Nghiên cứu một số biện pháp làm tăng độ tan của artesunat trong viên nén artesunat 50 mg

BỘ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI
VŨ THANH HƯƠNG
NGHIÊN CỨU MỘT số BIỆN PHÁP LÀM
TẢNG Đ ộ TAN CƯA ARTESƯNAT TRONG
VIÊN NÉN ARTESƯNAT 50mg
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997 - 2002)
Người hướng dẫn : TS. Đỗ Hữu Nghị
: DS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện : Bộ môn công nghiệp Dược
: Phòng thí nghiệm GMP
Thời gian thực hiện ; 03 - 05/2002
Hà Nội, 5 - 2002
CìcAjH ƠQl ỉ
Bản khoá luận này được hoàn thành tại bộ môn Công nghiệp Dược và
Phòng thí nghiệm GMP, Trường Đại Học Dược Hà Nội
Trước hết em xin chân thành bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến:
Thầy giáo TS ; Đỗ Hữu Nghị
DS : Nguyễn Thị Thanh Duyên
đã hướng dẫn tận tình và giúp đỡ em hoàn thành khoá luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong bộ môn
cũng như trong trườĩig đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong quá trình làm
thực nghiệm.
Cuối cùng là lòng biết ơn không thể thiếu tới những người thân trong gia
đình, cùng toàn thể bạn bè đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành khoá
luận tốt nghiệp này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2002
Sinh viên
Vũ Thanh Hương
MỤC LỤC
trang

ĐẶT VẤN Đ Ể

.
1
PHẦN 1 - TỔNG QUAN

:

2
1.1. Artesunat

; 2
1.1.1. Công thức 2
1.1.2. Phương pháp định lượng 2
1.1.3. Phương pháp bán tổng hợp 4
1.1.4. Tác dụng dược lý 6
1.2. Ảnh hưởng của ĐT và TĐT đến sinh khả dụng
của dược chất trong dạng thuốc

.
7
1.3. Một sô đặc điểm dược chất ảnh hưỏìig đến ĐT và TĐT

8
1.3.1. Trạng thái kết tinh hay vô định hình
8
1.3.2. Tính đa hình 9
1.3.3. Hydrathoá 9
1.3.4. Kích thước tiểu phân
9

1.4. Một số phương pháp làm tăng ĐT và TĐT
của dược chất 10
1.4.1. Tá dược dính 11
1.4.2. Tá dược trơn 12
PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
14
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu

14
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

14
2.1.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu


15
2.2. Kết quả và nhận xét 21
2.2.1. Khảo sát sự tưcfng quan giữa
nồng độ AS và mật độ quang của dung dịch

21
2.2.2 Khảo sát ĐT và TĐT của một số viên nén AS
50 mg trên thị trưòỉng 22
2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của KTTP tới ĐT và TĐT
của AS
24
2.2.4. So sánh ảnh hưỏíng của tá dược dính tới quá trình
hoà tan của AS trong viên nén

26

2.2.5. Nghiên cứu ảnh hưỏíng của tá dược trơn tới
EIT và TĐT của AS ra khỏi viên nén
27
2.2.6. ứig dụng xây dựng công thức dập viên 30
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 34
3.1. Kết luận 34
3.2. Đề x uất 35
BẢNG CHỮ VIẾT TẮT
ĐT, TĐT
AS
CT
DHA
EC
KST
KTTP
HPLC
HPMC
NLS
PVP
SKD
SR
XN
Độ tan, Tốc độ tan
Artesunat
Công thức
Dihydroartemisinin
Ethyl Cellulose
Kí sinh trùng
Kích thước tiểu phân
Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Hydroxy propyl methyl Cellulose
Natri lauryl sulfat
Polyvinyl pyrolidon
Sinh khả dụng
Sốt rét
Xí nghiệp
ĐẶT VÂN ĐỂ
Sốt rét là một bệnh xã hội do ký sinh trùng Plasmodium gây ra qua vật
chủ trung gian là muỗi Anopheles. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới
năm 1997, có trên 100 quốc gia nằm trong vùng sốt rét lưii hành, trong đó có
Việt Nam. Hơn 40% dân số thế giới có nguy cơ mắc sốt rét trong đó có từ
300 - 500 triệu người mắc và 1,5 -1,7 triệu người chết [2,5].
Ồ Việt Nam, theo thống kê của Bộ y tế, năm 1994 cả nước có hơn 144
vụ dịch với hơn 1 triệu người mắc và gần 5000 người tử vong. Chính vì vậy
việc nghiên cứu và tìm ra thuốc có hiệu quả điều trị cao, tránh sự kháng thuốc
của ký sinh trùng sốt rét là một nhiệm vụ quan trọng để ngăn ngừa căn bệnh
xã hội này [2,5].
Hiện nay artesunat là một chất được sử dụng khá rộng rãi để điều trị sốt rét cả
trong và ngoài nước. Trên thế giới và ở Việt Nam nó đã được sử dụng dưới
dạng viên nén và thuốc tiêm, thuốc đặt trực tràng.
Artesunat là dẫn chất của artemisinin, ít tan trong nước vì vậy gây khó khăn
cho việc bào chế dạng thuốc có sinh khả dụng cao. Với mong muốn có một
công thức dập viên artesunat có độ tan, tốc độ hoà tan dược chất tốt và ổn
định, chúng tôi thực hiện khoá luận tốt nghiệp với mục tiêu:
- Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân và một số tá dược
tới độ hoà tan của artesunat trong viên nén.
PHẦN 1- TỔNG QUAN
1.1. Artesunat
1.1.1. Công thức
- Công thức phân tử: CigHjgOg

