Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ thuốc đạn quinin sulfat

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
QUÁCH NGỌC VINH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU TÔ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG Dược CHẤT TỪ THUÔC
ĐẠN QUININ SULFAT
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c sĩ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn:
Nơi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
ThS . Vũ Thị Thu Giang
Bộ môn Bào chế
2/2004 - 5/2004
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004
l / k l
Ẩỉằtếĩíửềl. đ '*l
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm
ơn đến:
Ths. Vũ Thị Thu Giang
Người đã dành nhiều thời gian, cồng sức tận tình giúp đỡ chỉ bảo em
trong quá trình thực hiện khoá luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Văn Thảo người đã cố những
đóng góp quý báu cho em trong quá trình thực hiện khoá ỉuận này.
Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong bộ môn bào chế đã giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em thực hiện khoá luận này.
Hà N ội, ngày 23 tháng 5 năm 2004
Sinh viên: Quách Ngọc Vinh
MỤC LỰC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét về quỉnin Sulfat 2

1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
2
1.1.4. Dược động học 4
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng 4
1.1.6. Tác dụng không mong muốn 5
1.1.7. Thận trọng 6
1.1.8. Tương tác thuốc 6
1.1.9. Chỉ định 7
1.1.10. Chống chỉ định 7
1.1.11. Liều dùng và cách dùng 7
1.1.12. Một số dạng muối của quinin và chế phẩm 8
1.2. Vài nét về dạng thuốc đạn 8
1.2.1. Khái niệm 8
1.2.2. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn 8
1.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn 10
1.2.4. Một số công trình nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng
giải phóng dược chất từ thuốc đạn 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15
2.1. Thực nghiệm 15
2.1.1. Nguyên vật liệu 15
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 16
2.2. Kết quả và nhận xét 19
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ dung dich
quinin Sulfat và mật độ quang 19
2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng quinin
Sulfat từ thuốc đạn 21
2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng
quinin Sulfat 26

2.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến khả năng
giải phóng quinin Sulfat
36
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40
3.1. Kết luận 40
3.1.1. Về ảnh hưởng của tá dược 40
3.1.2. Về ảnh hưởng của chất diện hoạt 40
3.1.3. Về ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất 40
3.1.4. Cơ sở để xây dựng công thức thuốc đạn quinin Sulfat

41
3.2. Đề xuất 41
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CÁC CHỮVlẾT t ắ t
BP:
The British Pharmacopoeia
CDH:
Chất diện hoạt
CT:
Công thức
DĐVN:
Dược điển Việt Nam
PEG:
Polyethylen glycol
KTTPDC: Kích thước tiểu phân dược chất
USP : The United States Pharmacopoeia
ĐẶT VÂN ĐỂ
Sốt rét là bệnh do kí sinh trùng sốt rét gây nên, là một bệnh xã hội, gây
* nhiều tác hại nghiêm trọng ở nước ta cũng như nhiều nước khác trên thế giới.
Hàng năm có hàng trăm triệu người mắc và hàng triệu người chết. Sốt rét ảnh

â
hưởng trực tiếp đến sức khoẻ người dân, đời sống kinh tế xã hội và quốc
phòng. Bệnh sốt rét trên thế giới trong những năm gần đây đang có xu hướng
tăng lên, đặc biệt ở các nước nhiệt đới [6]. Ở nước ta, công tác phòng chống
sốt rét đã được lãnh đạo các cấp quan tâm, đã có sự kết hợp của các tổ chức y
tế, mạng lưới y tế cộng đồng trong và ngoài nước, từ trung ương đến địa
phương nhưng bệnh sốt rét vẫn là vấn đề đáng quan tâm.
Hiện nay, có nhiều thuốc để phòng và điều trị sốt rét như: Artemisinin,
cloroquin, quinin Trong đó, quinin sulfat là thuốc có tác dụng diệt kí sinh
trùng được sử dụng để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do Plasmodium
falciparum kháng cloroquin hoặc đa kháng gây ra. Trong trường hợp sốt rét
nặng và sốt rét ác tính việc dùng thuốc bằng đường uống gặp rất nhiều khó
khăn.
Với mong muốn góp phần làm phong phú thêm dạng thuốc, tiện lợi
trong sử dụng và phù hợp với điều kiện thực tiễn, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
từ thuốc đạn quinin sulfat” với mục tiêu:
> Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng
quinin sulfat từ thuốc đạn.
> Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải
phóng quinỉn sulfat.
> Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất
đến khả năng giải phóng quinin sulfat.
1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về Quinin Sulfat
1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học [7],[20],[21]
Quinin Sulfat là một dạng muối của quinin, có công thức cấu tạo:
CH2
*h2so4

