Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
HỔ THị THANH NGA
NGHIÊN Cứa MỘT SỐ YẾU Tố ẢNH HƯỞNG
TỚI Độ ỔN ĐỊNH cáfl THCIỐC NHỎ MflT
NflTRI SULFflCETflMID 10%
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ
Người hướng dẫn : TS. NGUYEN ĐĂNG HÒA
DS. ĐINH THUỲ DƯƠNG
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế
Thời gian thực hiện: 7/2003- 5/2004
_
_
______
V •• o ị-tb ^ )
Hà Nội, tháng 05, 2004 V 1 ' y
J ,ííĩ" N lU
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn chân thành và
sâu sắc toi
TS. Hguyễn Đăng ĨỊÒa
PGỖ.TỖ. Hguyễn Văn Long
ĐS. Đỉnh Thuỳ Bương
Là những người trực tiếp, tận tình hướng dẫn giúp
đỡ tôi trong quá (rình (hực hiện hhoá luận i ối nghiệp
này.
Tôi cũng bày rô lòng cảm ơn (ới Ban Giám ĩ}iệu,
phòng đào tạo, các phòng ban và toàn ỉhể các (hầy cô
giáo, cán bộ kỹ thuật viên bộ môn Bào chế - (rường Đại
học dược Hội, đã đào ỉạo giúp đỡ tôi (rong suối* 5
năm học tại (rường.

Xin chân thành eảm ơn gia đình, người thân và bạn
bồĩ
Sinh viên
Iịổ Thị Thanh Rga
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT : Công thức
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
ĐK : Điều kiện
Na EDTA : Natri edetat
MỤC LỤC
%£« vN •Ĩ 0 *1+ +1* %£• %f# *1# %i# WJU %J> WJ>
^ rj* ^ rj^ ^ ^ r{* #Ị> rj> rỊ^ ry* rj% rj^ »J» rj% #J% #J»
ĐẶT VẤN ĐỂ 01
PHẦN 1. TỔNG QUAN
02
1.1. Đại cương về dạng thuốc nhỏ mắt 02
1.2 . Độ ổn định và các yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của
dung dịch thuốc nhỏ m ắt 03
1.2.1. Các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định
của dung dịch thuốc nhỏ mắt 04
1.2.2. Các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn
định của dung dịch thuốc nhỏ mắt 08
1.3. Vài nét về natri sulfacetamid 09
1.3.1. Công thức hóa học 09
1.3.2. Tính chất 09
1.3.3. Đặc điểm dược động học 10
1.3.4. Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn 11
1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ 11
1.3.6. Các phương pháp định lượng natri sufacetamid trong chế
phẩm thuốc nhỏ mắt 12

1.3.7. Một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid
trên thị trường 12
PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

14
2.1.1. Nguyên liệu

14
2.1.2. Thiết bị 14
2.1.3. Nội dung nghiên cứu

.
15
2.1.4. Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid
10% 15
2.1.5. Phương pháp phân tích thuốc nhỏ mắt natri
sulfacetamid 10% 18
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét
19
2.2.1. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về
công thức 19
2.2.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về
kỹ thuật bào chế 33
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38
3.1. Kết luận 38
3.2. Ý kiến đề xuất 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DẶT VẤN bì
Để điều trị các bệnh ở mắt, có thể sử dụng các dạng bào chế khác nhau

