Triển khai quy trình sản xuất viên nén nifedipin tác dụng kéo dài

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
PHẠM VĂN QUÝ
TRIỂN KHAI QUY TRÌNH SẢN XUÂT VIÊN NÉN
NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩKHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn: PGS.TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh
Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế
Công ty cổ phần dược phẩm Trapharco
Thời gian thực hiện: 3/2004 - 5/2004
Hà nội, tháng 5 năm 2004
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS. VÕ XUÂN MINH
TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ những kiến thức quý báu
cho tôi trong suốt quá trình thực hiện khoá luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn các thầy cô giáo, cán bộ công nhân
viên bộ môn bào chế, các anh chị phòng nghiên cứu và phát triển Công ty cổ
phần dược phẩm Trapharco, cùng bạn bè người thân trong gia đình đã giúp
đõ, động viên để tôi hoàn thành tốt khoá luận náy.
Hà Nội, ngày 281512004
Sinh viên
PHẠM VĂN QUÝ
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
DĐVNIII: Dược điển Việt Nam III
EC: ethyl cellulose
HPMC: hydroxy propyl methyl cellulose
HSPB D/N: hệ số phân bố dầu nước
PVP: polyvinyl pyrrolidon

TDKD: tác dụng kéo dài
t: thời gian
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦNI TỒNG QUAN 2
1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Phân loại 2
1.1.3. ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD 3
1.2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BẰNG PHƯƠNG PHÁP XÁT
HẠT ƯỚT 4
1.2.1. Nguyên tắc và ưu nhược điểm của kỹ thuật sản xuất viên nén bằng
phương pháp xát hạt ướt 4
1.2.2. Các chỉ tiêu thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương
quan 6
1.3. Sơ LƯỢC VỀ NIFEDIPIN 8
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP THỬHOÀ TAN VIÊN NÉN NIFEDIPIN
TDKD 11
1.5. MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NIFEDIPIN TDKD 12
PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả 16
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN 16
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 17
2.3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 22
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn nifedipin trong các môi trường 22
2.3.2.Khảo sát khả năng giải phóng của viên niíedipin đối chiếu

23
2.3.3. Bào chế viên ở quy mô phòng thí nghiệm

24
2.3.4. Nghiên cứu bào chế viên niíedipin TDKD ở quy mô pilot

27
2.3.5. Nghiên cứu bào chế và hoàn thiện quy trình ở quy mô công nghiệp

33
2.3.6. Khảo sát và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén
niíedipin TDKD 39
PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của nền kinh
tế, mô hình bệnh tật ở nước ta đã có nhiều thay đổi đáng kể. Các bệnh không
nhiễm trùng ngày càng có xu hướng tăng dần. Trong đó, tăng huyết áp là một
bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ tương đối lớn, đặc biệt ở người cao tuổi. Đây là
một bệnh mạn tính nhưng khả năng gây tai biến và tử vong rất cao. Chính vì
vậy nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp hiện nay là rất lớn.
Nifedipin là một thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn
dòng calci đã ra đời từ rất lâu trên thế giới. Do thời gian bán thải tương đối
ngắn nên khi dùng ở dạng thuốc quy ước đòi hỏi bệnh nhân phải dùng nhiều
lần trong ngày. Do đó gây phiền phức với nhiều bệnh nhân đặc biệt là người
cao tuổi. Thêm vào đó dạng thuốc này khó kiểm soát được nồng độ dược chất
trong máu nên không những ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị mà còn gây nguy
hiểm đối với nhiều bệnh nhân. Chính vì vậy việc cho ra đời dạng bào chế tác
dụng kéo dài của nifedipin là cần thiết.
Trong những năm gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu dạng
bào chế nifedipin tác dụng kéo dài nhưng việc đưa các dạng thuốc này vào sản
xuất công nghiệp để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của thị trường trong
nước còn gặp rất nhiều khó khăn. Gần đây bộ môn bào chế trường Đại học