- Trọng lượng phân tử: 384,43
- Tên khoa học: (3R, 5aS, 6R, 9R, lOS, 12R, 12aR ) - Decahydro - 3, 6,
9 trimethyl - 3, 12 - epoxy - 12H - pyrano [4, 3 - j ] -1, 2 - benzodioxepin - iO
- ol, hydrogen succinat.
- Công thức cấu tạo:
ÒCOCH2CH2COOH
Artesunat là dihydroartemisinin - lOa - hemisuccinat.
- Tính chất: Là tinh thể hoặc bột kết tinh trắng, không mùi, không vị, tan
tốt trong ethanol, aceton, cloroíorm, khó tan trong nước nhưng dạng muối
natri dễ tan, do vậy có thể dùng để pha dung dịch thuốc tiêm.
Năng sưất quay cực \aỸ^= +10° đến +14°.
1.1.2. Phương pháp định lượng
Có áp dụng một trong các phưcíng pháp sau
+ Phương pháp quang phổ
Artesunaf chỉ hấp thụ ánh sáng bước sóng tử ngoại ngắn. Sau khi phân huỷ
trong môi trưòng kiềm ở nhiệt độ 50°c, AS chuyển thành dẫn chất Q289 là
sản phẩm có độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 289nm. Do đó có thể định lượng
AS ở bước sóng 289nm trên máy quang phổ tử ngoại [12].
+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), detector điện hoá
Dựa trên nguyên tắc cầu nối peroxy trong phân tử có sự khử trên bề mặt
của điện cực đặc hiệu. Dựa vào tính chất này Acton đã triển khai phương
pháp HPLC để định lượng AS. Phương pháp này xác định được ở mức độ
nanogam và cũng thích hỢp định lượng trong máu [11\
+ Phương pháp HPLC, detector tử ngoại (UV) tạo dẫn chất sau cột
Có thể định lượng AS bằng ÍĨPLC dựa trên sự phân huỷ trong môi trường
kiềm tạo thành sản phẩm có độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 289nm có độ
nhạy cao, nhưng điểm khác của phương pháp này là: quá trình phân huỷ xảy
ra sau khi các hoạt chất được tách ra khỏi cột sau đó mới qua detector u v để
phát hiện, tức là: sau khi tiêm hoạt chất cần định lượng vào cột thì nó tách ra
với pha động gồm: đệm acetat và acetonitril do bơm thứ nhất đi qua ống hình

chữ T tại đây thuốc thử dẫn chất (KOH IM trong methanol) được bơm vào bởi
một bofm thứ hai. Toàn bộ được đặt trong bể nước điều nhiệt ở 70°c sau đó
được phát hiện bằng detector ư v ở bước sóng 289nm. Phương pháp này
thường được dùng để định lượng AS trong mẫu thử sinh học [11].
+ Phương phấp HPLC, detector UV:
Artesunat hấp thụ ánh sáng u v có bước sóng ngắn, có thể định lượng AS
bằng phưcmg pháp HPLC ở bước sóng 216nm với pha động là acetonitóle
60% điều chỉnh pH tới 2,51 bằng acid phosphoric [21],
+ Phương pháp HPLC, detector chỉ số khúc xạ :
Định lượng AS bằng phương pháp HPLC với detector chỉ số khúc xạ, cột
sắc ký 12,5cmx 3,5mm, 5|iin, tốc độ dòng 0.6ml/phút [22'.
+ Phương pháp chuẩn độ điện thế:
Có thể định lượng AS bằng phương pháp chuẩn độ đo thế với chất chuẩn là
tetrabutylamonium hydroxyd trong 2-propanol (O,lmol/1) xác định điểm cuối
bằng phép đo điện thế [22].
1.1.3. Phương pháp bán tổng hợp:
Artemisinin là một sesquiterpen lacton có cầu peroxyd được chiết xuất từ
cây thanh cao hoa vàng và có tác dụng tốt trên KST SR và ít độc. Tuy nhiên
độ tan trong dầu và trong nước kém, tỷ lệ tái phát khi dùng artemisinin để điều
trị cao nên tác dụng điều trị còn hạn chế. Để tăng hiệu lực điều trị và SKD
của artemisinin người ta đã tìm cách bán tổng hợp một loạt các dẫn chất có
hoạt tính chống KST SR cao hơn artemisinin và có khả năng tan trong nước và
trong dầu. Trong quá trình bán tổng hợp cần chú ý tránh phân huỷ cầu
peroxyd và mở vòng lacton để bảo toàn hoạt tính với KST SR của các dẫn chất
thu được.
Một trong các cách bán tổng hợp thu được nhiều thành công nhất là khử
hoá nhóm cacbonyl của artemisinin thành artemisininlactol
(dihydroartemisinin) và nhờ nhóm -OH (của dihydroartemisinin) có thể tạo
thành một loạt các dẫn chất ether, este, cacbonat, sulfonate, thioether. Các
dẫn chất bán tổng hợp có tác dụng tốt và được sử dụng thay thế artemisinin

