Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĐỖ THỊ HỒNG GAM
KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC BẤT LỢI TRONG KÊ ĐƠN
ĐIỂU TRỊ TẠI CÁC KHOA TIM MẠCH - TIÊU HOÁ -
TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : Th.s Nguyễn Thị Liên Hương
Th.s Hoàng Thị Minh Hiên
Nơi thực hiện : Bênh viên Hữu Nghị
Thời gian thực hiện : 01/2004 - 05/2ÓỚ4
V. v \Ể V ị* Ị
Hà Nội 05/2004
b ẻ ữ c A m m
Tôi xin trân trọng1 gử i lờ i cảm ơn chan thành và sâu sắc
tớ i:
Th.s N gu yễn Thị L iên H ương - Bộ m ôn Dược lâm sáng'
trường" đại học Dược Hà nội
Th.s H oàn g Thị M inh H iền - Trưởng khoa Dược bệnh
viện Hữu N ghị Hà nội
Là những' người đẫ trực tiếp hương’ dẩn tôi trong quả trình
thực hiện khoá luận n ày
Tôi cũng1 xin gử i lờ i cảm ơn tới:
- Ban giam hiệu, phòng đào tạo, bộ môn Dược lâm sáng’,
các th ầy cô và cấc bạn .
- Ban giấm đốc, phòn g kê'hoạch tổng1 hợp, tập th ể cán bộ
khoa Dược bệnh viện Hữu N ghị
đã tạo điều kiện và n hiệt tình giú p đỡ tôi hoàn thành khoấ
luận này.
Hà n ộ i, tháng 5 nầm 2004
sv. Đ ỗ Thị Hồng Gấm

MỤC LỤC
Traní>
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 2
1.1.1. Định nghĩa 2
1.1.2. Phân loại 2
1.2.3 Dịch tễ 2
1.2. TƯƠNG TÁC DUỢC Lực HỌC 3
1.2.1. Tương tác hiệp đồng 3
1.2.2. Tương tác đối kháng 4
1.3. TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC 4
1.3.1. Tương tác trong quá trình hấp thu 4
1.3.2. Tương tác trong quá trình phân bố 8
1.3.2. Tương tác trong quá trình chuyển hoá 9
1.3.4. Tương tác trong quá trình thải trừ thuốc. 11
1.4. TUƠNG TÁC THUỐC TRÊN NGƯỜI CAO TUổI. 12
1.4.1. Dược lực học ở người cao tuổi. 13
1.4.2. Dược động học ở người cao tuổi. 13
1.5. ĐÔI NÉT GIỚI THIỆU VỀ PHAN m e m MIMS INTERACTIVE 14
VÀ CÁC TÀI LIỆU TRA CÚƯ TƯƠNG TÁC THUỐC
1.5.1. Phần mềm MIMS interactive. 14
1.5.2. Các tài liệu khác 14
PHẨN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 15
2.1. ĐÔÌ TƯỢNG NGHIÊN c ú u 15
2.2. PHUƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 16
2.2.2 Đánh giá kết quả nghiên cứu 16
2.2.3 Xử lí kết quả nghiên cứu 16
PHẨN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứ u VÀ BÀN LUẬN 17
3.1. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN c ú u 17

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BN
Bệnh nhân
CYP
CytocromP450
ĐTĐ
Đái tháo đường
ĐTN
Đau thắt ngực
NSAID
Thuốc giảm đau chống viêm phi steroid
TB
Trung bình
TBMMN
Tai biến mạch máu não
THA
Tăng huyết áp
TMCBCT
Thiếu máu cục bộ cơ tim
TT
Thứ tự
TÍT
Tương tác thuốc
SỐTT
Số tương tác
UCMC
ức chế men chuyển
WHO
Tổ chức y tế thế giới
YTNC

Yếu tố nguy cơ
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ TƯƠNG TÁC THUỐC
1.1.1. Định nghĩa
Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra sự thay đổi tác dụng của thuốc khi phối
hợp với thuốc khác, thức ăn, nước uống hoặc các hoạt chất có trong môi trường.
Tương tác thuốc có thể làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc hoặc giảm tác dụng
gây thất bại trong điều trị. [3], [20]
1.1.2. Phân loại
Dựa vào cơ chế tương tác thuốc thường được phân thành 2 loại: tương tác
dược lực học và tương tác dược động học.
Tương tác được động học có liên quan tới sự biến đổi của một hoặc nhiều các
thông số cơ bản của quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ. Loại tương tác
này có thể xác định được thông qua các thông số động học như: thời gian bán thải
(T1/2), nồng độ thuốc trong huyết tương, tỉ lệ thuốc thải trừ
Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học mà
làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
1.2.3 Dịch tễ
* Trên thế giới
- Nghiên cứu trên 1601 bệnh nhân người cao tuổi điều trị ngoại trú tại 6 nước châu
âu cho kết quả: trung bình mỗi đơn có 7 thuốc phối hợp, 46% trong số đó có ít nhất
1 tương tác và khoảng 10 % các tương tác được phát hiện có thể tránh được. [15]
- Một nghiên cứu khác trên 9900 bệnh nhân có sử dụng 832000 thuốc đã phát hiện
ra 3.600 trường hợp có tác dụng không mong muốn của thuốc, trong đó 234 trường
hợp do tương tác thuốc (chiếm 6,5%). Điều tra cũng cho thấy, nguy cơ xảy ra tương
tác trên nhóm bệnh nhân ngoại khoa chiếm 17%, 22% ở nhóm bệnh nhân điều trị
nội khoa, 19% bệnh nhân điều trị trong các nhà điều dưỡng và nhóm bệnh nhân
điều trị ngoại trú chiếm 23%. [14], [18]
2
* Ở Việt Nam

