Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài với sáp carnauba

BÔ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
PHẠM THỊ HẰNG
M ỉ l l l â v C ÍtT BÀO CHÊ v iíi v NÉHT
l) I ( U>M !AA( TÁC D Ọ ỈG K É O D À I V ỚI
S Á P CARNAUBA
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1999 - 2004)
Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Trần Linh
PGS. TS. Võ Xuân Minh
Nơi thưc hiên: Bộ môn Bào Chế
Trường ĐH Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: Tháng 2 - 5 / 2004
/£:- 7 V \
/ L C ^ ĨÌ ■■ỷ
Hà Nội, tháng 5 - 2004.
M Ờ I o . Ú I Ơ Q l
£ 7 ỡ / x ỉ n ỉ u ì t / i Ậ l ồ n g , l ù Ề Ỉ ( U t i A u s ắ t ' t ó i e ă e i h ầ ụ : ĩ
fftCị<S. <JS. <Zĩă Cfjuiitt /Hìnít
(Uà. QluS. QlạuụẴtt
( 7 râ í/
Minh.
J l à iih ữ n íỊ n íỊ i t ò i íí u ì i Ị đ ã t r u e t ìê p lit íó iK Ị d ẫ n o à t ậ n t ìn h e h i

h á o t ồ i t v o t H Ị s u ố i t h ò i g i a t i ( Ị t í í t ¿ t ẻ t ồ i h o à n l l t ì m h í i l t ú á t u â n t ố t
ỆựfhiẠft này,.
QIm xin ('ỉm II thành cảm (i*t tập, thế eáa thầụ. eê DÌi kỷ, thuật
DÌèu bò tiiòtt rBìi() (ọItê' {tã lạo moi (tiều kìỀn thuận loi, ỊỊÌttp đề tồi
tiúiHỊ thòi gian tồi lìim tít tie nụhìỀML tại hồ mon.
Qlhăn dip, H(HJ tồi ('ùm/ xùt qửl tói toàn thè
lỊÌáníỊ
lìiên, (‘án hẠ

^ ĩ t i i ò t K Ị r
0
( Ị Ỉ T Ỉ C x ì e ^ D i ù ĩ e '
3
ô à Q l ề i l ồ i ( ' á m o n (‘h â n t h à n h D Ì s u i t iỊ i Ị
h ả t ) , d ì u ỉ i ắ t t ồ i t r ũ n g , / l ã m n ă m t ẵ i h o e t ậ p , t ạ i .
(Dà (‘ho pÂéft tồi điiọe lừitỊ ÍẬ ỈÒIKỊ lùèỉ tín úồ hạn iêi eha mẹ DÌ!
n ợ ií o i t h ả n e ủ a t ò i, n li ũ ìi ạ t U Ị n ìíi I t i ô ii ạ ià t ih c h o t ồ i t ìn h ih t ú ít K Ị ụ ỉu

v à s a ( Ị i íd i i frifit, ( / ìli p i t ĩi e h à n t ìn h .
Hà Nội, ngày 231512004
Ỉ ĨP ìiu m 'ĩ/ù r'J{ a m ỵ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
Phần 1 t ổ n g q u a n 2
1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1 Khái niệm 2
1.1.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài so với thuốc
qui ước 2
1.1.3 Các yếu tố thuộc về dược chất cần xem xét khi bào chế
dạng thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.4 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng đường uống 4
1.2 Natri diclofenac 5
1.2.1 Công thức 5
1.2.2 Tính chất 6
1.2.3 Dược động học 6
1.2.4 Tác dụng dược lý, chỉ định 7
1.3 Một số nghiên cứu về dạng bào chế diclofenac tác 7
dụng kéo dài dùng đường uống
1.3.1 Hệ cốt • 7

1.3.2 Hệ màng bao 10
1.4 Sáp carnauba 12
1.5 Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy 12
1.6 Phương pháp tối ưu hoá công thức 13
Phần 2 t h ự c n g h i ệ m v à KÊT q u ả 15
2.1 Nguyên liệu-phương tiện nghiên cứu 15
2.1.1 Nguyên liệu 15
2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15
2.2 Phương pháp thực nghiệm 16
2.2.1 Phương pháp bào chế viên natri diclofenac tác dụng
kéo dài với sáp Camauba 16
2.2.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên
nén natri diclofenac tác dụng kéo dài 16
2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xác định mô hình
giải phóng và so sánh 2 đường cong giải phóng dược chất 18
2.2.4 Phân tích và tối ưu hóa công thức bào chế 19
2.3 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19
2.3.1 Tìm bước sóng đo độ hấp thụ dung dịch natri diclofenac 19
2.3.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Voltaren SR 100 21
2.3.3 Khảo sát sơ bộ công thức viên natri diclofenac tác dụng
kéo dài với sáp Camauba * ■ . 22
2.3.4 Bố trí và tiến hành thực nghiệm . 26
2.3.5 Xác định mô hình giải phóng dược chất cho viên
natri diclofenac thực nghiệm 30
2.3.6 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới sự giải phóng
dược chất của viên natri diclofenac 32
2.3.7 Tối ưu hoá công thức bào chế viên natri diclofenac
tác dụng kéo dài 39
2.3.8 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng viên natri diclofenac
bào chế theo công thức tối ưu 41