2
Công thức phân tử: ( C20H24N2O2)2.H2SO4.2H2O
Phân tử lượng: 783,0
Tên khoa học: ( 8S,9R) - 6 - methoxycinchonan - 9 - ol Sulfat dihydrat
1.1.2. Tính chất [7],[20],[21]
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hoặc tinh thể hình kim không màu,
mịn, không mùi, rất đắng [16],[23]. Khó tan trong nước, hơi tan trong nước
sôi và ethanol 96%, thực tế không tan trong ether, ít tan trong choloroform. BỊ
thẫm màu dưới tác động của ánh sáng [16],[19],[23].
Góc quay cực riêng: -237 đến -345°. Nhiệt độ nóng chảy: 172°- 174°c [23]
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
Đinh tính :[7],[20],[21]
- Phương pháp sắc ký lớp mỏng:
+ Bản mỏng: Silicagen G
+ Dung môi khai triển: Diethylamin - ether - toluen (10:24:40).
+ Dung dịch thử: Hoà tan 0,1 Og chế phẩm trong methanol và pha loãng thành
10 ml bằng cùng dung môi.
+ Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 0,10 g quinin Sulfat chuẩn trong ethanol và
pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
2
+ Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm, lấy bản mỏng làm khô
trong luồng không khí 15 phút và chạy sắc ký nhắc lại, làm khô bản mỏng
phun thuốc thử iodoplatinat.
- Hoà tan khoảng 5 mg chế phẩm trong 5 ml nước. Thêm 0,2 ml nước brom
và 1 ml dung dịch amoniac 2 M, màu xanh lục sẽ xuất hiện.
- Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 3 ml dung dịch acid sulfuric 1 M và pha loãng
thành 100 ml bằng nước. Huỳnh quang màu xanh đậm xuất hiện và biến mất
khi thêm lml acid hydrocloric loãng.
- Hoà tan khoảng 45 mg chế phẩm trong 5 ml dung dịch acid hydrocloric
loãng. Dung dịch thu được cho phản ứng của ion Sulfat.

Đinh ỉươns:
Có thể định lượng quinin Sulfat bằng các phương pháp sau:
- Định lượng phần quininbase trong môi trường khan: [7],[20],[21]
Hoà tan 0,300 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml choloroform và 20 ml
anhydrid acetic. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N. Xác định
điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo thế.
lml dung dịch acid percloric 0,1N tương đương với 24,90mg
(C20H24N202)M2S04
- Đo quang phổ hấp thụ:[7],[20],[21]
Hoà tan chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M. Đo độ hấp thu
của dung dịch ở bước sóng 348 nm.
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ( HPLC) [21].
Pha động: nước : acetonitril : acid methansulfonic : diethylamine
(860:100:20:20)
- Phương pháp acid base (định lượng phần acid H2S04 liên hợp) [5]
Cân chính xác 1 lượng chế phẩm, hoà tan trong hỗn hợp cồn và cloroform
(hỗn hợp này đã được trung tính hoá bằng dung dịch NaOH 0,1N với chỉ thị
màu phenolphtalein) chuẩn độ bằng NaOH 0,1N tới màu hồng
3
1.1.4. Dược động học
* Hấp thu [4],[8]
Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khi uống 80% được hấp thu và đạt
nồng độ tối đa trong máu sau 3h. Sự hấp thu thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn
nhưng bị chậm lại bởi các thuốc chống acid chứa nhôm.
* Phân bố [4],[8]
Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Phân bố nhiều vào các
tổ chức như : gan, lách, phổi
Nồng độ thuốc trong hồng cầu khoảng 30- 40% và trong dịch não tuỷ
2-5%, nồng độ quinin tự do trong huyết tương cần đạt để có hiệu lực điều trị
tốt với độc tính thấp nhất là 0,2-2 mg/1 tuỳ theo độ nhạy cảm của ký sinh trùng

gây bệnh.
Thuốc dễ dàng khuyếch tán vào các mô của thai nhi và qua được sữa mẹ.
* Chuyển hoá [4],[8]
Thuốc chuyển hoá nhiều ở gan, ở người sốt rét hệ số thanh thải giảm nhiều
hơn thể tích phân bố nên t/2 = 1 lh.
* Thải trừ [4],[8]
Thải trừ chủ yếu qua thận với 20% ở dạng không biến đổi. Khi pH nước tiểu
acid thì tốc độ bài xuất tăng. Một phần quinin được bài tiết vào dịch mật, nước
bọt và sữa [16].
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng
* Tác dụng lên ký sinh trùng sốt rét [4],[8].
Quinin có tác dụng chủ yếu là diệt nhanh thể phân liệt của Plasmodium
falciparum, p. vivax, p. ovale, p. malariae, ít tác dụng lên thể thoa trùng và
tiền hồng cầu -* thuốc có tác dụng cắt cơn nhanh. Thuốc có tác dụng diệt thể
giao tử của p. vivax, p. malariae, không có tác dụng diệt thể giao tử của p.
falciparum, do đó không dùng quinin để phòng bệnh. Quinin độc hơn, tác
dụng kém hơn cloroquin trong phòng và điều trị sốt rét nhưng có giá trị đặc
biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do p. falciparum kháng cloroquin
hoặc đa kháng gây ra.
Cơ chế tác duns: Quinin ngăn cản tổng hợp acid nucleic hoặc giảm chức
năng của thể tiểu giao tử [8] .
* Các tác dụng khác.
- Tác dụng trên hệ cơ: Tác dụng lên hệ cơ giống curare. Quinin có tác dụng
đối kháng physostigmin, giảm trương lực cơ, có thể gây suy hô hấp và rối loạn
phát âm ở người bị bệnh nhược cơ. Trên cơ trơn làm tăng co bóp cơ trơn tử
cung gần giống oxytoxin nhưng yếu hơn [4],[8].
- Trên tuần hoàn: Khi dùng liều cao nhất là tiêm tĩnh mạch thuốc ức chế tim,
giãn mạch, giảm huyết áp. Thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim giống
quinidin nhưng yếu hơn [8]
Trên đường tiêu hoá: Liều nhỏ kích thích tăng tiết dịch tiêu hoá, giúp ăn ngon