- Khảo sát tương tác bất lợi trong đơn thuốc có dùng kháng sinh trên 332 bệnh nhân
tại các khoa: Tiết niệu, Chấn thương, Tiêu hoá - bệnh viện Hai Bà Trưng Hà Nội
(năm 1995) thấy tỉ lệ đơn có tương tác chiếm trên 50%, nghĩa là cứ 2 đơn thuốc
được kê thì có một đơn có ít nhất một tương tác trở lên. Kiểu tương tác thường gặp
phần lớn là của kháng sinh (88,84%), trong đó tương tác giữa kháng sinh với kháng
sinh chiếm 79,43%. Các tương tác phát hiện dựa trên phần mềm Incompatex của
Pháp(1998)[13]
- Phân tích đơn điều trị viêm loét dạ dày tá tràng tại một bệnh viện tuyến trung ương
năm 1999 thấy tỉ lệ đơn thuốc có tương tác bất lợi là 35,21%, tương tác gây ra bởi
các Antacid rất cao (92,86%), tương tác do các nhóm thuốc điều trị bệnh mắc kèm
chiếm 9,24%. Tác giả sử dụng phần mềm duyệt tương tác thuốc MIMS
interactive(1998) [8]
1.2. TƯƠNG TÁC DƯỢC Lực HỌC
Tương tác dược lực học là tương tác xảy ra tại các Receptor, các đích tác dụng
dẫn đến sự thay đổi về cường độ tác dụng hoặc độc tính của thuốc.
Tương tác dược lực học gồm: tương tác hiệp đồng và tương tác đối kháng.
1.2.1. Tương tác hiệp đồng
Tương tác hiệp đồng là các tương tác xảy ra tại các Receptor khác nhau
nhưng có cùng đích tác dụng. Kết quả này thường được lợi dụng nhằm tăng tác
dụng điều trị và giảm tác dụng phụ không mong muốn của thuốc.
Ví dụ: Phối hợp thuốc lợi tiểu với các thuốc chống tăng huyết áp để điều trị bệnh
tăng huyết áp. Phối hợp các kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị
lao
Tuy nhiên có nhiều phối hợp thuốc gây tương tác bất lợi để lại hậu quả
nghiêm trọng:
- Tương tác bất lợi làm tăng độc tính của thuốc do phối hợp các thuốc có cùng cơ
chê tác dụng hoặc có cùng kiểu độc tính dẫn tới hiệp đổng về tác dụng phụ và độc
tính trên cùng một cơ quan.
3
Ví dự: Phối hợp Gentamicin với Cephalothin là 2 kháng sinh có cùng kiểu độc tính

trên thận gây nguy cơ suy giảm chức năng thận trên bệnh nhân.
- Tương tác bất lợi dẫn tới tăng tác dụng dược lý quá mức do phối hợp các thuốc có
cùng đích tác dụng.
Ví dụ: Phối hợp Diazepam với Carbamazepin làm tăng tác dụng ức chế thần kinh
trung ương.
- Tương tác bất lợi làm tăng độc tính của thuốc dùng kèm do phối hợp thuốc làm
thay đổi môi trường sinh học trong cơ thể bệnh nhân.
Ví dụ: Phối hợp giữa Digoxin và Furosemid, tác dụng làm giảm kali máu do
Furosemid gây ra là nguyên nhân làm tăng độc tính của Digoxin .
1.2.2. Tương tác đối kháng
Tương tác đối kháng là các tương tác xảy ra tại cùng một Receptor, cùng đích
tác dụng giữa 2 thuốc hoặc do tác dụng đối lập nhau giữa chúng dãn tới hậu quả:
g
iảm hoặc mất tác dụng của thuốc phối hợp.
Loại tương tác này thường được lợi dụng để giải độc. Ví dụ: Phối hợp
Nalorphin với Morphin
Tuy nhiên, trong điều trị nếu vô tình hoặc không hiểu rõ cơ chê có thể có những
phối hợp thuốc không hợp lí sẽ làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc gọi là tương
tác bất lợi.
- Ví dụ: Do tác dụng đối lập nhau trên chuyển hoá glucid nên cặp phối hợp giữa
Gliclazid (Sulphamid hạ đường huyết) với Corticoid làm giảm tác dụng hạ đường
huyết của Gliclazid.
1.3. TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tương tác dược động học là tương tác có liên quan tới sự biến đổi của một
hoặc nhiều thông số cơ bản của các quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải
trừ.
1.3.1. Tương tác trong quá trình hấp thu
Sự hấp thu thuốc bị biến đổi do nhiều cơ chế khác nhau bao gồm: sự thay đổi
độ ion hoá của thuốc, thay đổi nhu động đường tiêu hoá. tạo phức chelat khó hấp
4

thu, do tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc đường tiêu hoá gây cản trở
cơ học, và một số cơ chế khác.
Do thay đổi đô ion hoá của thuốc
- Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếch tán
thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. Những thuốc tồn
tại dưới dạng không ion hoá mới phân tán tốt trong lipid nên dễ dàng qua màng theo
cơ chế này.
Độ phân li của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương trình
HENDERSON_HASSELBACH: pKa = pH + lg[ HA ]/[ H+ ]
pKb = pH + lg [H+ ]/[ HA ]
Như vậy những thuốc có bản chất acid yếu có xu hướng hoà tan và hấp thu
tốt hơn trong môi trường acid và ngược lại với thuốc có bản chất là base yếu. Do đó
việc thay đổi môi trường của một thuốc do thuốc phối hợp gây ra sẽ làm thay đổi
hấp thu của thuốc.
- Ví dụ: Ketoconazol là thuốc điều trị nấm có hoạt phổ rộng, hấp thu tốt nhất ở pH
acid, pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, nếu uống cùng một lúc 2 thuốc Antacid và
Ketoconazol sẽ kéo dài thời gian rã của Ketoconazol, vì vậy trong trường hợp phải
uống cả 2 thuốc nên uống Ketoconazol trước Antacid ít nhất 2 giờ dể tránh tương tác
- Ý nghĩa lâm sàng: Trên thực tế, các tương tác có ý nghĩa lâm sàng do cơ chê này
rất hiếm khi xảy ra, có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống
thuốc, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ.
Do thay đổi nhu đông đường tiêu hoá
- Cơ chế: Sự hấp thu thuốc xảy ra phần lớn ở ruột non nên các thuốc làm thay đổi sự
tháo rỗng của dạ dày đều ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc phối hợp. Thuốc có tác
dụng làm tăng nhu động đường tiêu hoá sẽ tống nhanh thuốc phối hợp với nó ra khỏi
dạ dày, có lợi cho việc hấp thu thuốc ở ruột, ngược lại, thuốc bị tống nhanh ra khỏi
ruột sẽ bị giảm hấp thu. Vì lí do này, cần lưu ý khi phối hợp những thuốc kích thích
5
hoặc phong bê thần kinh thực vật với các thuốc khác, đặc biệt là các thuốc tác dụng
kéo dài, thuốc bao tan ở ruột.