sau: dihydroartemisinin, artesunat, artemether, arteether. Các dẫn chất này
đều có tác dụng mạnh hơn artemisinin 2-5 lần.
ở Việt Nam đã chiết xuất artemisinin từ cây thanh cao hoa vàng ở quy mô
công nghiệp từ năm 1993-1994. Hiện nay chủ yếu chúng ta sử dụng AS dưới
dạng thuốc tiêm và thuốc viên điều trị SR ở Việt Nam.
*Bán tổng họp AS:
Bán tổng hợp AS qua 2 giai đoạn:
- Khử hoá artemisinin thành DHA.
- Este hoá DHA với anhydryd succinic (hoặc acid succinic) thành AS.
+ Khử hoá artemisinin thành DHA
Có nhiều tác nhân khử hoá nhưng để khử hoá artemisinin thành DHA chỉ
có một tác nhân đặc hiệu là natri borohydrid. Phản ứng có sử dụng dung môi
là methanol và ồ nhiệt độ thấp (0-5°). Các tác giả Klayman và cộng sự [18]
,côĩỊg bố các công trình điều chế DHA từ artemisinin nhưng tỷ lệ chất khử khi
sử dụng và hiệu suất phản ứng rất khác nhau ( 75-85%).
Dựa theo cơ sở các công bố của Klayman và Brossi, Đỗ Hữu Nghị và cộng
sự đã nghiên cứu và đưa ra một phưcỉng pháp khử artemisinin thành DHA với
hiệu suất đạt 93-96% và giảm đáng kể lượng chất khử và dung môi sử dụng
cho phản ứng khử hoá [7].
C H 3
C H 3
NaBHị/MeOH
0- 5^
I
I
ÓH
Artemisinin DHA
+ Bán tổng hợp AS
Có thể bán tổng hợp AS từ DHA theo hai phương pháp
DHA được ester hoá thành AS khi cho tác dụng với anhydryd succinic hoặc

succinyl chloride với xúc tác là pyridin và 4-dimethyl aminopyrìdiii(DMAP).
DHA được este hoá tạo AS bằng cách tác dụng với acid succinic, xúc tác là
4DMAP và dicyclohexylcacbodiimid (DCC)[3].
Phưcfng pháp đi từ anhydryd succinic cho hiệu suất cao hơn. Phương trình
phản ứng như sau:
CH
o
/
0
DMAP
Piridin
( HOOCCH2CH2COOH)
/ DM AP
/ DCC
OH
ÓCOCH2CH2COOH
DHA
Artesunat
1.1.4. Tác dụng dược lý
* Dược động học
Sau khi uống AS được hấp thu và chuyển hoá nhanh thành DHA. Nồng độ
AS trong máu rất thấp đôi khi dưới mức phát hiện được. Nồng độ điều trị của
AS trong máu từ 197 - 397 ng.ml'^ và nồng độ đỉnh DHA là từ 500 - 928
ng.mlNồng độ DHA trong máu luôn vượt xa nồng độ AS ban đầu ở mọi
thời điểm.
Thời gian bán thải của AS khi tiêm tĩnh mạch rất ngắn khoảng 2,7 phút
trong khi của ĐHA là 40 phút. Khi tiêm bắp thì các trị số này là 29 phút của
AS và DHA là 95 phút [16, 22].
Khi dùng AS theo đường uống, nồng độ AS trong máu quá thấp khó có thể
phát hiện được, còn thời gian bán thải của DHA là 39 phút. Các kết quả