dễ tiêu, liều cao gây nôn, buồn nôn, tiêu chảy [4],[8].
- Trên thần kinh trung ương: Liều nhỏ kích thích nhẹ, liều cao ức chế thần
kinh trung ương gây buồn ngủ, giảm đau, thuốc còn có tác dụng hạ nhiệt. [8]
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
[8]
Những tác dụng không mong muốn là do dùng liều quá cao hoặc có thể do
các phản ứng quá mẫn và dị ứng của người bệnh.
- Toàn thân: quá mẫn (hội chứng canhkina) biểu hiện: ù tai, giảm thính lực
tạm thời, nhức đầu, buồn nôn mờ mắt hoặc rối loạn màu sắc [16],[19]
- Thần kinh trung ương: kích thích, mê sảng.
- Tiêu hoá: nôn, đau bụng, tiêu chảy, đau dạ dày, viêm gan.
- Hô hấp: khó thở.
- Máu: thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt.[8],[16],[19].
- Da: mày đay, phát ban, ngứa, mẩn đỏ, phù mặt [16],[19].
5
1.1.7. Thận trọng [8],[16],[19]
Tránh dùng khi có bệnh nhược cơ, có thai (trừ trường hợp bị sốt rét nặng, ác
tính).
Dùng thận trọng với những người bệnh: có biểu hiện quá mẫn đặc biệt khi
có biểu hiện ở da, phù mạch, các triệu chứng về thị giác hoặc thính giác.
Người có bệnh rung nhĩ-thất, loạn nhịp tim, thiếu G6PD (glucose-6-phosphat-
dehydrogenase), bệnh sốt đái nước tiểu đen, hạ đường huyết, suy thận.
Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền chậm, tiêm bắp sâu phải thay đổi vị trí tiêm
Ngừng thuốc ngay nếu thấy biểu hiện triệu trứng tan huyết.
Thời kỳ mang thai: chỉ dùng quinin khi bị sốt rét nặng ác tính mà không có
thuốc nào khác thích hợp để cứu tính mạng người bệnh.
1.1.8. Tương tác thuốc [8],[16],[19]
Các thuốc kháng acid có chứa nhôm có thể làm chậm hoặc giảm hấp thu
quinin qua đường tiêu hoá, vì vậy cần uống hai loại thuốc này cách xa nhau.
Do những tương tác sau đây có thể cần điều chỉnh liều trong điều trị:

- Cimetidin làm giảm thanh thải ở thận và tăng nửa đời của quinin nên làm
tăng nồng độ quinin trong huyết tương. Ranitidin ít gây tác dụng này.
- Rifampicin có thể làm tăng tốc độ thải trừ quinin lên 6 lần, làm giảm nồng
độ quinin trong huyết tương.
- Các thuốc gây acid hoá nước tiểu làm tăng thải trừ quinin vào nước tiểu.
- Quinin làm chậm hấp thu và tăng nồng độ digoxin trong huyết tương (và các
glycosid tim liên quan).
- Quinin làm tăng nồng độ wafarin trong huyết tương (và các chất chống đông
có liên quan).
- Quinin tăng tác dụng của các thuốc phong bế thần kinh cơ và đối kháng với
các thuốc ức chế acetylcholinesterase, do quinin tác dụng lên các điểm nối
thần kinh cơ.
6
1.1.9. Chỉ định [4], [8]
- Bệnh sốt rét: sốt rét thể nhẹ, sốt rét ác tính, sốt rét nặng, sốt rét có biến
chứng.
- Một số bệnh khác: phòng và điều trị co cứng cơ chân tư thế nằm, tăng
trương lực cơ bẩm sinh, bệnh do nhiễm kí sinh trùng Babesia microti.
1.1.10. Chống chỉ định [4],[8]
- Có tiền sử quá mẫn với quinin hoặc quinidin, dị ứng vói các đồ uống có
chứa quinin làm gia vị.
- Ù tai, viêm thần kinh mắt, có biểu hiện tan huyết.
1.1.11. Liều dùng vổ cách dùng [4],[8]
Phải ngừng dùng thuốc ngay khi thấy xuất hiện triệu chứng tan huyết.
Chữa sốt rét: có thể phối hợp với các thuốc khác
- Sốt rét thể không biến chứng:
Người lớn: 600-650 mg/1 lần x31ần/ngày, điều trị trong 7 ngày.
Trẻ em: 10 mg/kg thể trọng/1 lần/ngày, điều trị trong 7 ngày.
- Sốt rét do p.íalciparum nặng, ác tính hoặc có biến chứng hoặc người bệnh
không thể uống thuốc được: tốt nhất là tiêm truyền tĩnh mạch chậm, chuyển

