Bình, cán bộ giảng dạy Bộ môn Dược học cổ truyền-
Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi tận tình, tạo
mọi điều kiện thuận lợi và chỉ bảo giúp tôi những kiến thức quý báu trong quá
trình thực hiện và hoàn thành khóa luận.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới:
Bộ môn Dược học cổ truyền- Trường Đại học Dược Hà Nội, DS Huyền
và tập thể cán bộ phòng thí nghiệm trung tâm; DS Nguyễn Kim Phượng và
tập thể cán bộ khoa Dược lý Sinh hóa- Viện Dược Liệu, DS Loan và tập thể
cán bộ khoa Bào chế - Viện Dược Liệu, Thạc sĩ Chu Thế Ninh, Thạc sĩ Bùi
Hồng Cưòng- Công ty Traphaco, đã giúp đỡ, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện
cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.

Tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu, các Bộ môn, Phòng, Ban cùng
toàn thể các Thầy, Cô giáo trong trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy
và truyền đạt những kiến thức quý báu, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trưÒTig.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới: gia đình, người thân, bạn bè đã giúp đỡ
và tạo mọi điều kiện, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu ,
hoàn thành khóa luận.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà nội, tháng 6 năm 2007
Trần Thị lan Phương
QUY ƯỚC VIẾT TẮT TRONG KHÓA LUẬN
Trong khóa luận
CKBQ
CT
CTl
CT2
CKPT
CLĐS
CLĐP
DĐVN
DL
DĐTQ
gDL/kgtt
ĐP
ĐS
PTS
TP
TNTHNMT
chúng tôi sử dụng một số từ viết tắt sau:
; Cao khô Bạch quả.

: Công thức.
: Công thức 1.
: Công thức 2
: Cao khô Phụ tử.
: Cao lỏng Đan sâm.
: Cao lỏng Đan Phụ.
: Dược điển Việt Nam.
: Dược liệu
: Dược điển Trung Quốc.
: Liều thử tính cho 1 g dược liệu cho 1 kilogam thể
trọng súc vật thí nghiệm.
: Bài thuốc Đan Phụ.
: Đan sâm.
: Phụ tử sống.
: Thành phần.
: Thiểu năng tuần hoàn não mạn tính.
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
QUY ƯỚC VIẾT TẮT TRONG KHOÁ LUẬN
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về bệnh thiểu năng tuần hoàn não

2
1.1.1. Quan điểm của Y học hiện đại 2
1.1.2. Quan điểm của Y học cổ truyền 5
1.2. CÁC VỊ THUỐC TRONG BÀI THUỐC ĐAN PHỤ

9
1.2.1. Phụ tử và cao khô Phụ tử 9

1.2.2. Đan sâm 14
1.3. Kỹ thuật bào chế viên nén
16
1.3.1. Tá dược 16
1.3.2 Phương pháp dập viên 17
1.3.3. Tiêu chuẩn viên nén 18
1.4 Một số chế phẩm tăng tuần hoàn não từ dược liệu hiện nay

18
PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

20
2.1. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 20
2.1.1. Nguyên liệu, phương tiện 20
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
21
2.2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
24
2.2.1. Bào chế phương thuốc Đan Phụ 24
2.2.2. Kết quả nghiên cứu hóa học 24
2.2.3.Nghiên cứu tác dụng sinh học 32
2.2.4. Nghiên cứu bào chế viên nén

36
2.3.Bàn luận 42
2.3.1. Sự liên quan giữa YHHĐ với YHCT về bệnh thiểu năng tuần hoàn
não 42
2.3.2. Lý do phối hợp 2 vị thuốc Đan sâm, Phụ tử

42
2.3.3. về thành phần hóa học
43
2.3.4.Tác dụng sinh học 43
2.3.5. về bào chế 43
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1 : PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT, DẬP VIÊN
PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN VIÊN NÉN
ĐẶT VẤN ĐỀ
Phụ tử là một vị thuốc quý của YHCT Phưong Đông nói chung và
YHCT Việt Nam nói riêng.Theo quan điểm YHCT, Phụ tử là một vị thuốc hồi
dương khứ phong nên thường được dùng trong các trường hợp dương hư như:
thận dưoTig hư, chân tay co quắp, phong hàn tý thấp,mạch gần tuyệt [3][l].
Ngoài ra Phụ tử còn được chỉ định điều trị chứng “huyễn vựng”, “chóng mặt”,
“choáng váng” [7],[18]. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy, Phụ tử có tác
dụng cường tim làm tăng sức co bóp cơ tim, làm tăng lưu lượng máu qua
động mạch vành tim, đồng thời làm giãn mạch ngoại vi [36] do đó cải thiện
tuần hoàn toàn thân. Tuy nhiên, hiện nay chưa có công trình khoa học nào
nghiên cứu tác dụng tăng tuần hoàn não của Phụ tử.
Vì lý do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Bước đầu nghiên cứu bài thuốc
theo hướng tăng tuần hoàn não”, phối họp Phụ tử với Đan sâm - một dược
liệu hoạt huyết - nhằm khảo sát bằng thực nghiệm tác dụng của bài thuốc trên
tuần hoàn não đồng thời bước đầu nghiên cứu thăm dò dạng bào chế thích
hợp thuận tiện sử dụng.
Muc tiêu đề tài
•
• Định tính, định lượng thành phần hoá học chính của bài thuốc.
• Thăm dò tác dụng của bài thuốc theo hướng tăng tuần hoàn não.
• Nghiên cứu thăm dò dạng bào chế viên nén.