Phần 3 KẾT LUẬN .VÀ ĐỂ XUẤT 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ANN: Mạng thần kinh nhân tạo
(Artificial Neural Network)
CAP: Cellulose acetat phtalat
EC: Ethyl cellulose
HPLC: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)
HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulose
NaD: Natri diclofenac
PEG: Poly ethylen glycol
TDKD: Tác dụng kéo dài
ĐẶT VẤN ĐỂ
•
Trong vòng vài thập kỷ qua, sự ra đời của các dạng thuốc mới đã đánh
dấu một bước phát triển về chất trong công nghiệp bào chế dược phẩm, bước
chuyển từ bào chế qui ước sang bào chế hiện đại. Trong đó, dạng thuốc tác
dụng kéo dài chiếm một vị trí quan trọng và ngày càng được nghiên cứu ứng
dụng rộng rãi vì những ưu điểm của nó: nâng cao sinh khả dụng (do đó tăng
hiệu quả điều trị), giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc
cho người bệnh. Điều này đặc biệt có ý nghĩa hơn đối với những bệnh nhân
phải dùng thuốc lâu dài điều trị các bệnh mạn tính.
Natri diclofenac là một thuốc chống viêm, giảm đau không steroid, hấp
thu tốt qua đường tiêu hoá và điều trị rất có hiệu quả các bệnh thấp khớp, viêm
khớp. Nhưng diclofenac có nhược điểm là thời gian bán thải rất ngắn (1-2 h)
nên người bệnh phải dùng nhiều lần trong ngày, gây nhiều phiền phức mà
nồng độ thuốc trong máu không ổn định và thuốc rất dễ gây loét, chảy máu
đường tiêu hoá. Vì vậy bào chế diclofenac dưới dạng TDKD dùng đường uống
là rất cần thiết.

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm
diclofenac TDKD, nhưng đến nay trong nước vẫn chưa sản xuất được chế
phẩm này. Vì vậy để góp phần nghiên cứu bào chế dạng thuốc uống
diclofenac TDKD ở Việt Nam chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào
chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài với sáp Carnauba ” với các mục tiêu:
1. Lựa chọn tá dược để bào chế được viên nén natri diclofenac TDKD 12h với
sáp Carnauba và phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố công thức, kỹ thuật
tới khả năng giải phóng dược chất từ viên.
2. Tối ưu hoá công thức bào chế viên nén natri diclofenac TDKD.
3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén đã bào chế.
1
PHẦN 1
TỔNG QUAN
1.1. s ơ Lược VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất
liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong vùng điều trị trong
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ
của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [1],[7],[8].
Có nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD [1],[7],[8].
* Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained- Release, Prolong- Release,
Extended- Release, )
* Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed- Release)
* Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release, Libération
controlleé )
* Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeated - Release, )
* Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release )-
1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD so với thuốc qui ước
ưu điểm [1],[7],[8]:
- Cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu

đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc
cao tại nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức và nâng
cao sự tuân thủ của bệnh nhân, do đó nâng cao hiệu quả điều trị. Đặc biệt ở
những bệnh nhân bị bệnh mạn tính phải điều trị dài ngày.
- Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc do duy trì nồng độ dược
chất trong máu trong vùng điều trị, tránh hiện tượng đỉnh- đáy của nồng độ
2
dược chất trong máu.
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị nên có thể giảm được sự tích
luỹ thuốc và kinh tế hơn.
Nhược điểm [1],[7],[8]:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, quá trình giải
phóng dược chất trong đường tiêu hoá phụ thuộc nhiều yếu tố, nếu có sai sót
về bào chế hay thay đổi sinh học ở cá thể người sử dụng thuốc sẽ làm thất bại
ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD .
1.1.3. Các yếu tô thuộc về dược chất cần xem xét khi bào chê dạng
thuốc tác dụng kéo dài dùng để uống
* Các yếu tố lý, hoá của dược chất [1],[8]:
- Độ tan:
Thuốc TDKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (>0,1
mg/ml). Độ tan của dược chất quyết định cấu tạo của dạng thuốc. Tuy nhiên
độ tan dược chất còn phụ thuộc mức độ ion hoá trong đường tiêu hoá.
- Hệ sô'phân bố:
Dược chất có hệ số phân bố thích hợp mới dễ qua màng sinh học để
phát huy tác dụng. Dược chất có hệ số phân bô quá cao hoặc quá thấp đều
không thích hợp với dạng thuốc TDKD.