dược Hà Nội đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy
mô phòng thí nghiệm. Để có thể ứng dụng công thức trên vào sản xuất ở quy
mô công nghiệp, chúng tôi thực hiện khoá luận “Triển khai quy trình sản
xuất viên nén nỉfedipin tác dụng kéo dài” với những mục tiêu sau:
> Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy mô pilot
> Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy
mô công nghiệp
1
PHẨN I. TỒNG QUAN
1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm thuốc cố khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ những dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ
dược chất trong máu tại vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo
dài thời gian điều trị, giảm sô' lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng
không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [8].
1.1.2. Phân loại [8]
Trong nhiều tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc
TDKD trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng.
Theo nhiều tài liệu chúng ta có thể chia ra:
> Dạng thuốc TDKD dài do bản thân dược chất:
Dạng thuốc này có TDKD do bản thân dược chất đã có TDKD nên không
cần sử dụng đến các kỹ thuật bào chế.
> Dạng thuốc TDKD do kỹ thuật bào chế tạo nên:
Thông thường do dược chất có thời gian bán thải ngắn nên không đảm bảo
yêu cầu điều tn do đó cần sử dụng những kỹ thuật bào chế để tạo ra dạng
thuốc TDKD. Dạng bào chế này được phân loại như sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài
- Thuốc giải phóng có kiểm soát
- Thuốc giải phóng theo chương trình

- Thuốc giải phóng nhắc lại
- Thuốc giải phóng tại đích
2
Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc trên được biểu diễn ở hình 1
Nồng
độ
dược
chất
trong
máu
A: Quy ước B: Nhắc lại
C: Giải phóng có kiểm soát D: Giải phóng kéo dài
MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
1.1.3. Ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD [7]
* ưu điểm:
- Cho phép cải thiện việc điều trị nhiều bệnh mãn tính hay có cơn bột
phát mỗi khi nồng độ thuốc hạ thấp trong huyết tương.
- Cho phép duy trì tác dụng của hoạt chất trong thời gian qua đêm nên
người bệnh được ngủ yên hơn.
- Giảm tác dụng phụ tại chỗ hay toàn thân.
- Giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc vì không phải uống
thuốc nhiều lần.
* Nhươc điểm:
3
-Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể ngay được.
- Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, khi uống quá trình giải
phóng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong quá trình
bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn

đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số dược chất được bào chế dưới dạng TDKD.
1.2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BANG p h ư ơ n g p h á p x á t
HẠT ƯỚT
1.2.1. Nguyên tắc và ưu nhược điểm của kỹ thuật sản xuất viên nén bằng
phương pháp xát hạt ướt
1.2.1.1. Nguyên tắc của kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt
ướt
Xát hạt ướt là quy trình tạo hạt từ hỗn hợp bột bằng cách nhào trộn hỗn
hợp bột với chất lỏng, thường là tá dược dính hoặc dung môi thích hợp, tạo
thành khối ẩm. Sau đó khối ẩm có thể được tạo hạt bằng các cách khác nhau
như: sử dụng các thiết bị nhào tạo hạt, thiết bị tầng sôi
Xát hạt ướt là phương pháp được ứng dụng nhiều trong sản xuất viên nén
1.2.1.2. Ưu điểm của xát hạt ướt [11]
- Tính liên kết và tính chịu nén của bột được tăng lên do tá dược dính thêm
vào bao bên ngoài mỗi tiểu phân, làm cho chúng dính vào nhau tạo thành
khối kết tụ gọi là cốm.
- Những thuốc có liều cao, độ trơn chảy kém hoặc tính chịu nén kém bắt
buộc phải được tạo cốm bằng phương pháp xát hạt để thu được độ trơn
chảy và lực liên kết phù hợp cho quá trình nén.
4
- Tạo độ hoà tan đồng đều giữa các lô thuốc, các thuốc có liều thấp, tạo sự
đồng đều của chất màu thêm vào nếu các chất màu hoà tan trong dung
dịch tá dược dính. Đây là đặc tính hơn hẳn so với phương pháp dập thẳng.
- ít gây bụi trong quá trình sản xuất, có thể không cần đến quá trình xử lý
bụi và ô nhiễm không khí.
- Xát hạt ướt còn đề phòng sự tách lớp các thành phần trong công thức
trong quá trình dập viên dẫn đến không đồng đều dược chất trong viên.
- Khả năng hòa tan của một dược chất có độ hoà tan thấp có thể được tăng
lên do xát hạt ướt với sự lựa chọn tá dược dính và chất làm tăng độ tan