Thực hiện 3 mục tiêu trên chúng tôi tiến hành các nội dung sau:
■Bào chế cao lỏng Đan Phụ.
■Định tính, định lượng thành phần hóa học chính của bài thuốc.
■ Thăm dò lưu lượng máu lên não của bài thuốc thông qua đo lưu lượng
máu qua động mạch cảnh mèo.
■Bào chế viên nén.
PHẦNl
TỔNG QUAN
1.1 Sơ lược về bệnh thiểu năng tuần hoàn não.
1.1.1 Quan điểm của Y học hiện đại.
1.1.1.1 Lưu lượng máu não và các yếu tố ảnh hưởng.
Tuần hoàn não được cung cấp bởi 4 động mạch lớn[20]:
+ Hai động mạch cảnh trong xuất phát từ 2 động mạch cảnh gốc cung
cấp máu cho 2/3 trước bán cầu đại não [20’.
+ Hai động mạch thân nền cung cấp máu cho 1/3 bán cầu đại não và thân
não [20].
Bình thường lưu lượng máu não khoảng 700-750 ml/phút, bằng 14 -
15% lưu lượng tim. Nếu tính theo ml/lOOg/phút thì lưu lượng máu não bằng
50 - 55ml/100g/phút( đo theo phương pháp Ketty và Schmidt).[8;
Lưu lượng máu não rất ổn định, ít thay đổi trên cùng một người và giữa
người này với người khác. Tuy nhiên lưu lượng máu não giảm dần theo tuổi,
ở người lớn hơn 60 tuổi, lưu lượng máu não giảm rõ và có thể xuống tới
3 6ml/ 1 OOg/phút. [8’
Các yếu tố ảnh hưởng tói lưu lượng máu não
Lưu lượng máu não phụ thuộc chủ yếu vào huyết áp và sức cản mạch
máu theo công thức[8]:
D=p/R
Trong đó D: Lưu lượng máu não.
P: Huyết áp.
R: Sức cản thành mạch.

Lưu lượng máu não tăng khi huyết áp tăng hoặc giãn mạch,
Lưu lượng giảm nếu có hạ huyết áp hoặc co mạch.
Ngoài ra lưu lượng máu não quan hệ mật thiết với chuyển hóa của mô
não. Trong đó, 3 yếu tố quan trọng là : nồng độ CO2, O2. Ngoài ra lưu
lượng máu não giảm khi thành mạch bị xơ cứng, dầy thành mạch. [8]
1.1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Bệnh thiểu năng tuần hoàn não do các nguyên nhân chủ yếu sau
> Bệnh nội tại trong lòng mạch: thiểu năng tuần hoàn não ở người có
tuổi và người trung niên thường do xơ vữa động mạch, các mảng xơ vữa gây
loét, lóp áo trong mạch trở nên thô ráp tạo điều kiện thuận lợi cho tiểu cầu
bám vào làm hẹp dần động mạch và rối loạn huyết động gây hiện tượng thiếu
máu cục bộ ở não [16]. Ngoài ra viêm động mạch hoặc dị dạng mạch não cũng
có thể gây thiếu mãu nuôi não.[28]
> Bệnh gây chèn ép mạch máu bên ngoài: thoái hóa xương, khớp, đĩa
đệm ở cột sống cổ có thể gây thiểu năng tuần hoàn động mạch sống nền. Theo
nhiều tác giả, hơn 80% số người trên 55 tuổi bị tổn thương cột sống cổ có
biểu hiện thiểu năng tuần hoàn não. Ngoài ra khi bị chấn thưong đốt sống cổ
chèn ép từ bên ngoài do u, ung thư cũng dẫn đến thiểu năng tuần hoàn
não.[28]
> Các bệnh toàn thân: huyết áp thấp, thiếu máu.[28'
l.LLS.Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của TNTHNMT rất phong phú và xuất hiện sớm.
Tuy nhiên TNTHNMT có nhiều biểu hiện khác nhau tùy vào vùng não bị
thiếu máu. Dưới đây là một số triệu chứng chung và phổ biến nhất.
- Bệnh nhân cảm thấy mau già hơn, da khô, tóc rụng nhiều, không được
hoạt bát nhanh nhẹn như trước, nhanh mệt mỏi. [23'
- Nhức đầu gặp trên 91% bệnh nhân bị xơ vữa động mạch não giai đoạn
sớm, nhức đầu có tính chất lan tỏa, có cảm giác đầu luôn căng, nặng, u ám,
không được nhẹ nhõm thanh thoát.[23^
- Chóng mặt: gặp trên 87% bệnh nhân. Bệnh nhân luôn có cảm giác