- Ví dụ:
• Diện tích dưới đường cong của Cyclosporin tăng 29% khi phối hợp với
Metocíopramid, làm tăng hấp thu dẫn tới tăng tác dụng của Cyclosporin[20]
• Propanthelin làm trì hoãn sự tháo rỗng của dạ dày dẫn tới làm giảm sự hấp thu
của Paracetamol trong khi đó Metoclopramid lại có tác dụng ngược lại
- Ý nghĩa lâm sàng: Thực tế sự thay đổi về nhu động ruột có thể làm thay đổi tốc độ
hấp thu nhưng thông thường tổng lượng thuốc được hấp thu vẫn không thay đổi, do
đó thường không dẫn tới các tương tác quan trọng có ý nghĩa trên lâm sàng và việc
dùng 2 thuốc trong khoảng thời gian riêng biệt không khắc phục được tương tác này.
Do tuong tác lí hoá tao phức chất khó hấp thu
- Cơ chế: Sự tạo phức khó hấp thu xảy ra khi phối hợp các thuốc có khá năng tạo
chelat với các thuốc có chứa ion kim loại hoá trị cao như: nhôm, magie.
canxi Phức chất tạo ra sẽ không qua được màng tế bào làm cản trở quá trình hấp
thu. Mức độ ức chế hấp thu phụ thuộc vào tính bền vững và khả năng hoà tan của
phức hợp, do đó phụ thuộc vào tính chất hoá lí của cả thuốc và ion kim loại. Ngiên
cứu của Neuvonem 1976 cho thấy: độ bền vững của các phức chất giữa Tetracycline
và các ion kim loại giảm dần theo chiều từ trái sang: Fe3+ > Al?+ > Cu2+> Ni2+ > Fe2+
>Zn2+. Đối với các muối sắt, sắt sufonat làm giảm nồng độ của Tetracyclin trong
huyết tương tới 90% trong khi đó sắt edetate chỉ làm giảm 30%.[16]
Cholestyramin ( một chất làm kết tủa muối mật, dùng để ngăn cản quá trình
hấp thu các chất béo, gây hạ mức cholesterol trong máu) cũng có thể tạo phức với
nhiều thuốc khác như: Digoxin, thuốc chống đông máu, thiazid, hormon tuyến giáp,
một số kháng sinh .làm giảm hấp thu các thuốc này.
-Ví dụ:
• Phối hợp Cholestyramin với Warfarin làm giảm khoảng 70% nồng độ Warfarin
trong máu, giảm tác dụng của Warfarin.
6
* Phối hợp Antacid (Al(OH):,) với Ciprofloxacin (kháng sinh quinolon) đã làm
giảm hấp thu của kháng sinh 85% dẫn tới giảm tác dụng dược lí của Quinolon.
Do đó trong trường hợp buộc phải phối hợp 2 thuốc này nên uống Antacid trước

kháng sinh 6 giờ hoặc sau 2 giờ.[18]
Do tao lớp ngăn tiếp xúc với niêm mac đường tiêu hoá gãy cản trở cơ hoc.
- Cơ chế: Loại tương tác này thường xảy ra do phối hợp với các thuốc bao che niêm
mạc đường tiêu hoá như: Kaolin, Smecta, Sulcrafat Tương tự như trường hợp trên
có thể tránh tương tác này bằng cách uống 2 thuốc cách nhau 2 giờ.
- Ví dụ: phối hợp Sulcrafat cùng với Ciprofloxacin hoặc Norfloxacin sẽ làm giảm
hấp thu kháng sinh, dẫn đến giảm trên 50% sinh khả dụng của thuốc, vì vậy nên
uống kháng sinh trước Sulcrafat 2 giờ. [20]
Các cơ chế khác.
* Do thay đổi hệ vỉ khuẩn đường ruột
- Cơ chế: Trong trường hợp dùng kháng sinh dài ngày có thể tiêu diệt vi khuẩn cộng
sinh sống trong ruột già, điều này có ảnh hưởng tới dược động học của một số thuốc.
- Ví dụ: Dùng kháng sinh Macrolid (Clarithromycin) kết hợp với Digoxin thấy có
hiện tượng tăng hấp thu Digoxin, nguyên nhân do kháng sinh đã làm thay đổi hệ vi
khuẩn chí trong ruột, tương tác này có thể kéo dài vài tuần đến vài tháng sau khi
ngừng dùng kháng sinh.
- Ý nghĩa lâm sàng: Tương tác này rất hiếm khi xảy ra trên lâm sàng, nếu có thường
xảy ra với những thuốc không hấp thu hoàn toàn ở dạ dày hoặc những thuốc chuyển
hoá qua gan lần đầu, do đó thời gian để xảy ra tương tác thường rất lâu, có khi kéo
dài tới vài tuần
* Do thuốc làm tổn thương niêm mạc dường tiêu hoá
- Cơ chế: Những thuốc làm tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá có thể làm giảm
hấp thu một số thuốc.
- Ví clụ: Trong liệu pháp điều trị ung thư bởi một số thuốc như: Cyclophosphamid,
vincristin mà phối hợp thêm với viên nén Digoxin thì Digoxin bị giảm hấp thu,
7
khắc phục tương tác này bằng cách dùng dạng bào chế có sinh khả dụng cao khác
như: viên nang, elixir.
1.3.2. Tương tác trong quá trình phân bô
- Cơ chế: Sau khi được hấp thu, thuốc nhanh chóng phân bô vào cơ thể thông qua