nghiên cứu của Batty cho thấy: khi dùng liều uống 150 mg AS có diện tích
dưới đường cong (AUC) của DHA tương tự như tiêm tĩnh mạch liều 120mg
AS. Nhưng hạn chế của đường uống là thời gian đạt đỉnh của DHA chậm
hơn và nồng độ đỉnh của DHA thấp hơn tiêm bắp [17].
* Tác dụng
Tác dụng điều trị SR của AS mạnh gấp 5 lần artemissinin và có tác dụng
trên KST đã kháng chloroquin, meíloquin, fansidar[4;.
Cơ chế tác dụng bắt nguồn từ cấu tạo phân tử của AS có mang cầu nối
peroxyd. Do đó từ các phân tử AS luôn sinh ra các dạng oxy hoạt động, gốc
tự do của oxy tác động vào tế bào của KST SR và tiêu diệt nó. Vì vậy khi cầu
nối peroxyd bị phá huỷ thì thuốc không còn tác dụng.
AS ức chế hoạt tính của cytocrom-oxydaza và hệ vận chuyển glutamin
trong hồng cầu. ở pH cao AS tạo tức thì các dạng oxy hoạt động.
* Lâm sàng
So sánh với artemisinin liều 3g ( 6 ngày X 500mg ) khi điều trị bằng AS
liều óOOmg (6 ngày X lOOmg) thời gian sạch KST nhanh hơn (26,4 giờ so với
31 giờ của artemisinin), thời gian cắt cơn sốt nhanh hơn (18,9 giờ so với 21,8
giờ của artemisinin) và tỉ lệ tái phát thấp hcm (20% bệnh nhân so với 35%
bệnh nhân của artemisinin) [16^.
* Dạng thuốc
AS được đưa vào điều tri SR dưới các dạng thuốc: viên nén 50mg, thuốc
tiêm 60mg, thuốc đạn và viên nang đặt trực tràng.
1.2. Ảnh hưỏng của ĐT và TĐT đến SKD của dược chất trong dạng
thuốc
* ĐT và TĐT ảnh hưởng đến SKD của thuốc
Trong cơ thể, muốn được hấp thu thì dược chất phải được hoà tan trong
dịch sinh học bạo quanh màng. Do đó, độ hoà tan của dược chất ảnh hưởng
nhiều đến SKD .
Với dược chất ít tan, thì chính độ tan là yếu tố hạn chế hấp thu. Trong
trường hợp này, muốn tăng SKD của thuốc thì phải tìm biện pháp làm tăng độ

tan của dược chất ( dùng các chất làm tăng độ tan, chế hệ phân tán rắn ).
Với dược" chất dễ tan và dễ hấp thu, khi uống dễ gây ra tác dụng không
mong muốn hay độc tính do nồng độ đỉnh vượt quá giới hạn an toàn. Trong
trường hợp này người ta phải làm chậm quá trình giải phóng và hoà tan của
dược chất để kéo dài tác dụng của Ũ IUỐ C và giảm tác dụng pKụ.
Tốc độ hoà tan của dược chất theo phương trình Noyes-Whitney được biểu
thị:
^=K . A. (Cs-C)
dt
K : hằng số tốc độ hoà tan.
A : diện tích tiếp xúc của dược chất với môi tiarờng hoà tan.
Cs: nồng độ bão hoà của dược chất,
c : nồng độ tại thời điểm t.
Nếu thay K = — thì ta có phương trình Nerst-Bruner:
ỈẸ. = : ^ ,(Cs-0
dth
D: hệ số khuếch tán.
h : bề dày lớp khuếch tán.
Tuy nhiên trong cơ thể hoà tan và hấp thu là một quá trình động. Khi dược
chất vừa được hoà tan thì hấp thu ngay, làm cho hiệu số Cs-C luôn luôn tồn
tại, do đó quá trình hoà tan diễn ra liên tục.
Tóm lại, tất cả các yếu tố ảnh hưỏíng đến ĐT và TĐT của dược chất đều có
khả năng ảnh hưởng đến SKD của dạng thuốc. Tìm các biện pháp tác động
đến ĐT và TĐT cũng là một hướng đi để cải thiên và nâng cao SKD tìiuộc về
dược chất [1,6].
1.3. Một số đặc điểm dược chất ảnh hưỏng đến ĐT và TĐT
1.3.1. Trạng thái kết tinh hay vô định hình
Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hay vô định hình. Trạng
thái vật lý này ảnh hưởng đến ĐT và độ bền của dược chất, do đó ảnh hưỏfng
trực tiếp đến SKD của thuốc. Dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh

thể tương đối bền vững cho nên thường khó hoà tan hơn dạng vô định hình.
Cùng một liều dược chất nhưng dạng vô định hình do dễ hoà tan hơn nên SKD
cao hơn dạng kết tinh [1].
1.3.2. Tính đa hình
Một dược chất có thể kết tinh dưới các dạng tinh thể khác nhau tuỳ theo
điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có tính chất vật lý khác nhau.
Quá trình kết tinh thường bắt đầu từ việc tạo thành dạng ít bền cần ít năng
lượng đến dạng bền cần nhiều năng lượng hơn. Dạng có năng lượng tự do
thấp nhất sẽ là dạng bền nhất và có điểm chảy cao nhất. Các dạng khác ít bền
hơn có xu hướng chuyển dần sang dạng bền nhất với tốc độ phụ thuộc vào sự
khác nhau về năng lượng giữa dạng bền và dạng không bền.
Dạng không bền dễ tan hơn dạng bền, do đó khi chế thành dạng bào chế sẽ
có SKD cao hơn. Tuy nhiên trong quá trình bảo quản dạng không bền chuyển
dần sang dạng bền làm giảm SKD của thuốc[l’.
1.3.3. Hydrat hoá
Trong quá trình kết tinh, dược chất có thể ở dạng khan hay dạng hydrat
hoá. Dạng khan hay ngậm nước có liên quan đến độ tan của dược chất, do đó
có thể tạo ra các chế phẩm tương đương về dạng bào chế nhưng lại có SKD
khác nhau. Khi hoà tan, dạng hydrat hoá có sự tương tác giữa chất tan và
nước xuất hiện ngay trong pha tinh thể làm giảm năng lượng giải phóng khi
hoà tan dẫn đến dạng khan thường có ĐT và TĐT cao hơn dạng hydrat hoá,
cho nên sẽ hấp thu nhanh hơn[1,13].
1.3.4. Kích thước tiểu phân (KTTP)
Theo phương trình Noyes-Whitney, tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc
vào bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan. Trên thực tế, có
một số dược chất chỉ tăng ĐT trong một giới hạn KTTP nhất định.
Sự thay đổi năng lượng tự do bề mặt giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan
là do quá trình hoà tan của các tiểu phân có KTTP khác nhau. Độ tan của một
chất tăng cùng với việc giảm- kích thước hạt cho thấy bởi phương trình:
S: độ tan của các tiểu phân có kích thước nhỏ với đường kính r.

So: độ tan của các tiểu phân thông thường (thường có đường kính >r).
y: năng lượng bề mặt.
M: trọng lượng phân tử.
p: tỷ trọng của một thuốc ở dạng rắn.
R: hằng số khí lý tưởng.
T: nhiệt độ nhiệt động học.
Một số trường hợp khi nghiền mịn quá, tốc độ hấp thu tăng thì tác dụng
phụ hay độc tính tăng lên như Nitrofurantoin hay tác dụng lâm sàng giảm như
Phenothiazin. Với dược chất dễ bị phân huỷ bởi dịch vị, nếu nghiền mịn quá,
dược chất sẽ dễ tan trong dịch vị và bị phân huỷ nhiều hofn như Penicillin,
Erythromycin. Với dược chất có mùi vị khó chịu, khi nghiền mịn quá sẽ làm
tăng cường độ mùi, có thể đưa đến những bất lợi cho tác dụng của thuốc.
Ngoài tốc độ hoà tan, KTTP còn ảnh hưcíng đến các thông số khác trong quá
trình bào chế như độ trơn chẳy của bột, khả năng liên kết khi dập viên , cho
nên cần xem xét KTTP một cách toàn diện, trong từng dạng thuốc cụ thể
[1,13].
1.4. Một sô phương pháp làm tăng ĐT và TĐT của dược chất
ĐT của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra
khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc.
Để giải quyết vấn đề làm tăng ĐT và TĐT của dược chất ít tan, nhằm cải
thiện SKD của thuốc, người ta dùng nhiều biện pháp. Thông thường có một số
biện pháp sau được áp dụng [1,10]:
- Thay đổi KTTP : giảm kích thước đến mức tối đa.
- Dùng chất diện hoạt: có tìiể là chất diện hoạt không ion hoặc ion hoá
nhằm mục đích tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan.
- Thay đổi cấu trúc của thuốc.
- Thay thế dược chất dạng acid hoặc base ít tan bằng các muối tương ứng
dễ tan hơn.
- Lựa chọn cấu trúc theo tính đa hình.
- Thay đổi pH của môi trường hoà tan.