bồng bềnh, thấy mọi vật quay xung quanh mình đặc biệt là khi thay đổi tư thế,
xoay đầu. [23]
- Dị cảm: là triệu chứng sớm, bệnh nhân có cảm giác tê bì, kiến bò, tê
mỏi chân tay, ù tai.[23]
- Rối loạn về giấc ngủ: hay gặp, bệnh nhân ngủ không sâu, hay mộng
mị, có người mất ngủ hoàn toàn. [23]
- Rối loạn về tri giác, rối loạn về tập trung, giảm sút trí nhớ, giảm khả
năng tư duy, sáng tạo [23’
1.1.1.4 Điều trị.
Điều trị TNTHNMT hiện nay ở Việt Nam và trên Thế giới chủ yếu bằng
nội khoa bao gồm 2 biện pháp: biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc.
- Biện pháp không dùng thuốc: đây là biện pháp vừa mang tính
điều trị vừa mang tính dự phòng nhằm hạn chế các yếu tố nguy hại, hoặc
các yếu tố làm nặng thêm bệnh TNTHNMT như: tăng huyết áp, tăng
cholesterol máu Ba biện pháp chủ yếu: chế độ ăn, chế độ luyện tập, chế
độ lao động [23].
- Biện pháp dùng thuốc: hiện nay có rất nhiều thuốc được sử dụng
trong điều trị TNTPỈNMT nhưng theo hóa học người ta chia các thuốc thành 4
nhóm chính[23],[9]:
• Nhóm 1: gồm các chất hữu cơ tổng hợp có tác dụng giãn cơ
(Cyclandelat,stugeron ) các chất ức chế a giao cảm(Bencyclan,.), các chất
kích thích p giao cảm(Pipratecol, Isoxsupril ).
• Nhóm 2: gồm các chất có nguồn gốc sinh học: Nicyl, Bradilan,
Vasocalm
• Nhóm 3: gồm các chất có nguồn gốc thực vật. Nhóm này có ưu điểm là
có thể dùng lâu dài, ít tích lũy, ít tác dụng phụ. Những thuốc hay dùng là:
Rutine, Vinca mtine, Cavinton, Tanakan.
• Nhóm 4 : các chất khác như Agyrax, Suloctidil
1.1.2 Quan điểm của Y học cổ truyền.
Y học cổ truyền mô tả triệu chứng của bệnh TNTHNMT trong các

chứng “đầu thống”, “huyễn vựng”, “thất miên”,[5],[7],[18],[27].
Theo YHCT đầu là nơi dương khí hội tụ, khí thanh dưong của lục phủ,
tinh hoa của huyết ở ngũ tạng hội tụ ở đó. Vì vậy bất luận là do tà khí ngoại
cảm hay do nội thương bất túc làm ứ kinh mạch làm cho khí thăng dương
không được thư thái đều sinh ra chứng “đầu thồng”, “ huyễn vựng”[7].
Dựa trên cơ sở bệnh sinh, YHCT chia chứng “huyễn vựng” thành một số
thể bệnh sau đây:
- Thể tỳ hư đàm trệ [5],[7],[18’.
- Thể khí huyết lưỡng hư [5],[7],[18'.
- Thể can thận âm hư [7],[18],[27’.
- Thể can dương thượng cang[5],[3 ĩ .
- Thể thận tinh bất túc [31 ].
1.1.2.1. Thể tỳ hư đàm trệ.
• Nguyền nhân: tỳ vị là cơ quan vận hóa thức ăn, hấp thu dinh dưỡng.
Khi tỳ vị đàm trệ, giảm vận hóa, đàm trọc sinh ra do ăn uống quá nhiều chất
dinh dưỡng gây hại đến tỳ vị. Thức ăn không hóa thành tân dịch mà biến
thành đàm thấp khiến thanh dương không thăng, trọc âm không giáng gây
“huyễn vựng”, “đầu thống”.[7],[18].
• Triệu chứng: đối với thể tỳ hư đàm trệ bệnh nhân luôn cảm thấy đau
đầu, căng, choáng, tối sầm mặt mày, người mệt mỏi, nặng nề mà bụng luôn
đầy, buồn nôn, chán ăn, rêu lưỡi mỏng, mạch trầm [7],[18'.
• Điều trị: kiện tỳ, táo thấp, tiêu đàm.[7],[18].
1.1.2.2 Thể khí huyết lưỡng hư.
•Nguyên nhân: bệnh lâu ngày gây hao tổn khí huyết, hoặc sau khi mất
máu bệnh nhân chưa hồi phục, tỳ vị hư nhược không vận hóa thức ăn để sinh
khí huyết dẫn đến khí huyết lưỡng hư [7],[31]. Khí hư làm thanh dương
không thăng được, huyết hư làm não mất cơ sở nuôi dưỡng gây chóng mặt,
nhức đầu[7].
• Triệu chửng lâm sàng: người bị thể khí huyết lưỡng hư có biểu hiện
lâm sàng: chóng mặt, hoa mắt, hồi hộp, hay quên, mất ngủ, chán ăn, đầy

bụng, rêu lưỡi trắng, mỏng, hơi thở ngắn, sắc mặt nhợt nhạt,[7],[18],[31].
•Điều trị: bổ khí huyết[7],[18],[31].
1.1.2.3. Thể can thận âm hư.
• Nguyên nhân; thận hư không nuôi dưỡng được can mộc, can thận âm
hư không kiềm chế được can dương làm can dương vượng lên nhiễu loạn bên
trên gây “huyễn vựng”,[27],[31].
• Triệu chứng: chóng mặt, váng đầu, ù tai, hoa mắt, họng khô, bứt rứt,
khó ngủ, hay ngủ mê, chất lưỡi đỏ, khô, rêu lưỡi vàng mỏng, mạch tế
sắc,[7],[18],[27’.
•Điều trị; tư bổ can thận,[7],[18],[27].
1.1.2.4. Thể can dương thượng cang.
• Nguyên nhân: do can dưong thịnh bốc lên gây chóng mặt, hoặc do
can âm hao tổn, can dương vượng lên gây huyễn vựng,[31].
• Triệu chứng: chóng mặt, ù tai, ngủ ít, hay mơ, miệng đắng, lưỡi đỏ,
mạch huyền. [31]
• Điều trị: bình can tiềm dương , thanh hỏa.[31]
1.1.2.5. Thể thận tỉnh bất túc.
• Nguyên nhân: do bẩm sinh thận tinh bất túc hoặc do lao động nặng
nhọc làm cho thận bị tiêu hao, tinh tủy không đủ, không nuôi dưỡng được não
Xuyên khung
Thục địa hoàng
Bạch truật 1 Og
Cam thảo trích
5g
15g
5g
gây nên huyễn vựng[31].
• Triệu chứng: váng đầu, mệt mỏi, hay quên, lưng gối mỏi đau, tai ù,
mất ngủ, di tinh, chân tay lạnh[31].
•Điều trị: + Nếu do thận dương hư: bổ thận, bổ dưofng.[31]