hệ tuần hoàn chung để tới các đích tác dụng. Hầu hết thuốc được vận chuyển trong
máu bằng cách liên kết với protein huyết tương. Các thuốc có bản chất acid liên kết
với Albumin huyết tương (Warfarin), các thuốc có bản chất base liên kết với alpha-
1-acid glycoprotein( Lidocain, Propranolol, Amitryptilin ).
Thực tế luôn tổn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng liên
kết, tuy nhiên chỉ dạng thuốc tự do mới có tác dụng dược lí còn dạng liên kết đóng
vai trò như một kho thuốc sẽ nhả dần thuốc khi nồng độ dạng tự do giảm.
Khi 2 hay nhiều thuốc có cùng vị trí gắn trên protein liên kết được phối hợp
có khả năng chúng sẽ đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết. Thuốc có ái lực cao hơn dẩy
thuốc có ái lực thấp hơn làm cho nồng độ dạng thuốc tự do của thuốc bị đẩy tăng
lên. Điều này khá nguy hiểm với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, thể tích phân
bố nhỏ, tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao như: Phenytoin (90%). Tobutamid
(96%), Warfarin (99%).
- Ý nghĩa lâm sàng: Các tương tác có ý nghĩa trên lâm sàng theo cơ chế này không
phổ biến vì sau khi bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết thuốc cũng nhanh chóng bị đào thải
thông qua cơ chế chuyển hoá và thải trừ thuốc của cơ thể. Những tương tác quan
trọng chỉ xảy ra với những thuốc bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết đồng thời lại bị ức chế
chuyển hoá như trường hợp của Warfarin phối hợp với Phenylbutazon,
Phenylbutazon đẩy Warfarin khỏi protein liên kết, ức chế sự chuyển hoá của
Warfarin. Tương tác này làm tăng thời gian prothrombin trên tất cả các bệnh nhân
có phối hợp này gây nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng.
Một số cặp phối hợp cũng tương tác theo cơ chế trên như: Cặp phối hợp
Quinidin và Digoxin làm giảm thể tích phân bố và độ thanh thải của digoxin từ
30% - 40%, do đó tăng sinh khả dụng của digoxin.[20]
8
1.3.2. Tương tác trong quá trình chuyển hoá
- Cơ chế: Một số thuốc sau khi vào cơ thể không qua chuyển hoá mà thải trừ nguyên
vẹn như: lithium, bromid hoặc bị trung hoà bởi acid dịch vị như
Natribicacbonat nhưng hầu hết các thuốc đều bị chuyển hoá dể từ chất mẹ tan
nhiều trong lipid thành những chất chuyển hoá tan nhiều trong nước, dễ thải trừ hơn.

Thuốc có thể chuyển hoá ở thận, ruột hay huyết tương nhưng gan là nơi chủ yếu xảy
ra quá trình chuyển hoá.
Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxy hoá khử,
hydroxyl hoá. Pha II gồm các phản ứng liên hợp với glucuronic, glycin, sulfat.
Thuốc sau khi được chuyển hoá ở pha I sẽ phân cực hơn do đã được gắn một
nguyên tử oxy vừa được hoạt hoá nên chất chuyển hoá tăng tính ưa nước hơn, khó
khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ. ở pha II thuốc liên hợp với acid glucoronic của
cơ thể dể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong nước.
Khi phối hợp các thuốc chuyển hoá ở pha I với các thuốc có khả năng cảm
ứng hoặc kìm hãm men gan sẽ gây ra tương tác thuốc, thuốc cảm ứng men gan làm
tãng chuyển hoá của thuốc chuyển hoá ở pha I dẫn tới hậu quả làm giảm nồng độ
trong huyết tương, giảm tác dụng của thuốc. Ngược lại, nếu phối hợp với thuốc kìm
hãm men gan sẽ làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc.
* Hiên tương cảm ứng men gan: là hiện tượng tăng sinh tổng hợp protein làm
tăng chuyển hoá thuốc. Do có liên quan đến việc tăng sinh tổng hợp protein nên
tương tác thuốc thường xảy ra chậm có khi tới 3 tuần sau khi dùng thuốc phối hợp
mới xuất hiện tương tác. Khi ngừng dùng thuốc có khả năng kích thích enzym. nồng
độ của thuốc bị chuyển hoá bởi enzym đó tăng lên, nếu không điều chỉnh lại liều sẽ
có nguy cơ gây ngộ độc thuốc do quá liều.
* Hiên tương ức chế men gan: là kết quả của sự cạnh tranh giữa 2 thuốc trên vị
trí liên kết của enzym. Vì cạnh tranh trực tiếp nên thời gian xuất hiện tương tác khá
nhanh, chỉ trong vòng vài giờ (trừ những thuốc có thời gian bán thải dài). Tương tác
này thường làm tăng nồng độ của thuốc trong huyết tương, tăng tác dụng dược lí và
tác dụng không mong muốn.
9
Trong cơ thể con người, hệ CytP450 (chất màu hấp thu ánh sáng ở bước sóng
450 nm) đóng vai trò chính trong các phản ứng của pha I, nó có nhiều trong các tê
bào, trong microsom gan, ngoài ra còn có ở ruột, thận, phổi, não với số lượng ít hơn.
Theo ước tính, trong cơ thể con người có từ 20 đến 200 CYP khác nhau. Các
isoenzym chính đóng vai trò quan trọng trong chuyển hoá thuốc là: CYP3A, CYP