- Độ ổn định:
Dược chất không bền trong dịch vị thường chế dưới dạng thuốc TDKD
giải phóng dược chất ở ruột. Các dược chất dễ bị phân huỷ bởi hệ men thường
được đưa vào dạng cốt trao đổi ion
- Liên kết protein huyết tương:
Thuốc liên kết protein huyết tương cao, giải phóng từ từ dạng tự do có
3
tác dụng nên không cần chế dạng TDKD.
* Các yếu tố sinh học [1],[8]:
- Hấp thu:
Với thuốc TDKD, hằng số tốc độ hấp thu phải lớn hơn rất nhiều hằng số
tốc độ giải phóng thì mới dễ kiểm soát được quá trình hấp thu. Dược chất hấp
thu chậm không cần chế dưới dạng TDKD.
- Phân bố:
Khi thiết kế dạng thuốc TDKD cần phải xét tới thể tích phân bố vì nó
liên quan đến nồng độ thuốc trong máu và để hiệu chỉnh liều.
- Chuyển hoá:
Các dược chất bị chuyển hoá bởi hệ men đường tiêu hoá, chuyển hoá
qua gan lần đầu sẽ giảm sinh khả dụng khi chế dạng thuốc TDKD.
- Thải trừ:
Dược chất có T1/2 > 8 h không cần chế dạng TDKD, dược chất có T|/2
ngắn nên chế dưới dạng này để duy trì dược chất trong máu, tuy nhiên nếu T|/2
< 2h thì thiết kế liều cho viên rất lớn và giải phóng dược chất lại nhanh nên
khó áp dụng trong thực tế. Dược chất có T|/2: 4-6 h là thích hợp nhất.
- Cỡ liều và sự an toàn:
Dược chất có chỉ số điều trị thấp không nên chế dạng TDKD. Với dược
chất có liều dùng lớn thì khối lượng một đơn vị liều rất lớn (một đơn vị liều tối
đa là 0,5-1,0 g).
1.1.4. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng đường uống
♦> Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:

- Hệ màng bao khuếch tán.
- Hệ cốt trơ khuếch tán.
❖ Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
❖ Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
♦> Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan:
4
- Hệ màng bao hoà tan
- Hệ cốt thân nước
- Hệ cốt sơ nước ăn mòn
Trong phạm vi đề tài nghiên cứu này chúng tôi chỉ tập trung vào hệ cốt
sơ nước ăn mòn.
* Cốt sơ nước ăn mòn [1],[8]:
Nguyên liệu tạo cốt:
Là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thuỷ phân bởi hệ men hay pH trong
đường tiêu hoá trong đó chủ yếu là các sáp, các chất béo (alcol béo, acid béo,
este của chúng), các polyme ( CAP, Eudragit ), dầu hydrogen hoá.
Phương pháp bào chế:
- Tá dược béo đun chảy, phối hợp với dược chất rồi xát hạt qua rây,
hoặc tạo hạt bằng kỹ thuật bào chế pellet (đùn, phun đông tụ).
- Tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích hợp.
Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất:
- Điều kiện ngoại môi như: pH đường tiêu hoá, hoạt động của hệ men.
- Bản chất dược chất, bản chất tá dược, kích thước tiểu phân dược chất.
- Tỉ lệ các thành phần trong công thức.
- Các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế: lực nén, kích cỡ hạt,
phương pháp tạo hạt
1.2. NATRI DICLOFENAC
1.2.1. Công thức
CH2COONa
C1

NH
CTPT: C14H10Cl2NNaO2
KLPT: 318,13
[2-(2,6 dicloroanilino)phenyl] acetat natri.
5
1.2.2. Tính chất
Natri diclofenac là tinh thể hay bột kết tinh trắng đến trắng hơi vàng, dễ
hút ẩm. Dễ tan trong methanol và ethanol 96%, hơi tan trong nước và acid
acetic băng, thực tế không tan trong ether.
Nhiệt độ nóng chảy: 283-285°C
pKa=4,2; Hệ số phân bố D/N: 13,4
Độ tan phụ thuộc nhiệt độ và pH [2],[24],[32].
1.2.3. Dược động học
- Hấp thu [10],[11 ],[29]:
Hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, nhưng
bị chuyển hoá qua gan lần đầu nên chỉ còn 56-60% thuốc vào được tuần hoàn
chung dạng nguyên vẹn. Thuốc được hấp thu tỉ lệ thuận với liều dùng.
Thức ăn làm chậm hấp thu (1-2 h) nhưng không ảnh hưởng đến lượng
thuốc được hấp thu.
-Phân ¿ố[10],[ll],[29]:
Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể và đạt nồng độ cao nhất ỏ' mật, gan
tim, phổi, máu. Sau khi uống một viên natri diclofenac TDKD 12 h thuốc đi
vào hoạt dịch và đạt nồng độ cao hơn trong huyết tương sau khi uống 4-6 h,
tiếp tục đạt mức cao trong 12h.
Thể tích phân bố: 0,12- 0,55 1/kg.
99-99,8% thuốc liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
Thuốc qua được nhau thai.
- Chuyển hoá [10],[11 ],[29]:
40-50% dược chất bị chuyển hoá qua gan lần đầu do phản ứng
glucuronic hoá, hydroxyl hoá một hay nhiều lần. sản phẩm chuyển hoá dạng