+ Nếu do thận âm hư: bổ thận, tư âm. [31]
1.1.2.6. Một sổ phương thuốc.
1) Bát trân thang [17’
Đuơng quy 1 Og
Bạch thược 8g
Nhân sâm 3g
Phục linh 8g
Cách dùng: thêm 3 lát gừng sống, 2 quả đại táo, sắc uống
Công năng: bổ khí, ích huyết.
Chủ trị: khí huyết lưỡng hư, đầu váng, mắt hoa.
2) Lục vị địa hoàng gia giảm [5],[17^
Thục địa 16g Bạch thược 8g Sơn thù
Đương quy 8g Hoài sơn 12g Long cốt
Phục linh 8 Mầu lệ 12g Trạch tả
Cúc hoa 12g Đan bì 8g Kỷ tử
Cách dùng:luyện mật thành hoàn, mỗi hoàn 15g, người lớn mỗi ngày 3
lần, mỗi lần 1 viên, uống lúc đói.
Công năng:tư bổ can thận âm.
Chủ trị:can thận âm hư, váng đầu, hoa mắt
3) Bán hạ bạch truật thiên ma thang [17]
Bán hạ 9g Thiên ma 6g Phục linh 6g
Quất hồng 6g Bạchtruật 15g Cam thảo 4g
Sinh khương llát Đại táo 2 quả
8g
12g
8g
12g
Cách dùng: sắc uống
Công năng: táo thấp hóa đàm, bình can tức phong.
Chủ trị: phong đàm nhiễu loạn ở trên gây nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn.

4) Nhị trần thang gia giảm [5],[17;.
Trần bì 8g Phục linh 8g
Bán hạ ché 8g Cam thảo 4g
Cách dùng:sắc uống.
Công năngihóa đàm, lí khí.
Chủ trị:ho do đàm thấp, buồn nôn, choáng váng.
Nếu miệng đắng, lưỡi khô, nước tiểu vàng, đại tiện táo, thêm Trúc
nhự 8g, Chỉ thực 12g, Địa long 8g, Thạch xương bồ 8g, Bạch thược 12g.
Nếu rêu lưỡi trắng dính, đại tiện lỏng, không khát thêm Đẳng sâm, Bạch
truật, Trạch tả.
5) Thiên ma câu đằng ẩm[17’.
Thiên ma 9g Thạch quyết minh 18g Sơn chi 9g
Hoàng cầm 9g Xuyên ngưu tất 12g Câu đằng 12g
Đỗ trọng 9g Tang ký sinh 9g ích mẫu 9g
Chu phục thần 9g Dạ giao đằng 9g
Cách dùngrsắc uống.
Công năng: bình can tức phong, thanh nhiệt.
Chủ trị: can dương mạnh lên, can phong nội động, làm cho nhức đầu,
hoa mắt, ù tai, chóng mặt
7) Đại bổ nguyên tiễn[17],[18].
Nhân sâm 15g Thục địa 9g Câu kỷ tử 9g Cam thảo chích 6g
Sơn dược 9g Đỗ trọng 9g Đương quy 9g Sơn thù du 9g
Cách dùng:Sắc uống.
Công năngiích khí dưỡng huyết, song bổ can thận.
Chủ trị:khí huyết lưỡng hư, đau đầu, choáng váng, lưng gối mỏi đau,
lạnh chân tay, tim rung thở ngắn.
Nếu thận dương bất túc, hàn nhiều gia thêm Phụ tử, Nhục quế, Bào
khương; thiên về khí hư thêm Hoàng kỳ, Bạch truật.
1.2 CÁC VỊ THUỐC TRONG BÀI THƯÓC ĐAN PHỤ.
Bài thuốc Đan Phụ:

Đan sâm 200g
Caò khô Phụ tử 30g
1.2.1 Phụ tử và cao khô Phụ tử.
L2.LlP hụ tử.
Tên khoa học Radix Aconỉtỉ carmỉchaeli, là rễ củ nhánh, thu từ cây
Ô đầu Aconitum carmỉchaelỉ, Dexb, Họ Mao lương
(Ranunculaceae),[ 12], [ 19].
a) Thành phần hóa học.
Thành phần hóa học chính của Phụ tử là alkaloid. Dựa vào liên kết este
các alkaloid trong Phụ tử được chia làm 3 nhóm[30][32^,
- Nhóm 1: alkaloid có 2 nhóm chức ester gắn vào khung diterpen
(Aconitin, Mesaconitin, Hypaconitin ) [4],[32]. Đây là nhóm có độc tính cao
đặc biệt là aconitin là một chất cực độc.
- Nhóm 2: alkaloid có một nhóm chức ester gắn vào khung diterpen
(Deltaline, Lappaconitin hydrobromid, Benzoylaconin )[30],[40].
- Nhóm 3: alkaloid không có nhóm chức ester gắn vào khung diterpen
(Codelphine, Aconin, Acetyl virescenine,mesaconin )[4],[30],[40].
Trong alkaloid thành phần có tác dụng là alkaloid toàn phần tuy nhiên
thành phần gây độc tính là diester alkaloid do đó trong các chế phẩm của Phụ
tử đều phải xác định giới hạn hàm lượng alkaloids toàn phần gây tác dụng và
hàm lượng diester alkaloid tối đa để đảm bảo an toàn khi sử dụng. Theo Dược
điển Việt Nam III và Dược điển Trung Quốc thì hàm lượng alkaloid toàn
phần tính theo Aconitin ít nhất là 0,2%, và hàm lượng diester alkaloid tính
theo Aconitin tối đa là 0,15%.
Thành phần khác: ngoài alkaloid trong Phụ tử còn có acid hữu cơ (acid
malic, acid aconitin, acid citric ), tinh bột, muối vô cơ
b) Tác dụng sinh học.
> Tác dụng trên tim mạch.
■ Tác dụng cường tim: nước sắc Phụ tử có tác dụng cường tim
[25],[34] tăng lực co bóp cơ tim, tăng lưu lượng máu của động mạch đùi và

giảm lực cản động mạch, đồng thời làm tăng lưu lượng máu động mạch
vành[25].
Nước sắc Phụ tử có tác dụng cường tim ếch, cóc và tất cả các động vật
máu nóng ở trạng thái bình thường và ở trạng thái suy kiệt. Kéo dài thời gian
sắc, tác dụng cường tim không mất đi mà giảm hoặc mất đi tác dụng loạn
nhịp [30 .
Tác dụng cường tim của Phụ tử do các nguyên nhân:
- lon từ acid Calci phospho aconitic trong Phụ tử và một phần từ
nước ót dùng chế biến Phụ tử. Nước sắc càng lâu thì tác dụng cường tim càng
mạnh và độc tinh giảm.[l]
- Hygenamin- một chất hòa tan trong nước- được chiết từ Phụ tử có tác
dụng cường tim rất mạnh. Hygenamin rất bền vững với nhiết độ và áp
suất[27]. Ngoài ra theo một số tác giả, tác dụng co bóp cơ tim còn do
corynein clorid, salsolinol, uracil[37^.
■ Tác dụng trên huyết áp.
Hiện nay có rất nhiều công trình nghiên cứu tác dụng của Phụ tử trên
huyết áp, nhưng có kết quả chưa tương đồng. Theo một số tác giả tác dụng
trên huyết áp của Phụ tử phụ thuộc vào liều[25]. ở liều nhỏ, nước sắc Phụ tử
gây tăng huyết áp động vật gây mê.; liều cao lúc đầu gây hạ, sau tăng[25].
Nước sắc Phụ tử có tác dụng hạ huyết áp trên chó mèo gây mê trong thời gian
ngắn[l]. Tác dụng này bị Atropine đối kháng [1]. Tuy nhiên theo tác giả Bùi
Hồng Cường, Phụ tử (cao nước) liều tương đương 2g DL/kg thể trọng không
làm thay đổi huyết áp trên chó đã gây mê [13].
■ Tác dụng chống loạn nhịp.
Alkaloid của Phụ tử có tác dụng chống loạn nhịp tim. Tác dụng này do
các alkaloid thuộc nhóm 2 (Benzoylaconin, Lappaconitin) gây ra [32],[41],
Ngoài ra Phụ tử còn nâng cao sức làm việc của tim bị thiếu máu vừa tăng
cung cấp oxy cho tim do đó thay đổi cân bằng oxy cơ tim và làm giảm hiện
tượng loạn nhịp [30’.
■ Tác dụng trên mạch

Nước sắc Phụ tử có tác dụng giãn mạch máu ngoại vi, giãn mạch vành
tim trên tiêu bản tuần hoàn chi sau của chuột [1]. Ngoài ra Phụ tử còn có tác
dụng tăng cường chuyển hóa lipid no và cholesterol, làm giảm hiện tượng xơ
vữa động mạch có hiệu quả trên thỏ [1].
> Tác dụng giảm đau.
Dịch sắc Phụ tử có tác dụng giảm đau [41]. Tác dụng giảm đau do các
chất như: Aconitin [34], Lappaconitin [34],[35], Mesaconitin [33],[39],
benzoylaconin [39], (2) -3 acetyl aconitin [33],[39]. Tác dụng giảm đau có cơ
chế thuộc trung ương liên quan đến đáp ứng của hệ thống catecholamine
(Mesaconitin), hoặc do phong tỏa dẫn truyền thần kinh (Aconitin,
Hypaconitin,(2)-3 acetyl aconitin) [34],
> Tác dụng khác.
Ngoài ra Phụ tử còn có các tác dụng khác như:
Tác dụng chống viêm: Phụ tử có tác dụng chống viêm bằng đường uống
trên chuột cống trắng bằng đường uống với liều 0,lmg/kg [1].
Tác dụng hạ đường huyết: trên chuột cống trắng các glycan của Phụ tử
như Aconitan A,B,C,D có tác dụng hạ đường huyết khi tiêm màng bụng [1].
c) Độc tính.
Aconitin rất độc. Theo một số tác giả liều gây chết đối với người lớn dao
động từ l-6mg, 2-3mg [22], l-5mg [4], 0,02-0,05mg/kgtt [27]. Các sản phẩm
thủy phân của Aconitin có độc tính giảm rất nhiều, khoảng 400-500 lần
(Benzoaconitin), và 1000-2000(Aconin) [4'.
Phụ tử sống, Ô đầu rất độc. Độc tính của phần tan trong cồn rất cao so
với phần tan trong nước [25], LD50 của củ con ồ đầu Sapa trên chuột nhắt
trắng là 2g/kgtt [24]; LD50 của củ Aconitum bracchypodum là 1,02 ±
0.18g/kgtt[36].
Khi chế biến Phụ tử độc tính cũng giảm rất nhiều. Theo một số tác giả
LD50 bằng đường uống của Phụ tử Aconitum fortunei là 78,75g/kgtt [24], của
Phụ tử chế là 161g/kgtt [30]; bạch phụ phiến Trung Quốc LD50 là 45,00g/kgtt
24]; Phụ tử chế Trung Quốc LD50 là 17,42g/kgtt (đường uống) và 3,5g/kgtt