như thuốc uống, thuốc tiêm, mỡ tra mắt Trong các dạng bào chế đó, dạng
thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) là phổ biến nhất, chiếm khoảng 70%
các chế phẩm thuốc dùng cho mắt.
Natri sulfacetamid là một trong những thuốc kháng khuẩn kinh điển
thuộc nhóm sulfamid được sử dụng nhiều trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
ở mắt. Ở Việt Nam, hiện có một số cơ sở trong nước sản xuất các chế phẩm
thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid. Tuy nhiên các chế phẩm này tương
đối kém ổn định, nhất là dưới tác động của ánh sáng và nhiệt độ. Để góp phần
bào chế được thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid ổn định hơn, chúng tôi đã thực
hiện đề tài khoá luận “Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của
thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%” với mục tiêu :
1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định
của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid
2. Nghiên cứu các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ
ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid
Trên cơ sở thực nghiệm đề xuất được một công thức chế phẩm thuốc
nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có độ ổn định cao nhất trong điều kiện đã
khảo sát.
1
PHẦN 1
TONG QUÀN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ DẠNG THUỐC NHỎ MẮT
1.1.1. Khái niệm
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể ở dạng dung dịch hay
hỗn dịch vô khuẩn, có chứa một hoặc nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết
mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắt cũng có
thể bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn
thích hợp ngay trước khi dùng [1], [7].
1.1.2. Thành phần của thuốc nhỏ mắt
Một chế phẩm thuốc nhỏ mắt thường bao gồm 4 thành phần chính: dược chất,

dung môi, các thành phần khác và bao bì đựng thuốc,
a- Dược chất
Dược chất là thành phần chính trong công thức thuốc nhỏ mắt có tác
dụng phòng và chữa bệnh. Dược chất dùng để pha thuốc nhỏ mắt phải đạt độ
tinh khiết cao về mặt vật lý, hoá học và sinh học [7].
Trong nhóm thuốc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở mắt, người ta sử
dụng một số dược chất như: các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại bạc,
kẽm, thủy ngân (kẽm sulphat, argyrol, protargol, thimerosal), các thuốc kháng
khuẩn như cloramphenicol, gemamycin, tetracyclin, neomycin, các floxacin,
các polymicin và các sulfamid.
b- Dung môi
Dung môi dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt có thể là nước hay dầu. Nước
phải là loại tinh khiết và vô khuẩn, thường dùng loại nước cất pha tiêm. Đối
với dược chất ít tan hay dễ bị thuỷ phân trong môi trường nước, có thể dùng
2
'1
hỗn hợp các dung môi đồng tan với nước để làm tăng độ tan, hạn chế sự thuỷ
phân, giúp cho thuốc nhỏ mắt được ổn định [7], [23].
c- Các thành phần khác
Bên cạnh các dược chất chính có tác dụng điều trị, người ta có thể thêm
các chất phụ vào vào trong công thức thuốc nhỏ mắt để điều chỉnh tính đẳng
trương, điều chỉnh pH, chống oxy hóa để làm ổn định chế phẩm. Với các chế
phẩm thuốc nhỏ mắt thường được đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế
phẩm được vô khuẩn trong suốt thời gian bảo quản và sử dụng, người ta thường
phải thêm vào công thức chất sát khuẩn ở nồng độ thích hợp [7], [11], [15].
d- Bao bì đựng thuốc
Từ khi sản xuất và bảo quản cho tới khi sử dụng, thuốc luôn tiếp xúc
trực tiếp với bao bì đựng ĩhuốc. Trong quá trình tiếp xúc như vậy, các thành
phần của thuốc nhỏ mắt có thể tương tác với các thành phần nhả ra từ bao bì
đựng thuốc làm ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm, làm giảm mức độ an

toàn và hiệu lực của thuốc. Do đò việc lựa chọn bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phù
hợp đóng một vai trò quan trọng [22].
1.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ CÁC YÊU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ Ổn
ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT
* Độ ổn định của thuốc:
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành
phẩm) bảo quản trong các điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có
về vật lý, hóa học, sinh học, sinh khả dụng trong những giới hạn qui định [2],
[7].
Nghiên cứu độ ổn định của thuốc là một giai đoạn bắt buộc trong quá
trình nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình sản xuất thuốc. Việc nghiên
cứu độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thường trong thời gian
dài nhằm mục đích lựa chọn công thức và dự đoán tuổi thọ của chế phẩm.
3
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của một chế phẩm thuốc
nói chung và thuốc nhỏ mắt nói riêng.
1.2.1. Các yếu tô thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của dung
dịch thuốc nhỏ mắt
1.2.1.1. Ảnh hưởng của dược chất
Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào những
tính chất vật lý, hóa học vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm
với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả năng tham gia các phản ứng oxy hóa Ví
dụ như ciprofloxacin nhạy cảm với ánh sáng, pilocarpin hydroclorid chỉ ổn
định trong khoảng pH từ 4,0 đến 6,5; tetracyclin hydroclorid chỉ ổn định trong
vài ngày ở dạng dung dịch nước [2], [7].
Một sô phản ứng phân hủy dược chất:
* Phản ứng thuỷ phân
Phản ứng thuỷ phân thường xảy ra ở các hợp chất có các liên kết linh
động, ví dụ như: ester, amid, imid, lactam Bản chất của quá trình thuỷ phân
là sự phân cắt liên kết của các chất do nước. Có nhiều yếu tố làm tăng phản