phenolic có tác dụng sinh học.
- Thải trừ [ÌOUỈ ỉ],[29]:
Hệ số thanh thải: 263 ± 56 ml/phút.
6
Ti/2: 1-2 h
Thuốc bài tiết qua thận (50-70%) và qua gan chủ yếu dưới dạng các
chất chuyển hoá, dưới 1% bài tiết dưới dạng chưa chuyển hoá.
Dược động học không thay đổi theo tuổi.
1.2.4. Tác dụng dược lý, chỉ định
Natri diclofenac có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm do: ức
chế men cyclooxygenase nên ức chế tổng hợp prostaglandin E2, F1 là những
chất trung gian hoá học của phản ứng viêm, giảm tính cảm thụ của các ngọn
sợi dây cảm giác với các chất gây đau. ức chế prostaglandin synthetase nên
giảm tổng hợp prostaglandin El, E2 từ acid arachidonic nên làm tăng quá
trình thải nhiệt. Ngoài ra còn do một số cơ chế khác như: huỷ fibrin, ức chế di
chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên-kháng thể [9],[10],[11],[29].
Tác dụng này của diclofenac mạnh hơn một số NSAID khác
(indomethacin, phenylbutazon, ibuprofen ) từ vài lần đến vài trăm lần [11].
Chỉ định [9],[11],[29]:
- Điều trị chủ yếu các bệnh về khớp: thấp khớp cấp và mạn, viêm đa khớp
dạng thấp, viêm cứng khớp, viêm gân, viêm màng hoạt dịch.
- Giảm đau trong đau lưng, đau rễ thần kinh nặng, đau sau phẫu thuật hoặc
chấn thương, cơn đau quặn thận, quặn mật, cơn gout cấp.
- Hạ nhiệt trong sốt có liên quan đến viêm.
1.3. Một sô nghiên cứu về dạng bào chê diclofenac tác dụng kéo dài
dùng đường uống
1.3.1. Hệ cốt
Hệ cốt có ưu điểm hơn so với các hệ thuốc TDKD khác là kỹ thuật bào
chế đơn giản nhưng nhược điểm là quá trình giải phóng dược chất bị ảnh
hưởng bởi nhiều yếu tố.

Hệ cốt trương nở hoà tan:
7
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme trương nở, hoà tan trong nước như:
HPMC, gôm xanthan, natri alginat Các gôm và polysaccarid được sử dụng
nhiều trong hệ cốt này vì rẻ và chất chuyển hoá không độc.
Trong nghiên cứu [28], diclofenac được tạo cốt với gôm xanthan, locust
bean, karaya tác giả cho thấy khả năng kéo dài giải phóng dược chất tăng dần
từ gôm locust bean đến xanthan, karaya. Cốt với gôm xanthan giải phóng
dược chất theo động học bậc 0 khi đạt được sự cân bằng giữa hai quá trình
hoà tan và khuyếch tán. Tăng tỉ lệ gôm làm giảm tốc độ giải phóng dược
chất. Giải phóng dược chất khỏi cốt phụ thuộc vào tỉ lệ gôm và kích thước của
cốt. Một số tá dược lactose, CAP, Veegum, Emcompress có độ tan khác nhau
được thêm vào cốt nhưng không ảnh hưởng đáng kể.
Trong nghiên cứu [4], tác giả cũng bào chế viên nén NaD TDKD với
gôm xanthan và cho kết quả là tăng tỉ lệ gôm trong viên từ 5-15% làm giảm
tốc độ giải phóng dược chất, nhưng khi tăng tỉ lệ gôm >15% thì không làm
giảm giải phóng dược chất nữa.
Kết quả nghiên cứu [31] cho thấy khi phối hợp hai dung dịch gôm
xanthan và galactomannan chúng tạo thành hệ gel. Dung dịch diclofenac được
phân tán vào hệ gel rồi sấy khô, xát hạt và dập viên hoặc đóng nang. Dược
chất giải phóng từ cốt này gần với mô hình động học bậc 0, và có thể điều
chỉnh tốc độ bằng cách thay đổi tỉ lệ dược chất, tá dược và kích thước hạt.
Cốt diclofenac-natri alginat-glutaraldehyd được hình thành do phản ứng
ngưng kết giữa natri alginat và glutaraldehyd: NaD phân tán vào dung dịch
natri alginat/nước rồi nhỏ giọt vào dung dịch glutaraldehyd/cồn. Hạt tạo thành
có bề mặt nhẵn, đồng đều về hàm lượng, kích thước. Các thông số: nhiệt độ
dung môi, thời gian hạt tiếp xúc với dung môi, tỉ lệ NaD: natri alginat ảnh
hưởng đến hiệu suất tạo hạt cũng như khả năng hấp thu nước và trương nở của
hạt do đó ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [22].
M. Tuncay và cộng sự sử dụng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ

8
tương để bào chế vi cầu NaD với chất mang là PLGA (poly lactic-co-
glycolid): dung dịch NaD/methanol được phân tán vào dung dịch
PLGA/methylen clorid rồi nhũ hoá vào pha nước với chất ổn định natri oleat
và polyvinylalcol. Bốc hơi dung môi hữu cơ, khuấy trộn liên tục. Vi cầu tạo
thành được ly tâm, lọc rửa, sấy khô. Nghiên cứu cho thấy khối lượng phân tử
polyme, dung môi pha dầu ảnh hưởng đến độ xốp, cấu trúc vi cầu do đó ảnh
hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [30].
*1* Cốt sơ nước ăn mòn:
Trong nghiên cứu [25], tác giả sử dụng thiết bị đùn “twin-screw
compounding extrader” để tạo cốt NaD với sáp Carnauba có khả năng kéo dài
giải phóng dược chất 24h. Một số tá dược được thêm vào cốt: hydroxy propyl
cellulose (HPC), natri clorid, Eudragit L I00 có thể điều chỉnh tốc độ giải
phóng dược chất: HPC vừa hoà tan vừa trương nở làm tăng tỉ lệ dược chất hoà
tan hơn chất chỉ trương nở (Eudragit L I00) hay chỉ hoà tan (natri clorid) đơn
thuần. pH môi trường ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ giải phóng dược chất do
ảnh hưởng đến độ tan NaD, khả năng hòa tan của tá dược và sự ăn mòn sáp.
Hai tá dược chitosan và natri alginat được phối hợp với nhau để bào chế
vi cầu diclofenac giải phóng dược chất ở ruột và TDKD. Tăng tỉ lệ chitosan
trong công thức sẽ làm tăng độ xốp của vi cầu do đó tăng tốc độ giải phóng
dược chất. Có thể điều khiển tốc độ giải phóng dược chất bằng cách thay đổi tỉ
lệ chitosan / natri alginat, tỉ lệ dược chất / tá dược tạo cốt [16].
Theo nghiên cứu [6], viên NaD TDKD được bào chế với cốt ăn mòn
Eudragit L I00 sẽ kéo dài giải phóng dược chất mạnh hơn là sử dụng tá dược
tạo cốt trương nở hoà tan HPMC hay cốt trơ khuếch tán dicalci phosphat.
Tăng tỉ lệ Eudragit trong viên từ 10- 42% sẽ làm dược chất giải phóng sau 7h
giảm từ 78,6 % đến 32,9%. Đồ thị giải phóng dược chất tuyến tính theo V7.
♦> Cốt trơ khuếch tán:
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như EC,
9