thích hợp.
- Dạng viên nén giải phóng hoạt chất có kiểm soát có thể sản xuất được
bởi thiết kế công thức có sự lựa chọn tá dược dính và chất hoà tan phù hợp
1.2.1.3. Nhược điểm xát hạt ướt [1]
Bất lợi lớn nhất của xát hạt ướt là giá thành cao do yêu cầu về phương
tiện, thời gian. Chủ yếu là các hạn chế như sau:
- Có nhiều bước xử lý đòi hỏi phải có nhà xưởng rộng, nhiệt độ và độ ẩm
phải được kiểm soát.
- Tốn thời gian đặc biệt là giai đoạn trộn ướt và sấy khô.
- Sự hao tốn nguyên liệu có thể xảy ra do phải qua nhiều công đoạn trong
quá trình sản xuất.
- Có thể làm chậm hoặc hoà tan không đều từ trong cốm sau khi rã nếu
công thức và quy trình không phù hợp.
5
1.2.2. Các chỉ tiêu thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương
quan
Bầm 1: Sơ đồ biểu thị mối tương quan giữa các thông số kỹ thuật với các chỉ
tiêu kỹ thuật trong sẩn xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt
Các giai
đoạn
sản xuất
Các thông số kỹ thuật
Các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu, bán thành
phẩm và thành phẩm
Nghiền
Kiểu máy
Phương pháp nghiền
Trộn
Kiểu máy
Phương pháp trộn

Tốc độ, thời gian
Làm hạt
Kiểu máy
Phương pháp trộn
Tốc độ thời gian
Dung tích
Sấy khô
Kiểu thiết bị sấy
Nhiệt độ
Thời gian
độ ẩm
Hoàn
chỉnh
hạt
Kiểu máy
Phương pháp
Tốc độ
Thời gian
Dung lượng
Dập viên
Kiểu thiết bị
Lực nén
Tốc độ dập
Thành phẩm viên
Kích thước tiểu phân bột, hạt
Tỷ trọng
biểu kiến
Độ trơn
chảy
Độ đồng nhất

■>
Đô thấm ướt

▼-
Độ ẩm
Độ đồng nhất
Độ đồng nhất
Kích thước hạt
Độ ẩm
Độ
đồng
nhất
I
Độ đồng
nhất
Tỷ trọng
biểu kiến
Kích
thước
hạt
Độ
tron
chảy
Độ đồng đều
khối lượng
Độ xốp
mao
auản
Độ
chịu

nén
Độ bền
cơ học
Độ
,JJL!
__
Độ
Đô
T A
Độ
▼
Hình
đồng
đồng
rã, độ
bền
thức
đều
đều
hoà
cơ
cảm
hàm
khối
tan
học
quan
lượng
lượng
6

- Mỗi loại nguyên liệu có chỉ tiêu kỹ thuật đặc trưng riêng. Vì vậy khi thay
đổi chủng loại nguyên liệu trong sản xuất thuốc sẽ làm ảnh hưởng toàn bộ
các chỉ tiêu kỹ thuật trong quy trình dẫn đến việc thành phẩm không đạt
yêu cầu chất lượng như độ hoà tan, độ đồng đều hàm lượng
- Sự thay đổi các thông số kỹ thuật như loại thiết bị, máy móc sử dụng,
phương pháp sản xuất, các điều kiện kỹ thuật như nhiệt độ, tốc độ máy,
thời gian, dung lượng, khối lượng lô mẻ sẽ làm thay đổi các chỉ tiêu kỹ
thuật của bán thành phẩm, thành phẩm tương ứng trong từng giai đoạn.
- Các chỉ tiêu kỹ thuật có mối quan hệ ảnh hưởng nhau theo một chiều hoặc
hai chiều. Ví dụ như kích thước tiểu phân ảnh hưởng tới tính thấm ướt độ
hoà tan, độ rã. Độ ẩm ảnh hưởng tới độ trơn chảy của hạt từ đó ảnh hưởng
tới độ đồng nhất của khối hạt, độ chịu nén, độ bền cơ học của viên
- Một số chỉ tiêu kỹ thuật ảnh hưởng tói nhiều chỉ tiêu khác và nó cũng bị
nhiều chỉ tiêu khác tác động. Ví dụ như độ trơn chảy ảnh hưởng tới độ
đồng nhất từ đó ảnh hưởng tới một loạt các chỉ tiêu, một mặt khi độ trơn
chảy giảm có thể ảnh hưởng tới độ bền cơ học của viên. Ngược lại độ trơn
chảy bị các chỉ tiếu khác ảnh hưởng như: độ ẩm, kích thước tiểu phân Có
thể nói mối quan hệ giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén là đa
dạng, phức tạp [18].
Trong khi sản xuất cần lưu ý những chỉ tiêu ảnh hưởng xuyên suốt quá
trình từ khâu nguyên liệu đầu vào đến bán thành phẩm, thành phẩm như độ
đồng nhất của bột kép, của cốm quyết định đến các chỉ tiêu kỹ thuật của thành
phẩm.
7
1.3. Sơ LƯỢC VÊ NIFEDIPIN
1.3.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học:
• Công thức cấu tạo [10]:
• Tên khoa học:
* 3,5 - Piridin dicarboxylic acid , 1,4 - dihydro - 2,6- dimethy - 4-
(2- nitrophenyl) - dimethyl ester.