ứng thuỷ phân cần phải chú ý trong quá trình sản xuất và bảo quản chế phẩm
bao gồm: tỷ lệ nước trong dung môi, acid hoặc kiềm, chất sát khuẩn, vết ion
kim loại nặng, nhiệt độ, độ ẩm [2], [15], [23].
* Phản ứng oxy hoá khử
Với các dược chất dễ bị oxy hóa, khi pha chế dưới dạng dung dịch, tốc
độ phân huỷ dược chất do phản ứng oxy hóa diễn ra càng nhanh. Phản ứng oxy
hoá thường dễ xảy ra đối với các dược chất dưới dạng khử (tetracyclin,
dexamethason, natri sulfacetamid ). Bản chất của quá trình oxy hoá là quá
trình tự oxy hoá, xảy ra theo phản ứng chuỗi. Phản ứng được khởi đầu bởi một
lượng nhỏ oxy hoặc các gốc tự do như peroxid Tốc độ oxy hoá càng nhanh
hơn dưới tác dụng của ánh sáng, các tạp kim loại như Fe2+, Cu2+, , có lẫn
4
trong dung dịch. Để hạn chế quá trình oxy hoá, làm tăng độ ổn định của dược
chất trong thuốc nhỏ mắt người ta có thể vận dụng một số biện pháp sau:
- Thêm các chất chống oxy hóa phù hợp với pH đã chọn, thường dùng các
muối sulfit: natri bisulfit, natri metabisulfit, natri thiosulfat
- Thêm các chất hiệp đồng chống oxy hóa dược chất như các muối của ethylen
diamin tetraacetic (EDTA). Các EDTA có tác dụng khóa các ion kim loại hóa
trị 2 hoặc 3 dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác phản ứng oxy hóa
dược chất.
- Loại oxy hoà tan trong nước cất khi pha chế bằng cách sục khí nitơ hay
argon. Pha chế trong dụng cụ kín để hạn chế tiếp xúc với oxy của không khí
[2], [7], [11], [19], [22].
* Phản ứng quang hoá
Ánh sáng mặt trời có các tia tử ngoại với năng lượng cao là một trong
các nguyên nhân gây ra sự phân huỷ thuốc. Phản ứng oxy hoá khử, đôi khi cả
phản ứng thuỷ phân, thường được xúc tác bởi ánh sáng. Các photon ánh sáng
tác động vào các phân tử dược chất tạo ra gốc tự do dẫn tới chuỗi các phản ứng
phân huỷ.
Sự phân huỷ thuốc bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của