- Sử dụng hỗn hợp dung môi.
- Dùng chất trung gian hoà tan.
- Chế hệ phân tán rắn.
1.4.1. Tá dược dính
Khái niệm: Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ
chắc của viên.
1.4.1.1. Polyvinyl pyrolỉdon (Povỉdon, PVP)
Tan trong cả nước và cồn, thường dùng dung dịch chứa 2-10% PVP trong
nước hoặc cồn. Có khả năng dính tốt, không ảnh hưởng tới thời gian rã của
viên, giải phóng dược chất nhanh hơn so với các tá dược dính khác Dung dịch
trong cồn dùng thích hợp cho dược chất dễ bị thuỷ phân [1,15].
1.4.1.2. Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC)
Là dẫn chất của cellulose, nồng độ thường dùng từ 2-10%.
* Tính chất /ý hoá: HPMC có dạng hình sợi hoặc dạng bột màu trắng hoặc
kem, không mùi, không vị. Tỷ trọng 1,326 g/cm^, nhiệt độ nóng chảy 190 -
200“C.
Tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo dính, đặc biệt không tan trong
cloroform, ethanol (95%) và ether, nhưng tan trong hỗn hợp ethanol và
dicloromethan, hỗn hợp methanol và dicloromethan, hỗn hợp nước và ethanol.
* Áp duns trom côm thức bào chế và trom kỹ thuât
* Áv duns irons côns thức hào chế và trom kỹ thuât
Trong lĩnh vực bào chế dược HPMC thường được sử dụng làm tá dược dính
trong viên nén, tá dược bao phim, chất ổn định, chất làm tăng độ nhớt cho
dung dịch thuốc mắt^ ngoài ra nó còn dùng trong một số lĩnh vực khác như
mỹ phẩm, lương thực thực phẩm.
* Tươns kv: HPMC tưcỉng kỵ với một số chất oxy hoá. Do nó không phải là
một ion nên nó không tương kỵ với các muối kim loại và các ion hữu cơ
[1.15].
1.4.13. Ethyl cellulose (EC): Thường dùng nồng độ 2-5%.
* Tính chất và đăc điểm: là các hạt nhỏ màu trắng. Thể dạng của nó phụ

thuộc vào mức độ của quá trình ethyl hoá. EC trên thị trường có chứa hàm
lượng ethoxy từ 43-50%. ở 140°c, 47% EC bị thoái hoá. EC tan trong ethyl
acetate, ethylene dicloride, benzene, toluene, acetone, methanol, ethanol,
butanol. Trong công thức có EC để tránh bị phân huỷ người ta thường cho
thêm các chất chống oxy hoá như hydroquinone monobenzyl ether, 4-
hexylpyrocatechol, hoặc diphenylamin.
* Vai trò: làm tá dược dính trong viên nén, có tác dụng làm tăng độ ổn định
của viên. Nếu hàm lượng lớn nó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên
[1.15].
1.4.2. Tá dược trơn
Trong quá trình dập viên, tá dược trơn là nhóm tá dược luôn phải dùng đến
do nó có nhiều tác dụng:
- Tăng cường độ trcfn chảy của bột hoặc hạt dập viên.
- Giảm ma sát giữa viên và thành cối giúp cho việc đẩy viên ra khỏi cối
dễ dàng.
- Giảm dính viên vào chày và thành cối.
- Làm cho mặt viên bóng đẹp.
Do mịn và nhẹ, các tá dược trơn bám vào bề mặt hạt tạo thành màng mỏng
ngoài hạt làm cho hạt trơn, ít tích điện, dễ chảy, ít dính. Tuy nhiên do bản
chất sơ nước nó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên.
* Hiện nay acid stearic và muối của nó là các tá dược troTQ thông dụng có tác
dụng giảm ma sát và chống dính. Chúng có khả năng bám dính tốt thường
dùng ở tỷ lệ 1% so với hạt khô. Đâý là những chất sơ nước, do đó có xu
hướng kéo dài thời gian rã của viên[r.
* Talc; có tác dụng làm trơn và điều hoà sự chảy. Khả năng bám dính hạt
kém hơn magnesi stearat nên sử dụng với tỷ lệ cao hơn (1-3%). Tuy nhiên do
ít sơ nước nên nó không ảnh hưởng nhiều đến thời gian rã của viên. Bột talc
nếu tinh chế không tốt sẽ có nhiều tạp kim loại và carbonat kiềm, có thể ảnh
hưởng không tốt đến độ ổn định của các dược chất dễ bị oxy hoá[l].
* Natrỉ lauryl Sulfat (NLS)