polyvinyl clorid, Eudragit RL, Eudragit RS hoặc tá dược vô cơ: dicalci
phosphat, calci sulphat đóng vai trò là khung mang thuốc, sau khi giải phóng
dược chất cốt được thải ra ngoài [1],[8].
Trong nghiên cứu [13], viên NaD được bào chế từ tá dược tạo cốt
Eudragit RS 100 và tá dược tạo kênh khuếch tán HPMC, lactose. Kết quả cho
thấy tốc độ giải phóng dược chất tăng tỉ lệ thuận với nồng độ HPMC hay
lactose trong viên, HPMC tạo kênh khuếch tán để giải phóng dược chất mạnh
hơn lactose.
Vi cầu NaD được bào chế với chất mang ethylene vinyl acetat có khả
năng kéo dài giải phóng dược chất trên 8h. Nếu dược chất được phân tán đồng
nhất vào polyme thì tốc độ giải phóng dược chất giảm dần, không theo động
học bậc 0. Để khắc phục hạn chế này, dược chất được phân tán không đồng
nhất mà tăng dần nồng độ từ ngoài vào trong nhân cốt bằng kỹ thuật đông
khô trong chân không (vacuum freeze drying) và kết quả cho thấy đạt được
động học giải phóng bậc 0 [19].
Vi hạt được bào chế từ hỗn hợp NaD: Avicel (1:2) bằng máy tạo hạt
tầng sôi có khả năng kéo dài giải phóng dược chất 12 h. Dược chất được
phóng thích khỏi cốt qua các kênh khuếch tán (được tạo ra khi hoà tan dược
chất) và phù hợp với mô hình Higuchi [5].
Theo nghiên cứu [17], NaD được tạo hạt với PEG 4000 hoặc lactose
làm nhân cốt rồi phối hợp với Eudragit RS 100 và tá dược tạo kênh khuếch tán
Emdex hay natri clorid để dập viên. Phân tích bằng kính hiển vi điện tử cắt lớp
cho thấy dược chất được giải phóng khỏi cốt qua các kênh khuếch tán sau khi
hoà tan Emdex, natri clorid. Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào tỉ lệ,
kích thước tiểu phân tá dược độn. Bằng cách thay đổi tỉ lệ Eudragit/natri clorid
có thể điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất và đạt được động học giải
phóng bậc 0.
1.3.2. Hệ màng bao
10
Có thể bao viên, bao hạt, tiểu phân dược chất hoặc dung dịch dược chất

bằng phương pháp dập viên, bao trong nồi bao, kỹ thuật bao film hoặc kỹ
thuật bào chế vi nang .
Nguyên liệu tạo màng bao khuếch tán là những polyme không tan trong
nước (EC, polyvinylacetat, Eudragit RS ) ngoài ra có thêm chất làm dẻo, chất
diện hoạt, hoà tan. Màng bao hòa tan chỉ khác màng bao khuếch tán ở nguyên
liệu tạo màng là các polyme tan trong nước hoặc các hợp chất phân tử lượng
lớn bị ăn mòn, thuỷ phân trong đường tiêu hoá (CAP, sáp ) [1],[8].
s.s. Guteres và cộng sự nghiên cứu sử dụng polylactid hoặc
polylactidglycolid để bào chế nanocapsule NaD TDKD bằng kỹ thuật tạo vi
nang polyme hoá liên pha, dựa trên nguyên tắc phản ứng giữa hai monome
trong hai pha dầu và nước khi nhũ tương hoá tạo thành polyme bao lấy dược
chất. Nồng độ và dung môi pha dầu, pH dung môi, nồng độ dược chất và chất
hoạt động bề mặt ảnh hưởng đến độ bền của nanocapsule [18].
Viên nén NaD được bao khô với bột EC bằng máy nén thủy lực quang
phổ hồng ngoại (IR spectrophotometric hydraulic press), nghiên cứu cho thấy
kích thước tiểu phân EC có vai trò quan trọng đối với sự giải phóng dược chất
của viên vì nó liên quan đến độ xốp của màng qua đó mồi trường hoà tan xâm
nhập để hoà tan và giải phóng dược chất [35].
Trong nghiên cứu [23], NaD được tạo cốt với chitosan rồi bao màng
Eudragit L100, hoặc Eudragit S100 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Kết
quả phân tích cho thấy dược chất giải phóng khỏi vi nang phụ thuộc vào loại
Eudragit sử dụng, phụ thuộc vào kích thước và mức độ trương nở của cốt
chitosan, vào mức độ tương tác chitosan-Eudragit, và tác động của pH, hệ men
đường tiêu hoá.
Pellet NaD được bao màng TDKD với hỗn hợp Eudragit RL 30D,
Eudragit RS 30D bằng kỹ thuật bao film. Tốc độ giải phóng dược chất chủ
yếu phụ thuộc vào bề dày màng bao, rồi đến tỉ lệ chất hóa dẻo (triethyl citrat)
11
và tỉ lệ phối hợp hai loại Eudragit [21].
Trong nghiên cứu [3], pellet NaD được bao bằng phương pháp bồi dần