(đường tiêm) [36].
d) Tác dụng và công dụng
Phụ tử đã qua chế biến được dùng trong(uống).
Tính vị, quy kinh: vị cay ngọt, tính đại nhiệt [3],[10]; Quy kinh: tâm,
thận, tỳ [5], 12 kinh [6^.
Công năng, chủ trị:
- Bổ dưong, bổ hỏa: điều trị chứng tâm thận dương hư, mệt mỏi,
choáng váng, sợ lạnh [3],[10].
- Hồi dương cứu nghịch: trị chứng thoát dương [3] (sử dụng trong trụy
tim mạch cấp, hạ huyết áp, chân tay lạnh [1])
- Khứ hàn, giảm đau: chữa trị các bệnh phong hàn thấp tý, đau nhức
xương, chân tay lạnh ,[3'
- Ấm thận hành thủy: chữa trị viêm cầu thận mãn tính, chân tay phù nề
do thận [3]
- Ấm tỳ vị: điều trị bệnh do tỳ vị hư hàn, đau vùng thượng vị, tiêu chảy
do hàn nhập lý [3]
Liều dùng: 4-12g[l],[3’.
1.1.1.2, Cao khô Phụ tử.
Cao khô Phụ tử được công ty cổ phần Dược Phẩm Traphaco cung cấp,
được bào chế theo phương pháp nấu với nước, cô đến khi đạt tiêu chuẩn cao
khô.
- Tiêu chuẩn thành phẩm: cao có thể chất khô, không dính tay, màu đen,
đồng nhất, vị đắng, không còn tê, mùi hơi hắc, độ ẩm 4,51% [30;.
- Thành phần hóa học:
Dịch chiết cao khô có phản ứng với thuốc thử chung của
alkaloid và cho phổ u v hấp thụ cực đại ở các bước sóng 231nm và 274nm
[13]. Hàm lượng diester alkaloid là 0,17%, hàm lượng alkaloid là 2,42%[30\
Không còn Aconitin [29’.
Tác dụng sinh học: có một số tài liệu công bố tác dụng sinh học của phụ
tử cao khô là: cao khô trong nước có tác dụng làm tăng biên độ tim thỏ cô lập

ở nồng độ lg/1 và ở nồng độ 2g/l từ 17,1% - 29,4% [11]; không có độc tính ở
liều thử tương ứng từ 200DL/kgtt [30].
1.2.1.3. Phương pháp kiểm nghiệm alkaloid trong Phụ tử.
- Theo DĐTQ và DĐVN III sử dụng các phương pháp sau định tính,
định lượng alkaloid trong Phụ tử:
- Định tính: quét phổ u v ở bước sóng từ 300-200nm Phụ tử sống có 1
cực đại hấp thụ ở 23 Inm [10],[38], Phụ tử chế có 2 cực đại hấp thụ
?1=231 ± l(nm)vàA,= 274± l(nm)[13].
Định lượng:
- Định lượng alkaloid toàn phần bằng phương pháp acid-base[10],[38].
- Định lượng aconitin bằng HPLC [38],[14].
1.2.2. Đan sâm.
Tên khoa học: Radix salvỉae mỉltỉorrhỉzae, là rễ của cây Đan sâm Salvỉa
mỉltiorrhỉza, họ Bạc hà (Lamiaceae).[lJ
1.2.2.1. Thành phần hóa học.
Đan sâm có 2 thành phần hóa học chính[l]:
♦t* Phenol và acid phenolic: Danshensu, acid rosmarinic, acid rosmarinic
methyl ester, các acid Salvinol A,B,C,G. Trong đó hiện nay các acid Salvinol
đang được rất nhiều các nhà khoa học nghiên cứu.
<♦ Các diterpen: Miltiron, Salviol, Peruginol, Tanshinon I,IIA,IIB,
hydroxyl tanshinon IIA trong đó các chất Tanshinon có rất nhiều tác dụng
sinh học có ích.
♦t* Có khả năng phát quang ở bước sóng A-=365nm dưới đèn UV[10’.
L2.2.2. Tác dụng dược lỷ.
a) Tác dụng trên tim mạch.
Bằng đường tiêm tĩnh mạch, dịch chiết Đan sâm gây giãn mạch vành,
tăng lưu lượng tuần hoàn trên tim thỏ[36]. Dịch chiết Đan sâm liều 4gDL/kgtt
chó, tăng lưu lượng tuần hoàn 70,5% [36]. Trên lâm sàng, dịch chiết Đan sâm
đều có tác dụng tăng lưu lượng mạch vành ở bệnh nhân bị thiểu năng mạch
vành [1],[36].