* Tính chất: là các tinh thể màu trắng, có màu kem hoặc vàng, nhớt, vị đắng,
mùi khó chịu. Tỷ trọng: l,07g/cm^ giá trị HLB = 40, nhiệt độ nóng chảy:
204-207°C.
Natri lauryl Sulfat dễ tan trong nước cho dung dịch màu trắng đục, không tan
trong chloroform và ether.
* Áp dims trons bào chế và các mhành khác: NLS là chất diện hoạt anion
được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực bào chế dược và trong công nghiệp mỹ
phẩm. Nó còn eó vai trò làm chất tẩy, hoạt động trong cả môi trường acid và
kiềm. Để làm tá dược troíi trong viên nén, nồng độ thường dùng của NLS là
1-2% .
* Tươns ky:
Natri lauryl Sulfat phản ứng với các chất diện hoạt cation. Dung dịch NLS có
pH = 9,5-10 "có tác dụng ăn mòn nhẹ. Ngoài ra nó còn tưcÂig kỵ với một vài
muối kiềm và tạo kết tủa với muối chì và muối kali[15].
PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phưoTig pháp nghiên cúti
2.1.1. Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu
* Nguyên vật liệu
Thứ tự
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Artesunat
TTKHCN,Trường
ĐHDHN
TCN 52
2
Avicel PHỈOl
Trung quốc

BP98
3
Acid stearic
Trung quốc
BP98
4
Ethyl cellulose
Trung quốc
BP98
5
Era-tab
Thái Lan
Tiêu chuẩn hãng
6
Hydroxy propyl methyl
cellulose
Trung quốc
USPXXIII
7
Lactose
Trung quốc
ƯSPXXIII
8
Magnesi stearat
Việt nam
DĐVNII, tập3
9
Natri lauryl sulfat
Indonesia
USP XXIII

10
Polyvinyl pyrolidon
Trung quốc BP98
11
Talc
Trung quốc DĐVNII,tập3
12 Tinh bột mi
Pháp
BP98
13
Natri hydroxyd
Trung quốc
DĐVNII, tập3
14
Cồn tuyệt đối
Việt nam DĐVNII, tập3
15
Một số viên nén artesunat
lưu hành trên thị trường
Việt nam
Tiêu chuẩn cơ sở
* Phương tiện nghiên cíni
- Máy dập viên KP2 với bộ chày cối (p = 9 mm.
- Máy thử độ cứng ERWEKA TBH 20.
- Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT 60.
- Máy thử độ rã ERWEKA ZT 31.
- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10.
- Bình ổn nhiệt LAUDA E200.
- Máy ƯV-VIS spectrophotometer Cary 100-Varian.
- Cân phân tích METTLER TOLEDO.

- Cân kỹ thuật SARTORIUS.
2.1.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Nội dung nghiên cứu
- Khảo sát ĐT và TĐT của một số viên nén AS 50mg lưu hành trên thị
trường.
- Ảnh hưởng của KTTP tới độ hoà tan của AS ra khỏi viên nén.
- Ảnh hưởng của tá dược dính PVP, HPMC, EC tới quá trình giải phóng
của AS ra khỏi viên nén.
- Ảnh hưởng của các tá dược trơn NLS, magnesi stearat và acid stearic tới
sự giải phóng của AS ra khỏi viên nén.
2.1.2.2. Phương pháp định lượng AS trong viên nén (Theo tiêu chuẩn cơ sở
- Công ty Dược liệu TWI).
Phương pháp đo quang:
Nguyên vật liệu: - Cồn tuyệt đối
- Dung dịch NaOH 0,1 M.
Tiến hành;
Mẫu thử; Cân chính xác 10 viên nén AS, tính khối lượng trung bình viên
nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương đưcfng với 0,13g
AS cho vào bình định mức 100 ml, thêm cồn tuyệt đối để hoà tan, sau đó bổ
xung tiếp cho vừa đủ.
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,13g AS chuẩn cho vào bình định mức
100 ml. Sau làm như mẫu thử.
Hút 5 ml các dung dịch ừên cho vào bình định mức 50 ml, tnêm dung dịch
NaOH 0,1 M vừa đủ đến vạch. Đậy nút cách thuỷ ở 50°c ± 1 trong Ih. Làm
nguội nhanh bằng nước lạnh ở nhiệt độ phòng, đo độ hấp thụ của các dung
dịch'ở bước sóng X =289 nm trong vòng 20 phút.
Mẫu trắng : dung dịch NaOH 0,1 M.
Tính hàm lượng AS trong chế phẩm theo công thức:
% = .100%
Dc.Pt