ngay sang đường uống khi có thể được. Liều dùng như sau: 7 mg quinin
hydroclorid/kg thể trọng, truyền trong 30 phút rồi chuyển ngay sang liều duy
trì 10 mg/ kg thể trọng/4 h, cứ cách 8 h thì truyền 1 lần như yậy hoặc có thể
dùng liều khởi đầu là 20 mg /kg thể trọng tiêm truyền/4h, 8 h sau truyền liều
duy trì 10 mg/kg thể trọng/4h. Nếu không truyền tĩnh mạch được có thể tiêm
sâu bắp thịt với liều 20 mg/kg thể trọng, sau đó cứ cách 8h dùng 1 liều duy trì
10 mg/kg thể trọng.
- Sốt rét não: truyền 20 mg/kg thể trọng/4h rồi chuyển sang liều duy trì
10 mg/kg thể trọng, truyền trong 2h, cứ 8h truyền 1 lần như vậy trong
7 ngày.
7
1.1.12. Một sô'dạng muối của Quinin và chê phẩm [8]
Viên nén: 300mg (dưới dạng muối quinin dihydroclorid hoặc quinin
hydroclorid).
Viên nén bao: 125 mg, 200mg, 250 mg, 300 mg (dưới dạng quinin Sulfat).
Ống tiêm dạng quinin dihydroclorid 300mg/lml, 600mg/2ml.
Ống tiêm Quinoserum 100mg/10ml (quinin dihydroclorid trong dung dịch
muối đẳng trương).
100mg quininbase khan tương ứng với :122mg quinin dihydroclorid, 122 mg
quinin hydroclorid, 121 mg quinin Sulfat, 122 mg quinin ethyl carbonat (là
chất không đắng), 136 mg quinin hydrobromid, 169 mg quinin bisulfat.
Các dạng muối quinin Sulfat, hydroclorid, dihydroclorid, ethyl carbonat
có hàm lượng quinin base gần bằng nhau. Có thể dùng các muối này theo liều
chỉ định cho các muối quinin.
1.2. Vài nét về dạng thuốc đạn
1.2.1. Khái niệm [2],[15]
Thuốc đạn là dạng thuốc phân liều, có hình thuỷ lôi hoặc hình trụ, có thể
rắn ở nhiệt độ thường, khi đặt vào trực tràng thì chảy lỏng hoặc hoà tan vào
niêm dịch để giải phóng dược chất nhằm gây tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.
1.2.2. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn [2]

Trực tràng là phần cuối cùng của đường tiêu hoá, có chiều dài 150-200 mm
thành của trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc được chia làm 3 vùng: tĩnh mạch
trực tràng dưới, tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng trên. Do bề
mặt trực tràng không có lớp nhung mao nên trực tràng không phải là cơ quan
hấp thu thực sự, sự hấp thu dược chất qua niêm mạc trực tràng được xảy ra
theo cơ chế khuếch tán thụ động nhờ có sự chênh lệch nồng độ dược chất giữa
niêm dịch trực tràng và nồng độ dược chất trong máu ở tĩnh mạch trực tràng.
8
Quá trình giải phóng và hấp thu dựợc chất từ thuốc đạn có thể phân làm
hai giai đoạn theo sơ đồ sau:
Dươc chất đươc
viên thuốc ' ■ sự hấp thu
chảy lỏng hoặc " qua niêm mạc
hoà tan khuếch tán và
hoà tan
_____________________________________________/ \_
X
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
(
Sự giải phóng dược chất Sự hấp thu dược chất
Nhiều công trình nghiên cứu về sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn đã
chứng minh rằng: Sau khi được giải phóng khỏi tá dược chuyển sang niêm
dịch, dược chất được hấp thu vào cơ thể theo các con đường sau:
1. Đường thứ nhất: Theo tĩnh mạch trực tràng dưới và tĩnh mạch trực tràng
giữa qua tĩnh mạch chủ dưới vào hệ tuần hoàn chung không phải qua gan
2. Đường thứ hai: Theo tĩnh mach trực tràng trên vào tĩnh mạch cửa qua gan
trước khi đi vào hệ tuần hoàn chung.
3. Đường thứ ba: Theo hệ Lympho vào hệ tuần hoàn chung.
Trên thực tế lượng dược chất được hấp thu theo đường thứ ba là không đáng
kể, có thể xem như lượng dược chất hấp theo hai con đường trên là chủ yếu.