1.3.2. Tính chất lý hóa
Bột màu vàng hầu như không tan trong nước, ở 20°c nifedipin có độ tan
trong acetone là 250 g/1, methylen clorid là 160 g/1, chloroform là 140 g/1,
ethyl acetate là 50 g /1, methanol là 26 gA.
Dưới tác dụng của ánh sáng nifedipin dễ bị biến đổi thành dẫn chất
nitroso- phenyl pyridin
Nhiệt độ nóng chảy: 171 - 175°c [19]
1.3.3. Dược động học [19]
* Hấp thu:
Nifedipin được hấp thu nhanh trong đường tiêu hoá. Tuy nhiên qua
đường tiêu hóa sinh khả dụng bị giảm đáng kể (45 - 75%). Nồng độ thuốc
trong máu đạt tối đa sau khi uống 30 - 60 phút, thời gian bán thải 2 -5 giờ [2].
* Phân b ố :
Nifedipin gắn vào protein - huyết tương với tỷ lệ cao.
8
* Chuyển hóa:
Nifedipin chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành chất không có
hoạt tính (chất chuyển hóa chưa rõ).
* Thải trừ:
Nifedipin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%). Ngoài ra
nifedipin còn được thải trừ qua phân và mật (20%). Sau 24 giờ thuốc được thải
trừ hết khỏi cơ thể [2].
1.3.4. Tác dụng
Nifedipin là một tác nhân chẹn dòng calci, ngăn cản sự tiếp nhận calci
và làm chậm dòng calci đi vào tế bào.
Calci là một yếu tố đóng vai trò quan trọng trong chức phận của nhiều
tổ chức, đặc biệt là tim và cơ trơn thành mạch. Do đó làm giãn mạch, chậm
nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm lưu lượng tim và chậm dẫn truyền nhĩ thất.
Tác dụng chính của nifedipin là giãn động mạch vành và mạch ngoại vi (động
mạch và tiểu động mạch). Thuốc ít tác động lên tĩnh mạch [2],[19].

1.3.5. Chỉ định
- Dự phòng và điều trị các cơn đau thắt do co thắt mạch vành.
- Chống loạn nhịp tim.
- Điều trị cao huyết áp thể nhẹ và vừa.
- Trị liệu triệu trứng các hiện tượng Raynaud sơ phát hay thứ phát.
1.3.6. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng bất lợi ít xảy ra ở người mới dùng thuốc ngay khi bắt đầu
điều trị. Thuốc có thể gây cơn bốc hoả đỏ bừng mặt, đau đầu chóng mặt buồn
nôn, đầy bụng, hạ huyết áp thể đứng, chậm nhịp tim, block nhĩ thất, phù chi
dưới. Phản ứng bất lợi cũng tăng trong chứng thiếu máu cục bộ, đau thắt ngực.
Khi chức năng gan thận giảm sẽ tăng nhạy cảm với thuốc [2].
1.3.7. Liều dùng
Dạng quy ước: 10 mgx3 lần/24h
9
Dạng giải phóng có kiểm soát: 20 mgx2 lần/24h
hoặc 30, 60, 90 mgxl lần/24h
Liều dùng tăng dần tuỳ theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của
người bệnh đến khi huyết áp có thể kiểm soát tốt nhất [2].
1.3.8. Một số dạng bào chế của nifedipin trên thị trường [10]
Dạng thuốc
Tên biệt dược
Dạng bào chế
Hãng sản xuất
Hàm
lượng
Apo-nifed viên nang
Apotex-Canada 5 mg
Adalat
viên nang mềm
Bayerpharma-Đức 10 mg