trong nồi bao truyền thống với thành phần màng bao: EC, diethylphtalat, talc,
titan oxyd, nghiên cứu cho kết quả là tốc độ giải phóng dược chất chủ yếu
phụ thuộc vào tỉ lệ EC trong màng, còn các thành phần khác của màng ảnh
hưởng không đáng kể.
Như vậy đã có khá nhiều nghiên cứu bào chế diclofenac TDKD chủ yếu
dựa trên hệ cốt và hệ màng bao. Tuy nhiên thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào
chế cao nên để đưa ra được một chế phẩm phải dựa trên quá trình nghiên cứu,
đánh giá kỹ lưỡng nhiều mặt.
1.4. SÁP CARNAUBA
• Nguồn gốc, thành phần hóa học [15],[20]:
Sáp được lấy từ cây Copenica cerífera (một loài cọ có nguồn gốc ở
Nam Mĩ)
Sáp Carnauba có thành phần hoá học chủ yếu là alcol oxy-polyhydric,
các este w-hydroxy, p-methoxy cinnamic-dieste, p-hydroxy cinnamic-dieste.
Ngoài ra còn có nước, nhựa.
• Tính chất [15],[20]:
- Dạng bột, dạng phiến hoặc hình khối. Có màu từ vàng sáng đến nâu
(tuỳ thuộc vào tuổi cây). Không mùi, không vị, không độc.
- Là loại sáp cứng nhất và có nhiệt độ nóng chảy cao nhất (80-86°C)
trong các loại sáp.
- Tan trong cloroform nóng, toluen nóng, ít tan trong ethanol, không tan
trong nước.
• Sử dụng [15],[20]:
Sáp Carnauba được sử dụng nhiều trong công nghiệp, thực phẩm, mĩ
phẩm. Trong dược phẩm, sáp Carnauba được sử dụng với vai trò là chất tạo
màng bao, làm bóng thuốc viên, sử dụng kết hợp với tá dược khác tạo cốt
12
TDKD, làm chất mang cho hệ phân tán rắn
1.5. PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT BANG TÁ Dược NÓNG CHẢY
Trong những năm gần đây, phương pháp tạo hạt nóng chảy (melt

granulation) đã được ứng dụng rộng rãi để thay thế cho phương pháp xát hạt
ướt truyền thống. Tá dược sử dụng trong phương pháp này có đặc điểm: hoá
lỏng ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng ít nhất 20 - 30° c và trở về thể rắn ở
nhiệt độ phòng như: các acid béo, alcol béo, glycerid, sáp, PEG.
Phương pháp tạo hạt nóng chảy có một số ưu điểm:
- Tá dược dính tạo hạt đồng thời là tác nhân kiểm soát giải phóng dược
chất: TDKD (các chất béo, sáp), tạo hệ phân tán rắn làm tăng độ tan của dược
chất ít tan (PEG).
- Không cần sử dụng thêm nước hay dung môi hữu cơ để tạo hạt, không
phải qua giai đoạn sấy hạt. Do đó thích hợp với dược chất không bền với ẩm,
tránh ô nhiễm môi trường, tiết kiệm nguyên liệu, trang thiết bị và thời gian sản
xuất (nên giảm giá thành sản xuất).
Nhưng nhược điểm của phương pháp này là: không thích hợp với dược
chất không bền với nhiệt và đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng như: máy tạo
hạt tầng sôi, thiết bị đùn, máy nhào trộn có bộ phận điều chỉnh nhiệt [12],[26],
[27],[33].
1.6. PHƯƠNG PHÁP TỐI ƯU HÓA
❖ Phương pháp tối ưu dựa trên hàm mục tiêu bậc 2:
Sử dụng toán tối ưu trong phân tích và tối ưu hoá công thức và thông số
kỹ thuật trong bào chế dược phẩm nói chung và diclofenac nói riêng tỏ ra rất
hiệu quả trong khi tối thiểu được số thí nghiệm, tiết kiệm nguyên liệu và thời
gian nghiên cứu.
Nguyên tắc: Xác định các yếu tố đầu ra cần tối ưu (biến phụ thuộc Yj)
và các yếu tố đầu vào (biến độc lập Xj) ảnh hưởng đến các biến đầu ra. Thiết
kế các thí nghiệm theo ma trận và từ kết quả thí nghiệm xác định được các
13
hệ số của phương trình hồi qui dạng đa thức bậc 2: Yj =f (Xi) biểu diễn mối
quan hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc. Từ các phương trình này cho
phép dự đoán các giá trị của Yj khi biết
Xị