sóng ánh sáng. Kết quả của sự phân hủy thường làm cho dung dịch thuốc bị
biến màu. Như vậy để ổn định, duy trì cũng như làm tăng tuổi thọ của thuốc
cần chú ý tới các biện pháp tránh ánh sáng trong quá trình sản xuất, bảo quản
và lưu thông [2], [23], [24].
I.2.I.2. Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định
của của dược chất. Bên cạnh tác dụng hoà tan dược chất và các thành phần
khác trong công thức, dung môi có ảnh hưởng đến sự thủy phân dược chất.
Dung môi là nước và kiềm là điều kiện tốt cho các phản ứng thủy phân, vì vậy
với dược chất dễ bị thủy phân có thể sử dụng các dung môi đồng tan với nước
5
để hạn chế quá trình này. Một phương pháp khác cũng để hạn chế sự thuỷ phân
của dược chất đó là dung môi được đóng gói riêng kèm theo với dược chất ở
dạng bột vô khuẩn, chỉ được hòa tan hoặc pha thành hỗn dịch ngay trước khi
sử dụng [7], [23].
I.2.I.3. Ảnh hưởng của các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt
a- Ảnh hưởng của pH
* Ảnh hưởng của pH đến độ tan của dược chất
Một số dược chất là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có độ tan trong nước
thấp. Nếu dùng một lượng lớn dung môi để hoà tan, dung dịch loãng nên phải
nhỏ một lượng lớn thể tích dung dịch vào mắt, trong khi mắt chỉ có thể chứa
được khoảng 30 Ịil. Do đó để làm tăng độ tan của các dược chất này có thể
điều chỉnh pH của dung dịch đến một giá trị thích hợp để chuyển dược chất
sang dạng muối tan tốt hơn trong dung môi. Ví dụ như sulfanilamid có độ tan
trong nước thấp (1: 40), người ta dùng môi trường có pH hơi kiềm (pH khoảng
8-9) để hoà tan hết sulfanilamid trong công thức [7], [13].
* Ảnh hưởng của pH đến độ ổn định hoá học của thuốc nhỏ mắt
pH không thích hợp là tác nhân xúc tác các phản ứng phân hủy thuốc
(phản ứng thủy phân, oxy hóa, quang hóa, racemic hóa ). Mỗi dược chất chỉ
ổn định trong một giới hạn pH nào đó. Vì vậy, cần điều chỉnh pH của dung

dịch thuốc về khoảng pH mà tại đó dược chất ổn định và tan được ở nồng độ
đảm bảo đủ gây ra tác dụng điều trị. Ví dụ cloramphenicol tan tốt ở pH 8-9
nhưng bị thủy phân và nhanh chóng mất hoạt tính ở pH này, vì vậy hệ đệm
boric-borat có pH 6,2 -7,2 được chọn để vừa đảm bảo độ tan, độ ổn định của
cloramphenicol vừa không gây kích ứng mắt [23], [24].
* Ảnh hưởng của pH đến tác dụng của các thành phần khác trong thuốc
nhỏ mắt
6
pH cũng có ảnh hưởng tới các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt.
Ví dụ chất bảo quản paraben có tác dụng sát khuẩn tốt ở pH acid, ở pH kiềm
các paraben mất đi tác dụng sát khuẩn; benzalkonium clorid bền vững trong
một khoảng pH khá rộng nhưng hiệu lực sát khuẩn giảm khi dung dịch có pH
< 5; thimerosal bị kết tủa trong môi trường acid [7],[15].
* Ảnh hưởng của pH đến sinh khả dụng
Có nhiều biện pháp có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt.
Đối với muối của các acid yếu hay base yếu, dạng không ion hoá của dược
chất dễ tan trong lipid do đó dễ thấm qua biểu mô giác mạc và được hấp thu tốt
hơn so với dạng ion hoá. Mức độ ion hoá của dược chất phụ thuộc vào pKa của
dược chất và pH của dung dịch thuốc. Có thể tăng sinh khả dụng của thuốc
nhỏ mắt bằng cách điều chỉnh pH thích hợp, mà tại đó dược chất có mức độ
ion hoá vừa phải đủ để hoà tan hoàn toàn trong nước, đồng thời dễ dàng thấm
qua giác mạc [7], [8].
Do đó trong quá trình thiết kế công thức phải dung hòa các yếu tố như:
đảm bảo độ tan và độ ổn định hoá học, tăng khả năng hấp thu dược chất, ít
kích ứng mắt theo thứ tự ưu tiên tương ứng, để chọn pH thích hợp.
b- Ảnh hưởng của các chất khác
Các chất khác thêm vào trong công thức như các chất sát khuẩn, chất diện
hoạt, chất đẳng trương cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc
nhỏ mắt: các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung dịch
thuốc nhỏ mắt trong quá trình bảo quản và sử dụng; chất diện hoạt làm tăng độ