2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 Trong đó CYP3A chịu trách nhiệm chuyển
hoá một lượng lớn các thuốc , tiếp theo là CYP2D6.
CYP3A: chuyển hoá một lượng lớn các thuốc như: Cyclosporin, Cisaprid, thuốc ức
chế HIV protease, và các thuốc kháng Histamin không gây buồn ngủ như:
Terfenadin, Astemizol.
• Các thuốc có khả năng kích thích CYP3A: Carbamazepin, Rifampicin
• Các thuốc có khả năng ức chế CYP3A: Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin,
Troleandomycin
• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: chống chỉ định phối hợp các thuốc kìm hãm
CYP3A với Terfenadin, Astemizol, Cisaprid do gây hiện tượng xoắn đính dẫn
đến tử vong.
CYP2D6: chuyển hoá một số thuốc tim mạch và thần kinh.
• Các thuốc có khả năng ức chế enzym này: Quinidin, Haloperidol và một số thuốc
an thần.
• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: phối hợp Fluoxetin, Paroxetin với Codein thì tác
dụng giảm đau của Codein không được phát huy do Codein cần CYP2D6 chuyển
hoá thành Morphin nhưng Fluoxetin, Paroxetin lại là chất ức chế CYP2D6
CYP2C9: chuyển hoá nhiều NSAID bao gồm cả các chất ức chế chọn lọc trên
COX-2, Warfarin.
• Các thuốc có khả năng ức chế enzym này: các kháng sinh kháng nấm, ở liều
thông thường Fluconazol cũng có tác dụng này.
• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: dùng đồng thời Fluconazol với Celecoxib dẫn
tới tăng nồng độ của Celecoxib trong huyết tương.
CYP2C19: enzym này chuyển hoá một sô thuốc chống co giật, Diazepam,
Omeprazol và nhiều thuốc chống trầm cảm 3 vòng
10
• Các thuốc cảm ứng CYP2C19: Isoniazid
• Các thuốc kìm hãm CYP2C19: Ketoconazol, Omeprazol
• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: thận trọng khi kê đơn Ketoconazol, Omeprazol
phối hợp với Phenytoin hoặc các thuốc khác được chuyển hoá bởi CYP2C19

CYP1A2: là enzym chuyển hoá quan trọng ở gan mà nhiều thuốc như Theophylin,
Imipramin, Propranolol và Clozapin cần nó xúc tác để chuyển hoá. Thuốc lá là một
nhân tố có khả năng kích thích enzym CYP1A2 do đó làm tăng độ thanh thải của
các thuốc trên. Vì vậy với những người hút thuốc lá cần dùng liều cao hơn, nhưng
nếu những người này ngừng hút thuốc thì phải dùng liều thấp hơn. Các chất ức chê
CYPlA2gồm: Fluoroquinolon.
Nếu một thuốc được chuyển hoá bởi một enzym đặc hiệu và phối hợp thêm
với một thuốc khác có khả năng ức chế hay kích thích enzym đó thì rất dễ xảy ra
tương tác. Ngoài ra, phối hợp 2 thuốc cùng được chuyển hoá bởi một isoenzym có
thể cạnh tranh dẫn tới tăng nồng độ của một hoặc cả 2 thuốc đó
Sự chuyển hoá của một thuốc thường liên quan tới nhiều isozym, một thuốc
là chất ức chê enzym này nhưng lại bị chuyển hoá bởi enzym khác. Ví dụ như
Quinidin bị chuyển hoá bởi CYP3A4 nhưng có khả năng ức chê CYP2D6. Tuy
nhiên tương tác chỉ xảy ra khi cả 2 thuốc cùng liên kết với một isozym. Các thuốc
kích thích, kìm hãm và chuyển hoá qua các isozym cụ thể được trình bày trong phụ
lục 2.
1.3.4. Tương tác trong quá trình thải trừ thuốc.
Phối hợp thuốc có thể làm tăng hoặc giảm thải trừ của một trong số các thuốc
đó qua thận. Các cơ chế liên quan tới tương tác thuốc ảnh hưởng tới thải trừ thuốc ở
thận bao gồm: do thay đổi pH nước tiểu, do ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở
ống thận.
• Do thay đổi pH nước tiểu.
- Cơ chê: Cùng với sự hấp thu trong ruột, việc tái hấp thu thụ động của thuốc phụ
thuộc vào dạng ion hoá của thuốc, điều này phụ thuộc vào pKa và pH của nước tiếu.
Chỉ những dạng không ion hoá (tan trong lipid) mới có khả năng khuyếch tán trở lại
11
tế bào ống thận. Vì vậy ở pH kiềm, các thuốc có bản chất là acid yếu tồn tại dưới
dạng các ion (không tan trong lipid) không có khả năng khuyếch tán trở lại nên bị
thải trừ vào nước tiểu, và ngược lại, ở pH acid các thuốc có bản chất là base yếu dễ
bị thải trừ.