Darat viên nang mềm
Danlex
10 mg
Apo- nifed
viên nang
Apotex-Canada 10 mg
Quy ước
Novo-nifedine viên nang mềm
Novopharm-
Canada
10 mg
Timol
viên nén
Ampharco
10 mg
Adalat-retard viên nén bao
phim
Bayer-pharma-
Đức
20 mg
Nifehexal-
retard
viên nén bao
phim
Hexal-AG-Đức
20 mg
TDKD
Cordaflex viên nén bao
phim
Egis-Hungari

20 mg
Timol viên nén
Ampharco-Mỹ
20 mg
Aponifed-PA viên nén
Aotex-Canada 20 mg
Adalat-LA
viên nén thẩm
thấu
Bayerpharma-Đức 30; 60;
90mg
10
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP THỬHOÀ TAN VIÊN NÉN NIFEDIPIN
TDKD
Việc thử mức độ giải phóng của thuốc được xem như một công cụ
hữu hiệu vì nó cung cấp những thông tin có giá trị về quá trình giải phóng của
thuốc, về sinh khả dụng của thuốc. Song để thu được một số liệu có tương
quan tốt với số liệu trong invivo thì điều kiện “sink” phải được đảm bảo trong
quá trình thử. Ở nhiệt độ khoảng 37°c, độ tan của nifedipin trong các dung
dịch đệm pH 4-13 là rất thấp. Do đặc tính trên nên nifedipin thường bão hoà
trong môi trường hoà tan với thể tích hạn chế (900- 1000 ml). Để tránh hiện
tượng này, người ta thường sử dụng một số phương pháp thử hoà tan sau.
1.4.1. Thêm chất diện hoạt vào môi trường thử
Các chất diện hoạt thường dùng là Tween [17], natri laurylsulfat [21]
Sử dụng phương pháp này có nhược điểm là Tween tạo màu vàng trong dung
dịch, còn natri laurylsulfat lại tạo bọt nên kết quả đo quang thường gây sai số.
1.4.2. Tăng thể tích môi trường thử
Nếu thử ở 1 lít môi trường với viên 20 mg thì sau 8h thuốc chỉ có thể
giải phóng được khoảng 50% dược chất. Để tăng được khả năng giải phóng
dược chất có một số nhà nghiên cứu đã tăng thể tích môi trường thử lên là:

21ít; 4 lít; 6 lít. Tuy nhiên muốn đạt được điều kiện “sink” thì cần ít nhất 10 lít
môi trường [17].
1.4.3. Phương pháp 2 pha
Môi trường được sử dụng gồm hai pha là 1-octanol và nước. Do tỷ lệ
hệ số phân bố giữa hai pha l-octanol:nifedipin là 1000:1 nên khi nifedipin
giải phóng từ viên ra pha nước bao nhiêu được chuyển hầu hết sang pha 1-
octanol. Do vậy hiện tượng bão hoà không xảy ra và quá trình hoà tan diễn ra
bình thường mà không bị cản trở. Phương pháp này thường áp dụng cho các
viên không rã [11].
11
1.5. MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NIFEDIPIN TDKD
Để tăng sinh khả dụng của nifedipin, trước khi bào chế viên nén
thường phải kết hợp 2 kỹ thuật: làm tăng độ tan và kéo dài giải phóng.
❖ Guang Yan và Henan Li cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén
nifedipin dạng TDKD với công thức thiết kế bao gồm: nifedipin, PEG
6000, HPMC K15M, HPMC K100 [16]
> Phương pháp bào chế như sau:
Bước thứ nhất: chế tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn nifedipin và PEG 6000 được bào chế bằng phương pháp
đun chảy với tỷ lệ nifedipin:PEG 6000 là 1:6 (khối lượng/khối lượng)
Bước thứ hai: Dập viên
Viên được dập làm hai lớp:
- Lớp trong gồm HPMC K100: hệ phân tán rắn với tỷ lệ 1:2 (khối lượng/khối
lượng)
- Lớp ngoài gồm HPMC K15M: hệ phân tán rắn với tỷ lệ 1:2 (khối lượng/khối
lượng)
- Tỷ lệ giữa lớp trong và lớp ngoài là 7:3 (khối lượng/khối lượng)
Viên được dập có đường kính 11 mm, hàm lượng 40 mg nifedipin.
> Cơ chế giải phóng