tan của dược chất Tuy nhiên, việc phối hợp các chất thêm vào trong công
thức không hợp lý có thể gây ra tương tác giữa các thành phần của thuốc, làm
giảm độ ổn định của chế phẩm [7].
I.2.I.4. Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc
Đồ bao gói là điều kiện luôn đi kèm với độ ổn định của thuốc do khả
năng bảo vệ chế phẩm trước các yếu tố bất lợi của môi trường. Tuy nhiên có
7
thể xảy ra tương tác giữa các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả
ra từ bao bì trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc. Ví dụ, thủy tinh nhả
kiềm và các ion kim loại; các chất dẻo dễ thấm ẩm và thấm khí 0 2, C02 từ
không khí. Các yếu tố đó có thể là nguyên nhân xúc tác các phản ứng thuỷ
phân và oxy hoá. Những biến đổi xảy ra trong công thức thuốc sẽ làm giảm
hiệu lực và độ an toàn khi sử dụng thuốc. Do đó yêu cầu đặt ra là phải dựa trên
đặc tính của dược chất mà lựa chọn loại vật liệu thích hợp để làm bao bì đựng
thuốc [2], [15], [23],[24].
1.2.2. Các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của
thuốc nhỏ mắt
Nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng đến độ ổn định
của thuốc như: trình tự và thời gian pha chế, phương pháp tiệt khuẩn
1.2.2.1. Trình tự và thời gian pha chê
Trình tự và thời gian pha chế không hợp lý có thể làm phân hủy một
phần dược chất trong giai đoạn pha chế. Xây dựng quy trình sản xuất cần
nghiên cứu xác định trình tự và thời gian pha chế thích hợp với thành phần
công thức để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm.
Phải tiến hành pha chế nhanh, hạn chế tiếp xúc không khí để hạn chế
oxy hoà tan, tránh nhiễm khuẩn, tránh tiếp xúc ánh sáng. Nếu không có lưu ý
gì khác thì thông thường người ta hoà tan các chất phụ trước và hoà tan dược
chất sau.
1.2.2.2. Phương pháp tiệt khuẩn
Yêu cầu đầu tiên và quan trọng nhất đối với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn.

Thực tế chỉ có một số ít dược chất trong dung môi nước thông thường ổn định
ở điều kiện tiệt khuẩn 100°c trong 30 phút hoặc 121°c trong 15 phút. Nhiệt độ
cao có thể xúc tác quá trình phân hủy dược chất xảy ra nhanh hơn. Ở nhiệt độ
càng cao, oxy hoà tan trong dung dịch càng thấp, dược chất càng ít bị oxy tấn
công, nhưng tốc độ phản ứng phân hủy diễn ra nhanh hơn (theo phương trình
8
Arhennius, nhiệt độ tăng lên 10° c thì tốc độ phản ứng tăng gấp 2-3 lần) [2],
[12], [23], [24].
Mặt khác, khi tiệt khuẩn bằng nhiệt cũng phải xác định liệu chất chống
oxy hóa, chất bảo quản có bị mất tác dụng bởi nhiệt hay không. Đối với phần
lớn các thuốc nhỏ mắt nhất là những thuốc có dược chất không bền với nhiệt,
thường người ta pha chế trong điều kiện vô khuẩn, lọc loại khuẩn và đóng
gói chế phẩm trong môi trường vô khuẩn. Mọi biện pháp tiệt khuẩn được tiến
hành phải đảm bảo sao cho sự biến đổi giảm hay mất tác dụng của chất chống
oxy hoá là thấp nhất. Cùng với việc lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn thích
hợp, thuốc nhỏ mắt thường có thêm chất sát khuẩn trong thành phần của thuốc,
được sản xuất trong điều kiện vô khuẩn, đựng trong bao bì đã được tiệt khuẩn
để đảm bảo cho thuốc vô khuẩn trong quá trình bảo quản và sử dụng [23],[24]
1.3. VÀI NÉT VỂ NATRISULFACETAMID
1.3.1. Công thức hoá học [6]
Natri sulfacetamid hay natri sulfacylum có công thức cấu tạo:
/