Tỷ lệ dược chất hấp thu vào hệ tuần hoàn theo mỗi con đường thay đổi phụ
thuộc vào yị trí của viên thuốc đặt trong trực tràng. Nếu viên thuốc đặt ở vùng
tĩnh mạch trực tràng dưới thì lượng dược chất được hấp thu theo đường thứ
nhất là 70% và đường thứ hai là 30%. Nếu viên thuốc đặt ò vùng tĩnh mạch
trực tràng giữa thì lượng dược chất hấp thu theo mỗi con đường là 50%
Qua sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn, ta thấy đường trực tràng có nhiều
ưu điểm:
- Có khoảng từ 50 - 70% dược chất được hấp thu vào hệ tuần hoàn chung
không phải qua gan, chưa bị chuyển hoá ở gan trước khi gây tác dụng.
9
- Đường trực tràng còn thích hợp với các dược chất có tính kích ứng mạnh
đường tiêu hoá, dược chất có mùi khó chịu dễ gây nôn mửa khi uống thuốc,
dược chất dễ bị phân huỷ bởi dịch dạ dày, các dược chất dễ bị chuyển hoá
nhanh khi qua gan.
- Đường trực tràng cũng thích hợp với những người bệnh là trẻ nhỏ rất sợ
0 uống thuốc, phụ nữ có thai dễ bị nôn mửa khi uống thuốc hoặc các trường hợp
bệnh ở trạng thái nguy kịch không thể uống thuốc, hôn mê.
1.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn
Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn là một quá trình phức tạp phụ thuộc
vào nhiều yếu tố: [2]
- Các yếu tố sinh lý liên quan đến cấu tạo của trực tràng đó là hệ tĩnh
mạch trực tràng, màng nhầy và niêm dịch trực tràng
- Các yếu tố dược học liên quan đến cấu tạo, tính chất lý hoá của dược
chất và tá dược.
1.2.3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý tới sự hấp thu dược chất [2]
* Ảnh hưởng của hệ tĩnh mạch trực tràng
Hệ tĩnh mạch trực tràng dày đặc với lưu lượng máu tuần hoàn khoảng
30 ml/phút rất có ý nghĩa với sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn, dùng thuốc
theo đường trực tràng có nhiều ưu điểm hơn đường uống, vì theo đường này có
khoảng từ 50- 70% lượng dược chất hấp thu được chuyển thẳng vào hệ tuần

hoàn chung không bị chuyển hoá ở gan. Hơn nữa nếu cố định được vị trí của
viên thuốc ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới thì có thể tránh được đường qua
gan, điều đó sẽ làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc đạn.
*Ảnh hưởng của niêm dịch trực tràng
Lượng niêm dịch trực tràng chỉ khoảng 3 ml nước nhưng có một vai trò
rất quan trọng với sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn. Trong những trường hợp
* cơ thể bị mất nước do bệnh lý hoặc do táo bón đều làm giảm và làm chậm sự
10
I
hấp thu dược chất từ thuốc đạn. Trường hợp trực tràng được thụt rửa trước khi
đặt thuốc cũng làm cho sự hấp thu dược chất được cải thiện đáng kể. Việc
nhúng viên thuốc đạn vào nước sạch trước khi đặt cũng là hình thức làm ướt
viên thuốc, hạn chế những kích ứng do hút niêm dịch quá nhanh, đó cũng là
biện pháp làm tăng nhanh sự giải phóng và hấp thu thuốc.
* Ảnh hưởng của lớp chất nhầy
Bề mặt trực tràng được phủ một lớp màng nhầy liên tục. Lớp màng nhầy sẽ
làm chậm sự hoà tan và khuếch tán dược chất đến nơi hấp thu, do đó làm giảm
tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua niêm mạc trực tràng. Nếu làm sạch
màng nhầy bằng cách thụt rửa trước khi đặt thuốc thì sự hấp thu dược chất qua
niêm mạc trực tràng cũng được tăng lên. Việc cho thêm chất diện hoạt vào
thành phần tá dược thuốc đạn là biện pháp làm giảm sức căng bề mặt và có thể
làm sạch lớp màng nhầy ở bề mặt hấp thu do yậy tăng diện tích hấp thu và
tăng sinh khả dụng của thuốc.
I.2.3.2. Ảnh hưởng của các yếu tố dược học [2]
* Ảnh hưởng của dược chất
Các dược chất khác nhau thì được hấp thu với mức độ khác nhau qua niêm
mạc trực tràng. Những dược chất ở trạng thái ít phân ly vừa có khả năng hoà
tan trong nước vừa có khả năng tan trong lipid sẽ được hấp thu nhanh qua
niêm mạc trực tràng, ngược lại những dược chất có tính acid, base mạnh có
khả năng phân ly hoàn toàn như các dược chất có nhóm acid sulfonic và các