Sự giải phóng dược chất của viên là sự kết hợp của cả hai cơ chế:
khuếch tán và ăn mòn với tá dược kéo dài là HPMC. Lớp bên trong sử dụng
loại HPMC có độ nhớt thấp (HPMCkl00). Lớp bên ngoài sử dụng HPMC có
độ nhớt cao (HPMC15M). Viên được thử hoà tan trong môi trường là dung
dịch Tween 80 1%, thể tích môi trường là 1 lít, tốc độ vòng quay 75
vòng/phút. Đồ thị của viên bào chế theo phương pháp trên tương tự viên
Adalat GIST (hệ điều trị qua đường tiêu hoá) 30 mg có tác dụng trong 24h.
12
❖ Baiwal, Anand R đã nghiên cứu dạng bào chế tác dụng kéo dài với thành
phần như sau: gôm xanthan, locust bean gum, calci Sulfat, dextrose, ethyl
celullose, nifedipin, PEG 3350, natri stearyl fumarate [13].
> Quy trình bào chế
- Bào chế tá dược TDKD
Trộn khô gôm xanthan, locust bean gum, calci Sulfat, dextrose bằng
máy trộn tốc độ cao, sau đó EC/cồn được phun vào hỗn hợp trên. Các hạt tạo
thành được sấy đến khi độ ẩm dưới 10%.
- Bào chế viên
Nifedipin được trộn với tá dược TDKD, sau đó PEG/cồn được phun
vào hỗn hợp trên, tiếp theo dùng hệ phân tán EC/nước phun vào hỗn hợp trên,
sấy đến khi độ ẩm đạt dưới 10%, rây hạt ở kích cỡ phù hợp rồi dập viên.
- Cơ chế giải phóng
Sự giải phóng dược chất của viên theo cơ chế cốt khuếch tán. EC, PEG,
gôm xanthan có vai trò làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất của
viên. Viên có tác dụng điều trị trong vòng 12 giờ.
♦♦♦ Viên Preset-20 retard 20 mg
> Thành phần công thức (cho 1 viên):
Nifedipin
20 mg
Lactose
53 mg

Tinh bột 51 mg
PVP
3 mg
EC
0,7 mg
Magnesi stearat 0,5 mg
Talc
2 mg
> Quy trình bào chế:
• Hoà tan PVP trong methylen clorid, sau đó cho toàn bộ nifedipin vào dung
dịch này.
13
• Trộn bột khô gồm: tinh bột, lactose, ethylcellulose theo nguyên tắc trộn bột
kép.
• Xát hạt ướt hỗn hợp bột kép trên bằng dung dịch PVP và nifedipin.
• Hạt được sấy ở 50°c đến khi độ ẩm nhỏ hơn 3%
• Trộn tá dược trơn rồi dập viên
> Cơ chế giải phóng
Sự giải phóng dược chất trong viên theo cơ chế của cốt khuếch tán. EC có
vai trò làm tá dược kéo dài giải phóng và PVP có vai trò làm tăng độ tan
của nifedipin, đảm bảo độ tan của nifedipin trong những giờ đầu. Viên có
tác dụng kéo dài trong 12h.
❖ Bộ môn bào chế - Trường đại học dược Hà Nội đã nghiên cứu viên
nifedipin TDKD 20 mg [5].
> Công thức bao gồm nifedipin, PVP, Carbopol, HPMC, Avicel, lactose,
Aerosil, magnesi stearat.
> Quy trình bào chế
• PVP được hoà tan trong dicloromethan. Hoà tan một phần nifedipin vào
dung dịch trên.
• Nifedipin, Carbopol, HPMC, Avicel, lactose được trộn khô theo nguyên