mà không cần làm thêm thí
nghiệm. Tối ưu hoá biến phụ thuộc Yj để tìm giá trị tối ưu X; [3],[4],[21].
❖ Phương pháp tối ưu dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN):
ứng dụng mạng thần kinh nhân tạo trong nghiên cứu công thức viên
nén diclofenac dạng cốt đã được chứng minh ANN rất hữu ích trong những
mô hình hệ thống có mối quan hệ phức tạp, chưa rõ ràng giữa biến độc lập và
biến phụ thuộc do tính chất “ mềm dẻo” của nó.
Cấu trúc ANN gồm: một lớp vào, một lớp ra và một hoặc nhiều lớp ẩn
(số lượng lớp ẩn hay số đơn vị trong lớp ẩn xác định tuỳ ý). Mỗi lớp có một
hoặc nhiều đơn vị, các đơn vị giữa các lớp gần nhau được kết nối hoàn toàn
với nhau. Ở mỗi lớp ẩn và lớp ra các đơn vị xử lý tập hợp thông tin vào từ các
lớp phía trước để tính toán các giá trị ra cho các lớp tiếp theo (bằng một hàm
số sigma để phi tuyến tính hoá).
Dựa trên giá trị đã biết của biến đầu ra và biến đầu vào trong các thí
nghiệm, ANN sẽ “huấn luyện” để tối thiểu cái gọi là “sai số delta” (đặc trưng
cho sai khác giữa giá trị của biến phụ thuộc được tính toán bởi ANN và thực tế
thí nghiệm). Nhờ quá trình này mà ANN có thể tính toán tương đối chính xác
giá trị của biến phụ thuộc khi biết giá trị của biến độc lập, hoặc ngược lại mà
không cần làm thêm thí nghiệm. Do đó tối ưu biến phụ thuộc để tìm giá trị tối
ưu biến độc lập [3],[34].
14
PHẨN 2
THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứ u
2.1.1.Nguyên liệu
Các nguyên liệu sử dụng có nguồn gốc và tiêu chuẩn như sau:
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn

1 Natri diclofenac
Trung Quốc
USP24
2 HPMCE15
Mĩ
USP24
3
Sáp Camauba
Đức
USP24
4 Eudragit L I00
Đức
USP24
5
Lactose monohydrat
Đức
USP24
6 Talc
Nhật
USP24
7
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
8 Acid phosphoric
Mĩ Dùng cho HPLC
9
Kali dihydrophosphat Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
10

Natri dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
11
Methanol
Pháp
Dùng cho HPLC
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Hệ thống đo độ hoà tan Vankel- Varían VK7010.
- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức).
- Máy đo pH METTLER- TOLEDO MP 220.
- Máy đo độ cứng viên ERWEKA TBH 200.
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finnigan-Mĩ).
15
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2.1. Phương pháp bào chế viên natri diclofenac tác dụng kéo dài
với sáp Carnauba
Viên nén NaD được bào chế bằng phương pháp dập viên qua xát hạt với
tá dược nóng chảy theo hai giai đoạn sau:
- Xát hạt: NaD và tá dược độn được rây qua rây 250 |!m, cân và trộn đều
theo nguyên tắc trộn bột kép, rây lại hỗn hợp qua rây cho đồng nhất.
Sáp Camauba đun chảy cách thuỷ, cho hỗn hợp bột trên vào dùng chày
nhào trộn kỹ trong khoảng 10 phút tới khi thành khối ẩm đồng nhất rồi xát hạt
nhanh qua rây 0,6 mm.
- Dập viên: talc rây qua rây 180 |0,m, cân và trộn với hạt theo công thức.
Dùng chày cối (ị) 8mm dập viên khối lượng 250 mg, độ cứng viên: 7-10 kP.
2.2.2. Phương pháp đánh giá một sô chỉ tiêu chất lượng viên natri
diclofenac tác dụng kéo dài
> Xác định độ cứng viên

Dùng máy đo độ cứng và đường kính viên ERWEKA TBH 200. Tiến
hành đo 20 viên tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn.
> Xác định độ mài mòn
Bằng thiết bị trống quay ERWEKA TA 10.
Rây loại bột mịn khỏi viên, cân chính xác một lượng viên khoảng 6,5 g
(m,) cho vào trống, quay 100 vòng với tốc độ 25 vòng/phút, rây loại bột mịn,
xác định lại khối lượng mẫu đem thử (m2)
Độ mài mòn của viên tính theo công thức:
( m ị - m2).100

=

(%)
m,
> Định lượng (Tham khảo chuyên luận “diclofenac sodium delayed-
release” -USP 26): Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
16
Sử dụng hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Spectra System
- Pha động: hỗn hợp methanol và dung dịch đệm phosphat pH 2,5 (700:300)
- Dung m ôi: hỗn hợp methanol- nước (70:30)
- Dung dịch chuẩn : cân chính xác khoảng 75 mg NaD vào bình định mức 100
ml, hoà tan bằng dung môi đến vạch.
- Dung dịch thử: Cân 20 viên nghiền thành bột mịn, cân chính xác một lượng
bột viên tương đương khoảng 75 mg NaD cho vào bình định mức 100 ml hoà
tan bằng dung môi đến vạch.
- Detector quang phổ tử ngoại Ả=254 nm.
- Tốc độ dòng lml/phút; thể tích tiêm mẫu 10 jil.
- Cột L7- Nucleosil kích thước 250 x4,6 mm; cỡ hạt nhồi 5 |im.
Công thức tính % hàm lượng dược chất trong viên so với nhãn:
mc. rT. ĩĩiyg. 100