°
H2N—/ y — s - n - c - c h 3.h2o
0 Na 0
Tên khoa học: Natri acetamid, N [( 4-aminophenyl) sulphonyl]- monohydrat.
Công thức phân tử : C8H9N2Na03S.H20.
Khối lượng phân tử: 254,2.
1.3.2. Tính chất

I.3.2.I. Lý tính [1], [25].
- Bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt.
- Hơi có mùi nhẹ.
9
- Độ tan: dễ tan trong nước, ít tan trong alcol, không tan trong ether. Dung dịch
trong nước có pH khoảng 8,0 - 9,5.
I.3.2.2. Hoá tính [6]
- Phản ứng với đồng CuS04 cho tủa màu xanh da trời.
- Nhóm amin thơm tự do cho phản ứng diazo hoá.
- Tạo muối phức kết tủa với Ag+.
1.3.2.3 Độ ổn định
Natri sulfacetamid không bền dưới tác dụng của nhiệt và rất nhạy cảm
với ánh sáng. Dưới tác dụng của ánh sáng và nhiệt, natri sulfacetamid dễ bị
thuỷ phân tạo ra sulfanilamid ít tan trong nước (độ tan 1:40). Nhóm amin thơm
làm cho dược chất dễ bị oxy hoá. Nếu bảo quản không tốt, ánh sáng và nhiệt
độ sẽ thúc đẩy quá trình oxy hoá tạo ra các sản phẩm khác nhau, làm cho dung
dịch thuốc nhỏ mắt có màu từ vàng đến nâu [14].
1.3.3. Tác dụng dược lý [6], [14].
a- Phổ tác dụng
Natri sulfacetamid là một sulfamid kháng khuẩn, tác dụng trên nhiều vi
khuẩn gram âm như lậu cầu, não mô cầu và vi khuẩn gram dương như liên
cầu, tụ cầu, phế cầu Đặc biệt, nó có tác dụng trên virus to gây bệnh ở mắt
như virus gây bệnh đau mắt hột (hiện nay thường dùng natri sulfacetamid với
mục đích này),
b- Cơ chê tác dụng
Natri sulfacetamid là một sulfamid kháng khuẩn, tuy nhiên khi ở nồng
độ cao nó có tác dụng diệt khuẩn.
Acid folic là chất cần thiết cho việc tăng trưởng của các chủng vi khuẩn
nhạy cảm. Natri sulfacetamid cản trở việc sử dụng acid para-aminobenzoic
hoặc acid glutamic para-aminobenzoic của vi khuẩn vì vậy ức chế sự tổng hợp

acid folic. Chỉ những vi sinh vật tự tổng hợp acid folic mới bị ức chế bởi nari
sulfacetamid. Những sinh vật không sử dụng acid folic hoặc sử dụng acid folic
10
có sẵn ở môi trường sẽ không bị tác dụng của thuốc. Tác dụng của natri
sulfacetamid bị giảm trong máu hoặc dịch cơ thể có chứa acid para-
aminobenzoic.
1.3.4. Đặc điểm dược động học
Hiện nay natri sulfacetamid chủ yếu được bào chế dưới dạng thuốc
dùng tại chỗ như thuốc mỡ tra mắt, kem bôi trị trứng cá, thuốc nhỏ mắt. Do đó
không có những thông tin cụ thể về dược động học của dược chất này.
Hấp thu vào thuỷ dịch tăng lên khi mắt bị viêm hay tổn thương.
1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ [13],[26]
a- Chỉ định
Thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% được chỉ định điều trị trong
trường hợp loét giác mạc, viêm kết mạc, hoặc trong các trường hợp nhiễm
trùng khác gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm. Ngoài ra nó còn được
dùng chống bội nhiễm sau khi loại bỏ các dị vật ra khỏi mắt. Có thể dùng phối
hợp với các sulfonamid khác, các tetracyclin theo đường uống để điều trị đau
mắt hột, viêm màng kết.
b- Chống chỉ định
Không dùng natri sulfacetamid cho trẻ em dưới 2 tháng tuổi.
Không dùng cho bệnh nhân nhạy cảm với thuốc, hay với bất cứ thành
phần nào của thuốc [12],[24]
c- Tác dụng phụ
Có thể gây kích ứng tạm thời, nóng đỏ, rát bỏng Khi các triệu trứng này
xuất hiện thì ngừng dùng thuốc ngay.
Dùng thuốc kéo dài có nguy cơ gây viêm mí mắt- kết mạc.
d- Tương tác thuốc
Natri sulfacetamid không dùng cùng với các chế phẩm có chứa bạc.
Không dùng đồng thời với gentamycin sulphat do tác dụng đối kháng trên