dẫn chất amoni bậc 4 thì ít được hấp thu.
Đối với các dược chất ít tan trong nước thì tốc độ và mức độ hấp thu
phụ thuộc nhiều vào kích thước tiểu phân phân tán của dược chất trong tá
dược. Với các dược chất này thì mức độ hấp thu tỷ lệ nghịch với kích thước
tiểu phân phân tán của chúng trong tá dược. Khi kích thước tiểu phân giảm sẽ
làm tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với niêm dịch do đó tăng tốc độ hoà
tan dẫn đến tăng sự hấp thu qua niêm mạc. Để tăng khả năng hấp thu dược
11
chất ít tan trong nước qua niêm mạc người ta sử dụng dược chất ở dạng siêu
mịn để tăng tốc độ hoà tan hoặc sử dụng thêm các chất diện hoạt để tăng độ
tan
* Ảnh hưởng của tá dược
Về ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng và hấp thu dược
chất từ thuốc đạn có thể khái quát như sau:
- Các dược chất ít tan trong nước và không tan trong dầu thì được giải
phóng tốt hơn từ tá dược thân nước
- Các dược chất dễ tan trong nước thì được giải phóng tốt hơn từ các tá
dược thân dầu
- Đối với tá dược nhũ tương thì mức độ giải phóng hoạt chất dễ tan
trong nước sẽ tăng lên với sự tăng của lượng nước có trong thành phần của tá
dược và thời gian giải phóng hoạt chất cũng bị kéo dài nếu cho thêm các
polymer thân nước vào thành phần tá dược nhũ tương.
* Ảnh hưởng của chất diện hoạt
Chất diện hoạt có trong thành phần tá dược ảnh hưởng đáng kể tới sự giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn. Để tăng mức độ giải phóng và
hấp thu dược chất người ta hay sử dụng các chất diện hoạt không ion hoá như:
Tween, Span, Mirj, Brij Vì những chất diện hoạt này chịu được nhiệt độ, bền
vững về mặt hoá học và không độc.
Về tỷ lệ, chất diện hoạt đã được sử dụng với một giới hạn rất rộng, có khi
tới 30% so với lượng tá dược. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy nồng độ

5% là thuận lợi nhất với sự giải phóng và hấp thu dược chất. Nhìn chung chất
diện hoạt ở một nồng độ xác định làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu
dược chất theo các cơ chế sau đây:
- Tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan
- Thay đổi hệ số phân bố dầu nước (D/N) của dược chất.
12
- Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhầy bao phủ niệm mạc
trực tràng và do vậy tăng diên tích hấp thu.
- Tăng khả năng thấm của niêm mạc
Trong một số ít trường hợp sự hấp thu lại bị giảm khi có mặt của chất diện
hoạt vì trong trường hợp đó chất diện hoạt có khả năng tạo phức vói dược chất
làm chậm sự hấp thu dược chất qua niêm mạc. Cũng cần thấy rằng trong một
vài trường hợp chất diện hoạt làm tăng độ độc của các dược chất trong khi bản
thân chất diện hoạt là không độc. Chính vì vậy việc cho thêm chất diện hoạt
vào thành phần tá dược thuốc đạn cần được cân nhắc cẩn thận sau khi đã được
nghiên cứu đầy đủ.
Từ những yếu tố ảnh hưởng đến mức độ giải phóng và hấp thu dược chất từ
thuốc đạn kể trên giúp chúng ta có định hướng trong việc thiết kế các công
thức thuốc đạn cần căn cứ vào tính chất của dược chất, khả năng hoà tan của
dược chất trong nước để lựa chọn tá dược và thêm các chất diện hoạt thích hợp
nhằm tăng sinh khả dụng của thuốc. Chúng ta thấy rằng sự hấp thu dược chất
từ thuốc đạn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc điểm cấu tạo riêng của trực
tràng, tính chất lý, hoá của dược chất và tá dược Nắm vững được điều đó
chúng ta có thể chủ động hạn chế những ảnh hưởng bất lợi, phát huy những ưu
điểm của thuốc đạn. Cho đến nay còn có nhiều công trình nghiên cứu về thuốc
đạn, còn nhiều ý kiến đánh giá khác nhau nhưng đều có điểm thống nhất
chung: Thuốc đạn là một dạng thuốc có tính thời sự và có thể thay thế cho
đường uống trong nhiều trường hợp mà đường uống là không thể hoặc chưa
phù hợp.
1.2.4. Một số công trình nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến khả