b) Tác dụng ngăn ngừa huyết khối, nhồi máu cơ tỉm.
Dịch chiết Đan sâm có tác dụng bảo vệ tim trong trường hợp thiếu máu
cục bộ và ngăn ngừa huyết khối[l]. Các thí nghiệm trên động vật bị thiếu máu
cơ tim cục bộ gây ra bởi tiêm tĩnh mạch norephedrine hoặc bằng liệu pháp
thắt từng phần các nhánh động mạch vành, được điều trị bởi dịch chiết Đan
sâm đều làm giảm triệu chứng thiếu máu cục bộ, cải thiện điện tâm đồ và kích
thích sự tái sinh của tế bào nội mô tim[36]. Tác dụng này do Tanshinon IIA-
chất có tác dụng tăng lưu lượng mạch vành và nhánh bằng cách ức chế dòng
vào tế bào, ức chế co thắt cơ tim và giảm tính tự động cơ tim[36], tăng
khả năng chịu đựng thiếu oxy của tim và làm giảm sử dụng oxy cơ tim trên
chuột[36]. Do đó Đan sâm là một thuốc có khả năng phòng chống đau thắt
ngực, nhồi máu cơ tim[36],[37].
c) Tác dụng hạ cholesterol.
Tanshinon làm giảm nồng độ cholesterol và triglycerid trong huyết tương và
được sử dụng rộng rãi như một chất hạ cholesterol máu. Đặc biệt Tanshinon
IIA làm giảm LDL trong tế bào[36].
d) Tác dụng trên gan.
Dịch chiết Đan sâm có tác dụng chống peroxyd hóa trên tế bào gan bị
tổn thương và bị xơ hóa bởi CCL4. Tác dụng này do acid Salvianoic có khả
năng làm giảm hoạt tính men Alanin transaminase(ALT), Aspartam
transaminase (AST), và Malodi aldehyd(MDA) bất thường trong huyết thanh
gây trên gan chuột cống trắng bị tổn thưong gan[l],[26].
e) Tác dụng khác.
Ngoài ra Đan sâm còn có tác dụng chống viêm, hạ sốt, chống tụ cầu
vàng,và những chủng tụ cầu vàng kháng kháng sin h[r.
1.2.2.3, Tác dụng và công dụng.
Tính vị: vị đắng, tính hàn.; quy kinh: tâm, can.[3],[10]
Công năng chủ trị:
■Hoạt huyết, trục huyết ứ: điều trị các chứng tụ huyết, thống kinh, co
thắt mạch vành tim [l],[3].

■Dưỡng tâm an thần: điều trị các chứng hồi hộp, mất ngủ, suy nhược
thần kinh, tâm phiền, người bứt rứt khó chịu [1],[3].
■ Bổ huyết: trị các chứng huyết hư, da mặt xanh xao, hồi hộp, mất ngủ,
hay quên, chóng mắt, hoa m ắt [l],[3].
■ Giải độc: chữa mụn nhọt .[3].
1.3. Kỹ thuật bào chế viên nén.
1.3.1. Tá dược.
a) Tá dược độn.
Mục đíchxải thiện tính chất cơ lý của viên (tăng độ tron chảy, độ chịu
nén làm cho quá trình dập viên dễ dàng hơn.
Một số tá dược độn thường dùng là [2]:
- Lactose: là tá dược độn dùng khá phổ biến trong viên nén. Lactose có
mùi vị dễ chịu, ít hút ẩm, trơn chảy và chịu nén tốt dễ xát hạt, hạt dễ sấy khô.
- Tinh bột biến tính: là tinh bột đã qua xử lý bằng các phưong pháp hóa
- lý thích hợp. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt. Một số tinh bột
biến tính hay dùng là: Starch 1500, Lycatab, Promojel
- Cellulose vi tinh thể; là tá dược hay dùng cho viên nén dập thẳng, ư u
điểm : chịu nén tốt, trơn chảy tốt,làm cho viên dễ rã. Một số Cellulose vi tinh
thể hay dùng hiện nay là: Avicel, Emcocell
- Calci dibasic phosphate: là tá dược vô cơ, bền về lý hóa, không hút ẩm,
tron chảy tốt. Viên nén dập với Calci dibasic phosphate có độ bền cơ học cao,
rã chậm, vì vậy không nên dùng với tỉ lệ cao với dược chất ít tan.
- Calci carbonate, Magiesi carbonate: là tá dược có khả năng hút, cho
nên thường dùng cho viên nén chứa cao mềm dược liệu, chứa chất hút ẩm.
2) Tá dược dính.
Viên nén sử dụng tá dược dính là nước, ethanol, PVP [2].Tuy nhiên
trên thực tế viên nén dược liệu thường sử dụng cao lỏng dược liệu làm tá
dược dính.
3) Tá dược rã.
Mục đích: làm cho viên dễ rã, rút ngắn thời gian rã của viên. Một số tá