- Ví dụ:
• Vitamin c liều cao gây acid hoá nước tiểu nên làm tăng thải trừ các thuốc có bản
chất là base và làm giảm tác dụng của thuốc, đồng thời nó cũng kéo dài thời gian
tồn tại của các salicylat gây nguy cơ chảy máu
• Các antacid gây kiềm hoá nước tiểu làm tăng thải trừ thuốc có bản chất là acid
yếu như : các barbiturat, salicylat và làm giảm tốc độ bài xuất các thuốc có
bản chất là base yếu gây nguy cơ quá liều.
• Phối hợp Antacid có Mg(OH)i, AL(OH)3 với Salicylat làm tăng độ thanh thải
của Salicylat, giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương từ 30% đến 70%.
• Do ảnh hưởng cơ chế trao đổi chất ở ông thận.
- Cơ chế: Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi một
chất mang có bản chất là protein. Mặc dù mỗi protein có một ái lực với một cation
hay anion nhưng những thuốc có hệ vận chuyển giống nhau có khả năng cạnh tranh
gây tương tác thuốc. Tương tác theo cơ chế này xảy ra rất nhanh, làm tăng nồng độ
của thuốc phối hợp, tăng tác dụng và độc tính của thuốc.
-V í dụ:
• Probenecid làm giảm bài tiết Methotrexat
• Quinidin làm giảm độ thanh thải của Digoxin khoảng 30% - 40%, làm tăng
nồng độ trong huyết tương lên 90%. [18]
1.4. TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN NGƯỜI CAO TUổL[3], [9]
Trong các yếu tô ảnh hưởng đến tương tác thuốc như: tình trạng bệnh tật, mức
độ nặng nhẹ của bệnh, số lượng thuốc người bệnh phải dùng, loại thuốc sử
dụng thì tuổi tác là yếu tố có nguy cơ cao do các cơ chế chuyển hoá, thải trừ
thuốc ở người có tuổi đã suy giảm.
12
1.4.1. Dược lực học ở người cao tuổi.
Ở người cao tuổi có hiện tượng giảm độ nhạy cảm của Receptor, giảm sô'
lượng thụ thể, giảm các chất trung gian thần kinh, có nhiều bệnh lý, thay đổi sinh
học., .dẫn tới giảm đáp ứng dược lý ở cơ quan đích.
1.4.2. Dược động học ở người cao tuổi.

- Khuynh hướng chung của người cao tuổi là giảm hấp thu thuốc do diện tích hầp
thu giảm, giảm tốc độ tháo sạch của dạ dày, pH dạ dày tăng
- Lượng protein huyết tương (chủ yếu là các Albumin) giảm làm cho các thuốc có
bản chất acid ở dạng tự do tăng, có nguy cơ gây độc.
- Ở người cao tuổi, khối lượng gan, lưu lượng máu tới gan và một số enzym chuyển
hoá thuốc đều giảm kéo theo sự giảm thải các thuốc như: NSAID, ức chê men
chuyển
- Trong quá trình lão hoá, hình thái và chức năng thận có những biến đổi rõ rệt Khôi
lượng thận giảm, lun lượng máu qua thận giảm, ở cơ chế thải trừ thuốc là: Lọc qua
tiểu cầu thận, thải qua tế bào của biểu mồ ống thận, tái hấp thu qua tê bào biểu mô
ống thận đều giảm làm cho thời gian bán thải Tị/ 2 của nhiều thuốc ở huyết tương kéo
dài gây tăng tác dụng và độc tính của thuốc.
Tóm lại, những đặc điểm về dược lực học và dược động học ở người cao tuổi
cộng với những tổn thương lưu cũn của quá trình bệnh lí kéo dài trong suốt cuộc đời
làm giảm sút các nhu mô và các tế bào có hoạt tính khiến cho người già dễ nhạy
cảm hơn với độc tính của thuốc.
Ngoài ra, người cao tuổi là đối tượng đa bệnh lí, phải sử dụng nhiều loại
thuốc khác nhau trong thời gian dài cũng là yếu tố thúc đẩy cho tương tác bất lợi
của thuốc - thuốc.
Ở các nước phát triển, người già trên 60 tuổi tiêu thụ hơn một nửa sô thuốc
trên thị trường, 80% người già trên 65 tuổi dùng ít nhất một loại thuốc trong ngày và
khoảng 40% trong số đó phải dùng ít nhất 5 loại thuốc một ngày. Theo thống kê thì
cứ 4 người già thì có một người gặp tai biến do dùng thuốc.
Tất cả những lí do trên đòi hỏi chúng ta cần quan tâm hơn nữa tới việc dùng
thuốc cho lứa tuổi thứ ba này.
13
1.5. ĐÔI NÉT GIỚI THIỆU VỂ PHAN MEM MIMS INTERACTIVE VÀ
CÁC TÀI LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC
1.5.1. Phần mềm MIMS interactive.
Đây là phần mềm tham khảo có giá trị và đáng tin cậy về các thuốc đang lưu

hành ở Việt Nam. Các thông tin về dược phẩm được trình bày ngắn gọn nhưng cần
thiết được sắp xếp theo nhóm dược lí. Ngoài ra phần mềm còn có chương trình duyệt
tương tác thuốc giúp bác sĩ kê toa hợp lí, có hiệu quả, giúp dược sĩ hướng dẫn sử
dụng thuốc an toàn.
Phần mềm này có khả năng xét tương tác xảy ra với một thuốc, tương tác của
các thuốc trong đơn.
Các tương tác được chia thành 5 mức ý nghĩa
• Độ 0: không xếp loại tương tác
• Độ 1: theo dõi điều trị.
• Độ 2: thận trọng , cần theo dõi bệnh nhân.
• Độ 3: chỉ sử dụng khi đã cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.
• Độ 4: nguy hiểm, không phối hợp.
Trong đó các tương tác độ 3 và độ 4 là các tương tác cần lưu ý trên lâm sàng.
1.5.2. Các tài liệu khác
Ngoài MIMS interactive còn có các phần mềm khác cũng có chức năng duyệt
tương tác thuốc như: Incompatex(1998), Martindal (1998), Fact comparision(1998).
Bên cạnh các phần mềm còn có các sách tham khảo như: Drug interaction của
tác giả Ivan s.tcokley xuất bản lần thứ 5, Fact comparision(1998), Dược thư Quốc gia
(2003), Nếu như phần mềm MIMS interactive chỉ dừng lại ở mức độ phát hiện và
giải thích cơ chê thì khi sử dụng thêm các tài liệu này tương tác thuốc còn được khai
thác ở nhiều khía cạnh khác như: các bằng chứng về khả năng xảy ra tương tác, ý
nghĩa của tương tác thông qua việc cung cấp các con số cụ thể về sự thay đổi các
thông sô dược động học từ đó người sử dụng có thể hiểu rõ hơn về các tương tác để
có các hướng khắc phục thích hợp nhất.