-

(% )
mx. rc . M
mc: Khối lượng chất chuẩn.
mx : Khối lượng bột viên đem pha dung dịch thử.
mXB : Khối lượng trung bình 20 viên đem thử.
M : Hàm lượng dược chất ghi trên nhãn (100 mg)
rx, rc: Diện tích pic NaD trên sắc ký đồ của mẫu thử và mẫu chuẩn.
> Phương pháp thử độ giải phóng dược chất từ viên
Sử dụng hệ thống thử độ hòa tan Vankel- Varian: máy cánh khuấy.
- Môi trường: dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Thể tích 900 ml.
- Nhiệt độ môi trường: 37± 0,5° c
- Tốc độ khuấy: 50 ±2 vòng/ phút.
- Thời gian thử: 8 giờ, số điểm lấy mẫu: 25.
Máy tự động hút mẫu (gồm mẫu thử, mẫu chuẩn và mẫu trắng), đo mật độ
quả % dược chất giải phóng.
2.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xác định mô hình giải phóng
và so sánh hai đường cong giải phóng dược chất
* Thiết kế thí nghiệm:
Thiết kế mặt hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 5.0
* Phương pháp tìm mô hình giải phóng dược chất phù hợp với viên NaD
thực nghiệm [14].
Có một số mô hình giải phóng dược chất phổ biến như : động học bậc 0,
mô hình Weibull, Wagner, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer-Peppas,
Hopfenberg và mô hình đa thức bậc 2. Để xác định mô hình nào phù hợp với
mẫu thử người ta tính chỉ số AIC (Akaike Infomation Criterion) tương ứng với
từng mồ hình từ kết quả thử giải phóng dược chất của mẫu. Mô hình nào có
giá trị AIC nhỏ nhất là mô hình phù hợp nhất.

yj, Yj : tương ứng là % dược chất giải phóng tại thời điểm thứ i của
mẫu thử và tính theo mô hình.
* Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất in vitro [14].
Chỉ số f2 - thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất
được qui định bởi Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ (FDA) và Tổ
chức nghiên cứu thuốc trên người của Châu Âu (EMEA):
+ 2p
i=l
n: số điểm lấy mẫu thử.
p: tham số của mô hình
r
n 2 "
f2 =50.1gj l + - ÿ ( R t -T t) .100
n j=l
18
n : số điểm lấy mẫu thử
Rt, Tt : % dược chất giải phóng thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử.
Tiếu chuẩn: hai đồ thị được coi là giống nhau nếu f2 nhận giá trị từ 50
đến 100. f2càng lớn hai đồ thị càng giống nhau.
2.2.4. Phân tích và tối ưu hoá công thức bào chế
- Theo hàm mục tiêu bậc 2: Dùng phần mềm MODDE 5.0
- Theo mạng thần kinh nhân tạo: Dùng phần mềm ANNA & OPTIM 1.4
2.3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.3.1.Tìm bước sóng đo độ hấp thụ dung dịch natri diclofenac
Hệ thống đo độ hòa tan Vankel- Varian xác định % dược chất giải
phóng vào môi trường trong quá trình thử độ giải phóng dược chất của viên
bằng phương pháp đo độ hấp thụ. Do đó phải tìm một bước sóng sao cho độ
hấp thụ đo được tại bước sóng đó phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung dịch
NaD trong môi trường hoà tan.
Tiến hành:

* Quét phổ hấp thụ của dung dịch NaD để lựa chọn bước sống:
Pha dung dịch NaD trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có nồng độ
97,5 |Jg/ml (tương đương với viên giải phóng * 90% dược chất vào môi trường
hoà tan). Quét phổ hấp thụ dung dịch này trong khoảng bước sóng 200-500
nm. Kết quả thể hiện ở hình 1.
Nhận xét:
Phổ hấp thụ của dung dịch NaD có một cực đại Àmax =276 nm. Nhưng
tại đó độ hấp thụ rất lớn, nên không thể sử dụng bước sóng này để đo độ hấp
thụ cho dung dịch NaD. Vì vậy chúng tôi lựa chọn bước sóng A=305 nm (có
độ hấp thụ trong khoảng 0,5- 0,8) để đo độ hấp thụ cho các dung dịch NaD
trong khi thử độ giải phóng dược chất của viên.
19
Wavelength (nm)
Hình 1. Phổ hấp thụ của dung dịch NaD.
* Kiểm tra sự tương quan tuyến tính giữa độ nồng độ dung dịch NaD và
độ hấp thụ tại À=305 nm:
Pha các dung dịch NaD trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có nồng
độ khác nhau (trong khoảng nồng độ khảo sát), đo độ hấp thụ của các dung
dịch này ở Ả=305 nm. Kết quả thể hiện ở bảng 1, hình 2.
Bảng 1. Độ hấp thụ của các dung dịch NaD.
STT
Nồng độ NaD (|^g/ml)
Độ hấp thụ
1
15,1
0,085
2
30,2 0,179
3
60,4

0,396
4
90,6
0,575
5
120,8
0,783
20