Trong đó Dt: Độ hấp thụ của dung dịch thử.
Dc: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
Pc: Số gam AS của chế phẩm trong mẫu đem định lượng.
Pt; Số gam AS chuẩn trong định lượng.
2.1.2.3. Phương pháp đo độ hoà tan của AS trong viên nén[19]
Điều kiện: Sử dụng máy cánh khuấy
Tốc độ quay: 100 vòng/phút ± 4 vòng/phút.
Nhiệt độ: 37°c±l.
Môi trường: 1000 ml nước cất.
Tiến hành:
Mẫu thử: Sau các khoảng thời gian 7, 15, 25, 35, 45, 60 phút, hút 10 ml
dịch hoà tan, lọc. Bổ xung 10 ml môi trường hoà tan. Lấy chính xác 8 ml
dịch lọc cho vào bình định mức 10 ml, thêm 1 ml dung dịch NaOH 1 M. Bổ
xung nước cất vừa đủ, lắc đều.
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg AS chuẩn cho vào bình 500 mi.
Thêm 50 ml NaOH IM, bổ xung nước cất vừa đủ, lắc đều.
Cách thuỷ ở 50°c ± 1 trong 45 phút, làm nguội nhanh ở nhiệt độ phòng.
Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng X = 289 nm.
Mẫu trắng: dung dịch NaOH 0,1 M.
Cách tính kết quả:
Nồng độ của AS trong mẫu thử ở lần hút thứ n được tính theo cônơ thức
Nelson:
c„.= c„+
Trong đó Q; Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (mg%)
Cnoi Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n
VqI Thể tích dịch hoà tan đã hút (10 ml)
V: TTiể tích môi trường hoà tan
Q .|: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1
Với c „0 được tính theo công thức:
Dno; Độ hấp thụ của dung dịch thử.

D^: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
Q: Nồng độ của chất chuẩn
a: Hệ số pha loãng (a= 1,25)
Phần trăm AS hoà tan ở thời điểm t được tính theo công thức:
%AShoàtan=100
m
m: Khối iượng hoạt chất đem thử (m=50mg)
2.1.2.4. Phương pháp đo độ rã ( Theo dược điển Việt nam II, tập 3)
Tiến hành thử độ rã trên máy thử độ rã
Cách thử: các ống được nhúng chìm trong một cốc có dung tích thích hợp
(lOOOml) chứa nước cất. Cốc được đặt trong một bể nước có nhié
Chờ cho nhiệt độ môi trường đạt đến cân bằng, cho mỗi viên vào một ống, thả
đĩa lên trên viên và cho máy hoạt động. Lượng nước cất được điều chỉnh sao
cho klii giá ố vị trí cao nhất, lưới kim loại cách mặt thoáng của môi trường 2,5
cm và khi giá ở vị trí thấp nhất, lưới kim loại cách đáy cốc 2,5 cm
Yêu cầu: viên nén không bao phải rã trong vòng 15 phút.
Ẹ)ộ tan rã đạt yêu cầu khi không còn cặn trên mặt lưới hoặc không có cặn
dính vào bề mặt dươí của đĩa đậy, nếu còn cặn thì chỉ là một khối mềm không
có nhân khô rắn sờ thấy được. Nếu viên bị dính vào các đĩa thì làm lại thử
nghiệm trên với 6 viên khác nhưng không cho đĩa vào ống, mẫu thử đạt yêu
cầu nếu 6 viên tan rã hết.
2.1.2.5. Phương pháp thử độ cứng
Tiến hành thử độ cứng trên máy thử độ cứng
Cách thử: Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực
qua đường kính viên đến lúc vỡ viên. Ghi lại lực vỡ viên và tính giá trị trung
bình.
Yêu cầu: Lực gây vỡ viên từ 6-10 kg (lkg=9,81N)
2.1.2.6. Phương pháp xây dựng công thức dập^ỉên và bào chế viên nén AS
CT 1 (viên AS 50 mg)
Dược chất 50 mg

Avicel PHI01 25 mg
Eratab 12,5 mg
Tinh bột mì lOOmg
Lactose 50mg
Magnesi stearat 'I 2% so với lượng hạt khô (tỉ lệ 4: 6).
Talc J
PVP 7,5 mg (dung dịch 10% trong cồn tuyệt đối)
Sử dụng phương pháp xát hạt ướt để dập viên. Dập viên bằng chày (ị) =
9mm.
Tất cả các mẫu viên sau khi dập xong đều được thử một số tiêu chuẩn của
viên nén như độ đồng đều về khối lượng, độ đồng đều về hàm lượng, độ cứng,
độ rã, độ mài mòn.
Ngoại trừ phần khảo sát ảnh hưởng của KTTP đến ĐT và TĐT của AS
trong viên nén, các mẫu viên đem thử trắc nghiệm quá trình hoà tan đều được
dập với cùng một KTTP để tiện cho việc so sánh ĐT và TĐT về sau.
Các thử nghiệm đều tiến hành với số thí nghiệm n =4 và lấy kết quả trung
bình.
Sơ đồ dập viên theo phương pháp xát hạt ướt: (trang bên).
Quy trình dập viên theo phương pháp xát hạt ướt