tắc trộn bột kép.
• Dung dịch có chứa PVP và nifedipin được trộn dần vào hỗn hợp bột kép
trên đến khi vừa đủ ẩm để tạo hạt.
• Rây qua rây 0,6 mm rồi sấy ở nhiệt độ dưới 50°c đến khi hàm ẩm đạt
3-5%.
• Trộn tá dược trơn rồi dập thành viên nén có đường kính 6 mm
> Cơ chế giải phóng dược chất
Dược chất trong viên được giải phóng theo cơ chế hoà tan và khuyếch tán.
Với tá dược kéo dài giải phóng là Carbopol và HPMC. Ngoài ra PVP có vai trò
14
làm tăng độ tan của niíedipin viên giải phóng hết dược chất. Viên được thử
hoà tan trong 2 lít môi trường (môi trường nước). Đồ thị hòa tan được so sánh
với viên Adalat retard 20 mg.
15
PHẦN II. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN
2.1.1. Nguyên liệu
Nguyên liệu
Nguồn
gốc
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Nifedipin
Đức
Avicel PH101
Ireland
PVP K30
Mỹ
Lactose
Anh

Carbopol 940 Mỹ
Aerosil 200
Pháp
HPMC 6cps
Anh
Magnesi stearat
Pháp
Các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVNIII, USP XXVI hoặc BP98
2.1.2. Thiết bị
1. Hệ thống thử hòa tan Vankel-Varian VK 7010
2. Máy xát hạt lắc ERWEKA-FGS
3. Máy dập viên tâm sai ERWEKA- Korsch
4. Máy quang phổ UV-VIS HeAios
5. Máy siêu âm Ultra sonic LC60H
6. Máy ly tâm Hermle
7. Máy thử độ cứng ERWEKA-TBH200
8. Máy đo độ trơn chảy ERWEKA-GMF
9. Máy xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA-SVM
10. Máy trộn siêu tốc (Việt Nam)
11. Máy xát hạt YK160-Trung Quốc
16
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn nifedipin
Đường chuẩn niíedipin được xây dựng trong 2 môi trường:
• Trong môi trường pH 6,8 với 0,1% natri laurylsulíat dùng để đánh giá
mức độ giải phóng nifedipin từ các mẫu viên sau những khoảng thời
gian thử nhất định .
• Trong môi trường methanol dùng để xác định hàm lượng niíedipin
trong các mẫu viên.
Cách làm:

>Cân chính xác 50 mg niíedipin cho vào bình định mức 100 ml, hoà tan bằng
methanol, thêm methanol cho đến vạch, lắc kỹ. Sau đó pha loãng bằng môi
trường methanol hoặc môi trường thử hoà tan để thu được các dung dịch có
nồng độ lần lượt là 3; 6; 9; 12; 15 |ig/ml.
Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 236 nm.
Từ đó xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự
tương quan giữa mật độ quang và nồng độ hoạt chất.
2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén niíedipin TDKD
Viên nén niíedipin được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt gồm các
bước sau [5]:
- Hoà tan PVP trong một lượng tối thiểu dicloromethan sau đó hoà tan một
phần niíedipin vào dung dịch trên.
- Các tá dược như HPMC, Carbopol, Avicel, lactose đều được rây qua rây
0,315 mm.
- Trộn khô các tá dược trên và phần niíedipin còn lại theo nguyên tắc trộn
bột kép.
- Khối bột trên được nhào ẩm bằng dung dịch có chứa niíedipin và PVP
trong dicloromethan.
17
- Khối ẩm được xát hạt qua rây 0,6 mm.
- Sấy hạt ở nhiệt độ dưới 50°c đến khi độ ẩm nhỏ hơn 3-5%.
- Dập viên có đường kính (ị) = 6 mm, lực gây vỡ viên từ 5 -7 kp.
Quá trình bào chế phải làm trong điều kiện tránh ánh sáng.
2.2.3. Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu trong quá trình bào chế viên [3]
22.3.1. Đối với hạt
- Độ ẩm
Xác định bằng cân xác định độ ẩm nhanh-Satorius
- Kích thước hạt
Được xác định bằng phương pháp rây.
Nguyên tắc: một lượng hạt xác định được đưa vào bộ rây có kích thước mắt