oOo

14
PHẦN
2

: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh án của các bệnh nhân được điều trị nội trú tại 3 khoa: Tim mạch, Tiêu
hoá, Tiết niệu của bệnh viện Hữu Nghị từ 01/1/2003 - 31/12/2003
2.2 . Phương pháp nghiên cứu
- Khảo sát hồi cứu trên các bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú ở 3 khoa Tim
mạch, Tiêu hoá, Tiết niệu lưu trữ tại phòng Lưu trữ hổ sơ của bệnh viện
- Số liệu mỗi bệnh án được ghi vào Phiếu khảo sát tương tác bất lợi trong kê dơn
điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2003 (Phụ lục sốl)
2.2.1 Phương pháp lấy mẫu
- Lấy mẫu theo công thức sau:
Trong đó
n : cỡ mẫu cần cho nghiên cún
Z(| a/2 ) : phụ thuộc vào hệ số tin cậy (1- a ) tra trong bảng tính sẵn
p : tỉ lệ ước tính dựa trên nghiên cứu trước đó hoặc nghiên cứu thử. Trong
trường hợp thông tin này không được biết ta gán cho p = 0.5 khi đó P( 1-P) là
lớn nhất
d: khoảng cách sai lệch cho phép giữa tỉ lệ thu được từ mẫu và tỉ lệ của quần
thể , d có thể là tương đối hoặc tuyệt đối
Với d = 5%, a = 95% —>Z(I_ 0 /2 ) = 1-96, gán cho p = 0.5—> áp dụng công
thức trên có:
—> n =390 ( bệnh án)
- Chia đều số bệnh án cho 3 khoa, mỗi khoa chúng tôi rút 130 bệnh án theo phương
pháp lấy mẫu hệ thống
15
2.2.2 Đánh giá kết quả nghiên cứu
- Phát hiện tương tác: Mỗi bệnh án chúng tôi chọn ra một đơn điều trị dài ngày nhất,
các đơn thuốc này được nhập vào phần mềm MIMS interactive để duyệt tương tác
thuốc.
- Phân loại tương tác: các cặp tương tác sẽ được phân loại dựa trên cơ chế và mức ý

nghĩa được chỉ ra trong phần mềm.
-V ới các cặp tương tác có tần suất lớn và/hoặc có mức ý nghĩa cao, chúng tôi tham
khảo thêm một số tài liệu (sẽ được trình bày trong phần tổng quan) để đánh giá và
bàn luận chi tiết.
2.2.3 Xử lí kết quả nghiên cứu
Các số liệu được xử lí theo phương pháp thống kê dùng trong y sinh học băng
phần mềm Excel 2000.

oOo

16
PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứ u VÀ BÀN LUẬN
3.1. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN c ứ u
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới
* Đặc điểm về tuổi
Theo WHO chúng tôi phân bố bệnh nhân theo bốn lứa tuổi [9]
o 45 - 59 Tuổi trung niên
o 6 0 - 7 4 Người cao tuổi
o 7 5 - 8 9 Người già
o >90 Người già sống lâu
Kết quả được trình bày trong bảng 1
Bảng 1 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân phân bô theo lứa tuổi
\ Khoa
Khoa Tim mạch
Khoa Tiêu hoá
Khoa Tiết niệu
Tổng cộng
SỐBN
Tỷ lệ
Sô BN Tỷ lệ

SỐBN
Tỷ lệ
SỐBN
Tỷ lệ
tu ổ i\
(n=130)
(%)
(n=130)
(%)
(n=130)
(%)
(n=390)
(%)
45-59
14 10,8 29
22,3 23
17,7
66
16,9
60-74 74
57,0 76
58,5 72
55,4
56,9
75-89 41 31,5
25
19,2 34 26,2
100
25,6
>90 1

0,7 0 0
1
0,7
2
0,5
o
0 10 20 30 40
56.9%
□ >90
□ 75-89
■ 60-74
□ 45-59
tuổi
Hình 1 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân phân bô theo lứa tuổi
* Đặc điểm vê giói
Kết quả phân loại bệnh nhân theo giới được trình bày cụ thể trong bảng
Bảng 2 — Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo giới tính
\Khoa
Khoa Tim mạch
Khoa Tiêu hoá
Khoa Tiết niệu
Tổng cộng
GiớK
SỐBN
(n=130)
Tỷ lệ
(%)
SỐBN
(n=130)
Tỷ lệ

(%)
SỐBN
(n=130)
Tỷ lệ
(%)
SỐBN
(n=390)
Tỷ lệ
(%)
Nam 118
90,8 115 88,4
127
97,7
360
92,3
Nữ 12
9,2 15
11,6 3 2,3
30
7,7
92.3% nam
^

7.7% nữ
Hình 2 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo giói tính
Nhân xét chunẹ:
- Mẫu nghiên cứu có tổng số bệnh nhân là 390 phân bô ở 3 khoa, trong đó bệnh
nhân ở lứa tuổi 60->74 (người cao tuổi) là đông nhất (trung bình 56,97%), lứa tuổi
người cao tuổi (75->89) chiếm 25,56%.
- Đặc điểm về giới: nam giới chiếm đa số trong mẫu nghiên cứu với tỉ lệ trung bình

91.94 %, giới nữ chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ.
- Kết quả khảo sát về tuổi và giới cho thấy sự phân bố này mang tính chất đặc thù của
bệnh viện.
18
3.1.2. Đặc điểm mô hình bệnh tật
3.1.2.1. Khoa Tỉm mạch
Qua khảo sát chúng tôi thấy bệnh nhân ở khoa tim mạch tập trung chủ yếu ở
một số nhóm bệnh sau:
Bảng 3 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo nhóm bệnh ở khoa Tim mạch
TT
Tên bệnh
SỐBN
(11=130)
Tỉ lệ(%)
ỉ
ịi
1
Tăng huyết áp
66
50,7
2
Tai biến mạch máu não
22
17,1
. .
3 Suy tim
20
15,0
4 Bênh tim khác
11