năng giải phóng dược chất từ thuốc đạn
- Abdel - Gawad (1989) nghiên cứu mức độ giải phóng in vitro và sinh
khả dụng in vivo của thuốc đạn cloroquin phosphat, tác giải thấy rằng: Tỉ lệ
dược chất được giải phóng cao hơn viên nén (60% so với 40%) và sinh khả
13
dụng cao hơn. Đồng thời sử dụng dạng thuốc đạn còn tránh cho bệnh nhân
những tác dụng phụ trên đường tiêu hoá[13].
- R. Fasshi (1989) nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược PEG đến khả
năng giải phóng và sinh khả dụng của thuốc đạn Theophylin 20mg. Kết quả
nghiên cứu cho thấy: Tỉ lệ dược chất được giải phóng ra khỏi thuốc đạn chế
với PEG cao hơn so với thuốc đạn chế với PEG có thêm lecithin natri
deoxycholat hoặc natri salicylat [12].
- Năm 1991, nhóm tác giải người Pháp đã nghiên cứu ảnh hưởng của
CDH tới độ tan và tốc độ tan của clomipramin hydroclorid từ thuốc đạn chế
với tá dược béo bán tổng hợp. Kết quả nghiên cứu đã cho thấy:
+ Brij35 ỉ % hoặc 2%, natri dioctylsulfosuccinat 0,5%, natri laurylsulfat
0,1% và natri salicylat 0,1% không ảnh hưởng đến khả năng hoà tan của
clomipramin
+ Natri salicylat 0,5% hoặc 1%, Tween 20 0,5%, Tween 80 0,5% hoặc
2% làm giảm khả năng hoà tan của dược chất
Kết quả nghiên cứu in vivo cho thấy Brij35 1% và Tween 80 2% làm
tăng sinh khả dụng của thuốc đạn clomipramin [22].
- SI. Saleh và cộng sự (1992), nghiên cứu thuốc đạn Metformin 500mg
Kết quả nghiên cứu cho thấy thứ tự ảnh hưởng của tá dược đến mức độ hoà tan
của dược chất được sắp xếp như sau: hỗn hợp PEG 1500 và PEG 400 (tỉ lệ 9
:1) > PEG 1500 > Massa estarinum [18].
- Onyeji và cộng sự (1999) nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm
tăng hấp thu cloroquin từ thuốc đạn chế với hỗn hợp PEG 1000 và PEG 4000
(75 :25). Mức độ giải phóng cloroquin ra khỏi tá dược và mức độ hấp thu tăng
khi dùng các CDH như Tween 20, Tween 80, Brji và Natri salicylat. Nồng độ

natri salicylat thích hợp nhất là 25% so với dược chất [17].
14
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Thực nghiêm
2.1.1. Nguyên vật liệu
• Nguyên liệu
Bảng 1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
TT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Quinin Sulfat
Pháp
BP 98
2
Polyethylen glycol 400, 1500, 4000
Merck- Đức
P h . Eur
3
Bơ cacao
Việt Nam[10]
DĐVN
4 Witepsol H15
Trung Quốc
BP 98
5
Tween 40, 60, 80
Nhật USP23
6

Span 20, 60
Atlas chemic
GMBH
BP 80
7
Acid hydrocloric
Trung quốc
Tinh khiết
hoá học
• Máy móc thiết bị
- Khuôn thuốc đạn 2g ( Hungari )
- Máy quang phổ UV-VIS Helios Ỵ ( Anh )
- Máy khuấy từ KiKa - Werke ( Đức )
- Nồi đun cách thuỷ BUCHI ( Thuỵ sỹ )
- Màng bán thấm Celophan ( Ligua Praha - Tiệp )
- Cân phân tích Sartorius - BP 121 s
- Rây 75, 150, 180 (Trung Quốc)
- Dụng cụ thử độ rã của thuốc đạn
- Dụng cụ khác: nhiệt kế, cốc thuỷ tinh, bình định mức, cối sứ, bát sứ, chày
15
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
a) Điều chế thuốc đạn [1],[3]
Các mẫu thuốc đạn được điều chế bằng phương pháp đun chảy đổ
khuôn, mỗi viên thuốc chứa 300mg quinin Sulfat. Khuôn chứa được 2g bơ
cacao hoặc 2,6g PEG. Để đảm bảo chính xác lượng dược chất có trong mỗi
viên thuốc, chúng tôi đã sử dụng hệ số thay thế (HSTT) của quinin Sulfat với
các loại tá dược để tính chính xác lượng tá dược cần lấy
Điều chế thuốc đan:
-Bôi trơn khuôn: Nếu thuốc đạn điều chế bằng tá dược béo thì bôi trơn
khuôn bằng dung dịch xà phòng trong cồn, nếu điều chế bằng tá dược thân

nước thì bôi trơn khuôn bằng dầu parafin.
- Cân dược chất, tá dược và chất diện hoạt theo tỷ lệ đã chọn.
- Nghiền mịn quinin Sulfat trong cối sứ, cho đồng lượng tá dược vào
trộn đều (hỗn hợp A)
- Đun chảy cách thuỷ phần tá dược còn lại, thêm chất diện hoạt (nếu
có). Cho hỗn hợp A vào trộn đều, để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc rồi đổ
khuôn.
- Sau khi đổ, để khuôn ở nhiệt độ từ 5 - 10°c cho đông rắn, dùng dao
cắt phần thuốc thừa, tháo khuôn để lấy viên thuốc.
b) Thử độ đồng đều khối lượng [7]
Cân 20 viên thuốc, tính khối lượng trung bình của một viên, cân riêng
khối lượng của từng viên. Cho phép không quá 2 viên có khối lượng chênh
lệch 5% so với khối lượng trung bình và không được có viên nào chênh lệch
10% so với khối lượng trung bình của một viên.
16
c) Thử độ tan rã [1],[7]
Hình 1: Thiết bị thử độ tan rã của thuốc đạn.
Dụng cụ thử bằng một ống thuỷ tinh hoặc chất dẻo trong suốt, đường
kính trong 52mm, cao 60mm. Bên trong có hai tấm kim loại không rỉ hình
tròn đường kính 50mm, đặt cách nhau 30mm, mỗi tấm đục 39 lỗ, đường kính
lỗ 4mm.
Thí nghiệm được tiến hành với 3 ống như vậy, mỗi ống chứa một viên
thuốc và được gắn vào một que khuấy thẳng đứng có tốc độ chậm. Tất cả đặt
trong một cơi thuỷ tinh đựng 4 lít nước ở 37°c ± 0,5°c sao cho ống thử ngập
sâu trong nước 90mm, cứ 10 phút thì quay chuyển chỗ dụng cụ trong nước
một lần một góc 180°, đọc thời gian khi viên thuốc đã tan hoặc biến dạng hoàn
toàn.
Dược điển Việt Nam quy định độ tan rã của thuốc chế với tá dược béo
phải nhỏ hơn 30 phút và với tá dược thân nước phải nhỏ hơn 60 phút.
d) Phương pháp xác định khả năng giải phóng hoạt chất từ thuốc đạn [1],[2]