dược rã hay dùng là [2] :
- Tinh bột biến tính: là tá dược rã rất nhanh do trương nở mạnh trong
nước, đồng thời khả năng rã không bị ảnh hưởng bởi lực nén.
- Avicel: làm cho viên rã nhanh do khả năng vừa hút nước vừa trưong nở
mạnh. Tuy nhiên Avicel dễ hút ẩm nên không dùng nhiều cho dược chất dễ bị
hỏng khi ẩm.
- Bột Cellulose: thích hợp cho các dược chất nhạy cảm với ẩm.
4) Tá dược troTi.
Mục đích: chống ma sát, chống dính chày cối, điều hòa sự chảy, làm cho
bề mặt viên bóng đẹp.
Một số tá dược trơn thường dùng [2]:
- Aerosil: là bột rất mịn, nhẹ, khả năng bám dính trên bề mặt hạt rất tốt,
ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng của viên, Tác dụng chính là điều hòa sự
chảy.
- Talc: là bột có khả năng bám dính hạt kém, không ảnh hưỏfng đến thời
gian rã của viên. Talc có tác dụng làm trơn và điều hòa sự chảy.
5) Tá dược bao.
Mục đích: tá dựợc bao có nhiều mục đích khác nhau: kéo dài tác dụng
(viên tác dụng kéo dài), bao bảo vệ (viên giải phóng ở ruột)
Công thức dịch bao gồm [2] ;
- Polyme ( HPMC, EC, CAP
- Chất hóa dẻo (Glycerin, PEG, Diethyl phtalat).
- Chất màu .
- Dung môi hòa tan Polyme.
1.3.2 Phương pháp dập viên.
Có 3 phương pháp dập viên [2](chi tiết ở phụ lục 1)
- Phương pháp tạo hạt ướt.
- Phương pháp tạo hạt khô.
- Phương pháp dập thẳng.
1.3.3. Tiêu chuẩn viên nén.

Theo DĐVN III viên nén phải có các chỉ tiêu sau [10],[2]: (chi tiết ở phụ
lục 2 )
- Độ rã.
- Độ đồng đều khối lượng.
- Độ đồng đều hàm lượng.
- Định lưọng.
- Định tính.
- Độ hòa tan.
Tiêu chuẩn nhà sản xuất:
- Độ mài mòn.
- Độ cứng.
1.4 Một số chế phẩm tăng tuần hoàn não từ dược liệu hiện nay.
1) Bổ huyết ích não.
Sản phẩm của công ty cổ phần Dược phẩm Nam Định.
Thành phần: Cao lá bạch quả, đương quy.
Dạng thuốc: viên nén.
2) Hoạt huyết dưỡng não.
Sản phẩm của công ty cổ phần Dược phẩm Hải Phòng.
Thành phần:hạt bạch quả, đương quy.
Dạng thuốc: viên nén.
3) Hoạt huyết dưỡng não
Sản phẩm của công ty cổ phần Dược phẩm Traphaco
Thành phần:hạt bạch quả, đinh lăng.
Dạng thuốc: viên nén.
4) Hoạt huyết thông mạch
Sản phẩm của công ty TNHH Phúc Hưng.
Thành phần; thục địa, xuyên khung, bạch thược, đương quy.
Dạng thuốc: cao lỏng.
5) Viên nén Tanakan
Sản phẩm của công ty Beaufour Ipsen pharma, Pháp.

Thành phần cao lỏng bạch quả 40mg
Dạng thuốc: viên nén.
Nhận xét chung:
■Thiểu năng tuần hoàn não có nhiều nguyên nhân. Theo YHHĐ do
huyết áp cao, huyết áp thấp, giảm sức co bóp cơ tim, thoái hóa đốt sống cổ
gây chèn ép mạch máu, xơ vữa động mạch Theo YHCT do can thận âm hư,
khí huyết lưỡng hư, tỳ hư đàm trệ.
■ Phụ tử có tác dụng làm tăng co bóp cơ tim, giãn mạch ngoại vi, do đó
có thể làm tăng lưu lượng máu qua động mạch cảnh. Tác dụng đó phù
họp với cơ chế điều trị bệnh thiểu năng tuần hoàn não.
■ Đan sâm có tác dụng giãn mạch vành, tăng lưu lượng tuần hoàn, giảm
Cholesterol và xơ vữa động mạch do đó khi phối hợp hai vị thuốc với nhau dự
đoán có khả năng làm tăng lưu lượng máu não tức thời, đồng thời làm giảm
nguy cơ xơ vữa động mạch và huyết khối- một nguyên nhân làm giảm lưu
lượng máu não- nên có tác dụng phòng và điều trị lâu dài.
■về bào chế : hiện nay chưa có tiêu chuẩn cho viên nén từ dược liệu, do
đó yêu cầu bào chế viên nén từ dược liệu phải dựa trên nguyên lý chung của
bào chế viên nén hiện đại.
PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KỂT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU.
2.1.1. Nguyên liệu, phưorng tiện.
2.L1,L Nguyên liệu.
Cao khô phụ tử được chế biến từ rễ củ nhánh của cây Ô đầu (Aconitum
carmichaeli Debx), họ Mao lương (Ranunculaceace), thu hoạch ở Sa Pa (Lào
Cai) được cung cấp bởi công ty cổ phần Dược phẩm Traphaco.
- Phụ tử sống dạng củ và bột được cung cấp từ công ty cổ phần Dược
phẩm Traphaco.
- Rê Đan sâm (Radừ Saỉviae mitiorahizae) được cung cấp bởi Viện
Dược liệu.

Hình 2.1. Ảnh chụp bột Cao khô phụ tử. Hình 2.2. Ảnh chụp rễ Đan sâm.
2.1.L2, Phương tiện.
- Trang tìiiết bị:
+ Máy dập viên 17 chày - Rotary - China.
+ Máy đo độ cứng ERWEKA.