8,6
5 Bệnh khác
11
8,6 Ị
Nhân xét:
- Số lượng bệnh nhân nhập viện vì bệnh tăng huyết áp có tí lệ cao nhất trong mẫu
nghiên cứu (50,71%), tiếp theo tai biến mạch máu não (17,14%).
- Trên thực tê có tới 90% đến95% các trường hợp THA vô căn [2] và Nam > 65 tuổi.
Nữ > 55 tuổi là một trong những YTNC. Tuổi cao là nguyên nhân gây xơ cứng
thành động mạch, làm tăng sức cản ngoại vi chính là tác nhân gây THA
3.1.2.2. Khoa Tiêu hoá
Cắc bệnh hay gặp trong khoa tiêu hoá được tóm tắt trong bảng 4.
Nhân xét:
Các bệnh lí trong khoa tiêu hoá rất đa dạng, trong đó viêm loét dạ dày tá
tràng và xuất huyết tiêu hoá là 2 bệnh chủ yếu gặp ở mẫu nghiên cứu. Loét dạ dày -
tá tràng là bệnh phổ biến trên thế giới và Việt Nam, hiện nay có khoảng 10% dân
chúng trên thế giới bị loét dạ dày tá tràng và ở Việt Nam chiếm 3% - 4% dân số.
Xuất huyết tiêu hoá là một trong những biến chứng của loét cỉạ dày tá tràng.
19
Bảng 4 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo nhóm bệnh ỏ'khoa Tiêu hoá
TT
Tên bệnh
Sô BN
(n=130)
Ti Iệ(%) 1
i
1 Viêm loét dạ dày tá tràng
22
17,0 1
2 Xuất huyết tiêu hoá

22 17,0
3
Viêm đại tràng
13 9,9
4 Xơ gan
11 8,5
5 Viêm ruột thừa
10 7,8
6
Sỏi mật 8 6,4
ị
7
Viêm gan 6 4,3
Ị 8 Bệnh khác 38 29,1
3.1.2.3. Khoa tiết niệu
Mô hình bệnh tật ở khoa Tiết niệu đươc trình bày cụ thể trong bảng 5
Bảng 5 -T ỉ lệ (%) bệnh nhân theo nhóm bệnh ỏ khoa Tiết niệu
TT Tên bệnh
9 s
II o>J
| i !
Tỉ lệ (%)
1
i 1
Bệnh tuyến tiền liệt
52
39,7
2 Nhiễm khuẩn tiết niệu 14 10,6 Ị
3
Sỏi tiết niệu 32

24,8
4 Suy thận
14
10,6
!!
Bệnh khác
18

.

.
-

1
14,2
20
Nhãn x é t:
Bệnh về tuyến tiền liệt rất phổ biến ở nam giới cao tuổi đặc biệt là bệnh phì
đại tiền liệt tuyến. Có khoảng 50% nam giới trên 50 tuổi và 75% số đàn ông trên 80
tuổi mắc bệnh này [2], Kết quả khảo sát trình bày trong bảng 5 cho thấy bệnh có
liên quan đến tuyến tiền liệt chiếm tỉ lệ lớn nhất (39.72%) sau đó là bệnh nhiễm
khuẩn tiết niệu ( 10,64%).
Nhân xét chung về mô hình bênh tât:
- So sánh kết quả khảo sát ở trên và nghiên cứu của nhóm bác sĩ bệnh viện Hữu
Nghị năm 1998-2001 [12,460] chúng tôi thấy: trong những năm gần đây mô hình
bệnh tật của bệnh viện tương đối ổn định. Khoa Tim mạch tập trung chủ yếu bệnh
tăng huyết áp, tai biến mạch máu não. Viêm loét dạ dày tá tràng và xuất huyết tiêu
hoá vẫn là các bệnh điển hình ở khoa tiêu hoá. Khoa tiết niệu chủ yếu hay gặp các
bệnh về tuyến tiền liệt, nhiễm khuẩn tiết niệu.
- Vì người cao tuổi là đối tượng đa bệnh lí nên ngoài các bệnh chính họ còn mắc

nhiều các bệnh khác kèm theo. Thực tế khảo sát chúng tôi thấy, phần lớn số bệnh
nhân trong khoa tiêu hoá đều kèm theo tăng huyết áp, tăng lipid máu. Một sô bệnh
nhân trong khoa tim mạch có kèm theo viêm loét dạ dày tá tràng, viêm đại tràng
21
3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc
* Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tim mạch
Bảng 6-Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tim mạch.
T
T
Nhóm thuốc
Hoạt chất Biệt dược
Hàm
lượng
(mg)
Tần
suất
Tỉ lê
(%)
1 Vitamin
102 78,5
2
An thần
Diazepam Mekoluxen
5
100 76,9 ị
3
Chống ĐTN
Trimetazidin
Isosorbid
Vastarel

Imdur
20
30
69
50
53,0
38.5
4
ức chế men
chuyển
Captopril
Perindopril
Capoten
Coversyl
25
4
69
53,1
5
Chống co thắt
mạch não và ngoại
vi
Piracetam
Cinnarizin
Piracetam
Stugeron
400
25
30
50

23,1
Ị
ỉ
38,5 :
6 Giảm đau ngoại vi
Paracetamol
Naproxen
Efferalgan
Apranax
500
275
46
35.4 í
ỉ
1 7
Lợi tiểu
Furosemid
Indapamid
Trofurit
Natrilix
40
1,5
33
1
2,54
ị
.
. . . ỉ
8
Chẹn kênh Canxi

Nifedipin
Felodipin
Adalat
Plendil
20; 10
5
20
ỉ
15,
í
li
Ị
9
ịi
í
1
___
Kháng Histamin
Promethazin Phenergan 10
13 10,0 ỉ
22