Để xác định khả năng giải phóng hoạt chất từ thuốc đạn chúng tôi sử
dụng phương pháp khuếch tán qua màng bán thấm:
- Nguyên tắc: Dược chất được khuếch tán từ một pha lỏng chứa viên
thuốc ở 37°c qua một màng bán thấm sang một pha lỏng khác chưa có dược
chất ở cùng nhiệt độ.
- Thiết bị được cấu tạo như sau:
Trong cốc thuỷ tinh [a] chứa 900ml nước cất ở 37°c ± 0,5°c, nước được
chuyển động nhờ máy khuấy từ [d], quay với tốc độ đều đặn là 200 vòng/phút.
Cốc được ổn định nhiệt bằng thiết bị điều nhiệt [b].
Nhiệt độ được kiểm tra bằng nhiệt kế [g].
- Tiến hành:
+ Viên thuốc đạn được đặt trong túi màng bán thấm Celophan [c], có
diện tích xung quanh là 25 cm2, trong túi chứa 3ml nước cất.
Ỳ
ị
\ /
J
c- 1
h
ÌI
d .
'\
3 ,
a: Cốc thuỷ tinh
b: Thiết bị điều nhiệt
c: Màng bán thấm Celophan
d: Que khuấy từ
g: Nhiệt kế
Hình 2: Thiết bị xác định khả năng giải phóng hoạt chất từ thuốc đạn.
+ Cứ sau 30 phút lấy chính xác 2ml dung dịch trong cốc, bổ sung 2ml nước

cất tương ứng vào cốc. Mẫu thử lấy ra đem pha loãng 5 lần bằng dung dịch
acid hydrocloric với nồng độ 0,1N, rồi xác định mật độ quang ở bước sóng
348nm.
- Lượng dược chất được giải phóng sau các khoảng thời gian xác định
được tính dựa vào các mẫu thử lấy ra theo công thức sau:
18
Trong đó:
Qt : Khối lượng dược chất được giải phóng ở thời điểm t
V : Thể tích môi trường hoà tan ( v=900ml)
V : Thể tích mẫu thử lấy ra ( v=2ml)
qt : Khối lượng dược chất có trong mẫu thử lấy ra ở thời điểm t
qt = Ct . 2
Ct : Nồng độ dược chất tại thời điểm t
qj: Khối lượng dược chất có trong mẫu thử lấy ra trước đó
n : Số lần lấy mẫu tính đến thời điểm t.
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 3 lần, lấy kết quả trung bình của các thí nghiệm.
2.2. Kết quả và nhận xét
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ quinin
sulfat và mật độ quang
Để xác định sự tương quan giữa mật độ quang D (đại lượng y) và nồng
độ dung dịch c (đại lượng x) người ta sử dụng hệ số tương quan r
'ẸxM -nxỹ
Ä /Ü x - n{xf ] £ yf - n(ỹ)2 \
Nếu r càng gần 1, X và y càng có quan hệ tuyến tính.
Khi đó phương trình hồi quy thực nghiệm có dạng y= ax + b.
Trong đó:
3 - ( £ * . £ > . ) , < 2 X )2 > ,- & * ,) & > ,)
n: Số mẫu thử
Để xác định lượng quinin Sulfat giải phóng từ thuốc đạn bằng phương
pháp đo quang, chúng tôi xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa mật

độ quang và nồng độ quinin Sulfat bằng cách:
- Cân 0,07g quinin sulfat, hoà tan trong 100ml dung dịch acid hydrocloric
0,1N. Sau đó pha loãng thành các dung dịch có nồng độ từ 10 -ỉ- 70)Lig/ml
- Xác định mật độ quang của các dung dịch đó ở bước sóng 348nm với mẫu
trắng là dung dịch acid hydrocloric 0,1N
- Kết quả được trình bày trong bảng 2 và đồ thị 3
Bảm 2: Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch quinin sulfat
STT Nồng độ quinin sulfat (|ig/ml)
Mật độ quang
1
10 0,149
2
20
0,291
3
30
0,423
4
35
0,500
5
40
0,556
6
50
0,701
7
60
0,830
8

70 0,966
C(nồng độ)
Hình 3: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung
dịch quinin sulfat
20