rây từ lớn đến nhỏ đặt trên máy ERWEKA có tần số rung xác định, sau đó cân
khối lượng hạt trên từng cỡ rây. Kết quả biểu thị bằng phần trăm (%) của các
phân đoạn theo kích thước hạt.
- Hiệu suất tạo hạt
Hiệu suất tạo hạt thường được tính bằng công thức:
m
H = ^ - - 100%
Trong đó: H là hiệu suất tạo hạt
m, là khối lượng hạt thực tế thu được
mlt là khối lượng hạt theo lý thuyết
- Tỷ trọng hạt (tỷ trọng biểu kiến)
Nguyên tắc: Một khối lượng hạt xác định được đổ vào ống đong thể tích hình
trụ đặt trên máy có tốc độ gõ xác định nhằm tạo được một thể tích đặc khít
(tối thiểu) của khối hạt. Từ đó tính ra tỷ trọng biểu kiến biểu thị ra g/cm3.
18
- Độ trơn chảy của hạt
Nguyên tắc: Một khối lượng hạt xác định (30-90g) được đổ vào phễu (có
đường kính lỗ phễu 0,6 cm) đặt trên máy có độ rung với tần số thích hợp, đo
thời gian chảy hết khối bột qua phễu để tính ra độ trơn chảy biểu thị bằng
g/giây.
2.23.2. Đối với viên
- Lực gây vỡ viên
Lực gây vỡ viên được xác định bằng cách để cạnh viên trên mặt phẳng
vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụng dọc theo đường kính
viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ. Lực gây vỡ viên biểu thị bởi đơn vị kp hoặc
N (Newton). Dụng cụ Erweka thường đo lực từ 1-15 kg. Có tài liệu chỉ dùng
độ bền cơ học (n) của viên tính theo công thức:
p
n = —
d.h

Trong đó: p là lực gây vỡ viên d là đường kính viên
h là chiều cao của viên
Lực gây vỡ viên trung bình được tính từ phép đo 10 viên.
- Độ đồng đều khối lượng (DĐVNIII)
Cân 20 viên bất kỳ, tính khối lượng trung bình, cân riêng khối lượng từng
viên. Cho phép không quá 2 viên có khối lượng lệch 10% so với khối lượng
trung bình, nhưng không có đơn vị nào lệch gấp hai lần.
2.2.4. Phương pháp định tính, định ỉượng và thử hoà tan viên nén
nifedipin TDKD
2.2.4.1. Phương pháp định tính nifedipin trong viên
Nifedipin trong chế phẩm được định tính bằng phương pháp sắc ký lớp
mỏng như sau [17]:
- Pha tĩnh: Silicagel GF 254
- Pha động: ethylacetat : cyclohexal (4:6)
19
- Mẫu thử : Nghiền mịn khoảng 10 viên, sau đó hoà tan một lượng bột viên
chứa 20 mg niíedipin với 20 ml NaOH 0,1M và 25 ml dicloromethan trong
lh. Ly tâm trong 10 phút với tốc độ 2000- 2500 vòng/phút. Loại bỏ lớp
nước phía trên lấy lớp phía dưới thu được mẫu thử.
- Mẫu chuẩn: Dung dịch 0,12% của nifedipin chuẩn trong dicloromethan
- Phát hiện: sau khi triển khai khoảng 8 cm lấy bản mỏng để khô ngoài
không khí, soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
- Kết quả của vết mẫu thử phải có màu sắc, kích thước, Rf tương tự như vết
mẫu chuẩn đối chiếu.
22.4.2. Phương pháp định lượng
Định lượng niíedipin bằng phương pháp đo quang [17]:
Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác lượng bột viên tương
đương với khoảng 50 mg niíedipin rồi cho vào bình định mức 250 ml, thêm
vào 50ml methanol, lắc mạnh. Tiếp tục thêm methanol cho đến vạch, lắc đều
rồi lọc. Lấy 5 ml dịch lọc pha loãng bằng methanol thành 100 ml, lắc kỹ rồi

đo quang ở bước sóng 236 nm.
22.4.3. Thử nghiệm hoà tan [21]
Sử dụng hệ thống máy hoà tan Vankel-Varian và phương pháp thử theo
dược điển USP 26.
- Môi trường thử là dung dịch đệm phosphat pH 6,8 chứa 0,1% natri
laurylsulfat. Dung dịch đệm được pha như sau: 30,09g dinatri
hydrophosphat, 7,6g acid citric, 8g natri laurylsulíat được hoà tan nóng
trong 1 lít nước sau đó pha loãng thành 8 lít bằng nước cất.
- Nhiệt độ môi trường thử là 37°c ± 0,5
- Tốc độ vòng quay: 50 ± lvòng/phút
- Thử trong 8 giờ
- Mẫu thử được hút tự động rồi đo quang ở bước sóng 236 nm
20