in vitro.
11
1.3.6. Các phương pháp định lượng natri sulfacetamid
Có thể định lượng natri sulfacetamid trong các chế phẩm bằng các phương
pháp sau:
- Phương pháp đo nitrit, xác định điểm kết thúc bằng điện thế kế (theo dược
điển Anh) [23].
- Phương pháp đo quang dựa trên sự tạo phức của sulfacetamid với resorcinol.
Phương pháp được dựa trên sự tạo thành phức azo có màu đỏ do sulfacetamid
ghép cặp với resorcinol. sản phẩm màu azo có phổ hấp thụ cực đại ở bước sóng
500nm. Định luật Lamber Beer được tuân theo trong khoảng nồng độ 0,25 -
7,0 |Lig/ml ở cực đại hấp thụ [16].
- Phương pháp đo quang dựa trên sự tạo phức của sulfacetamid với N-(l-
naphthyl) ethylendiamin. Phương pháp được dựa trên sự tạo thành phức azo có
màu do sulfacetamid ghép cặp với N-(l-naphthyl) ethylendiamin. sản phẩm
màu azo có phổ hấp thụ cực đại ở bước sóng 550 nm [22].
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
+ Pha tĩnh: cột C18 (Silicagel gắn phenyl).
+ Pha động H20: methanohacid acetic băng (89:10:1) [24].
Hoặc H20: methanol: acid acetic băng: natri hexan 1-sulfonic acid
(890:100:10:2) [18].
+ Thể tích tiêm mẫu: 20 jLtl
+ Tốc độ dòng: lml/phút.
+ Detector u v : 254 nm.
Trong số các phương pháp nêu trên, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao là
phương pháp thích hợp nhất để định lượng và theo dõi độ ổn định của natri
sulfacetamid trong chế phẩm do tính chọn lọc của phương pháp.
1.3.7. Một sô dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid trên thị
trường [5],[25].
12

Trên thị trường thuốc trong nước, các nhà sản xuất hiện có một số chế
phẩm thuốc nhỏ mắt của natri sulfacetamid hoặc natri sulfacetamid kết hợp
với các dược chất khác theo thống kê dưới đây [5], [25], [26].
TT Tên thương
mại
Thành phần
Qui cách đóng gói Tiêu
chuẩn
Tên nhà sản
xuất
1 Blephamide Phenylepherin. HC1
Prednisolon acetat
Natri sulphacetamid
Hỗn dịch,
lọ 5 ml,15ml
NSX
Allergan
2
Spersaced c
Cloramphenicol
Natri sulphacetamid
Hỗn dịch,
lọ 10 ml
NSX
Norvatis-
Thụy sĩ.
3
Sulfa-bleu Nari sulphacetamid
V
Dung dịch,

lọ 10 ml
NSX Alcon-Pháp.
4 Sulfa-melen Natri sulfacetamid
V
Dung dịch,
lọ 10 ml
NSX
Xí nghiệp dược
phẩm TW 25.
5
Sulfakin Natri sulfacetamid Dung dịch,
lọ 10 ml
NSX CT Dược-Vật tư
y tế Quảng Nam
6
Naphacollyre
Natri sulfacetamid
Clorpheniramin
Naphazolin nitrat
Berberin^HCl
Dung dịch,
lọ 10 ml
NSX
CT cổ phần
dược phẩm
Nam Hà
7 Sulphanicol
Natri sulfacetamid
Xanh methylen
Dung dịch,

lọ 10 ml
NSX
CT dược
Sóc Trăng
13
PHẨN 2
THỰC NGHIỆM VÀ ;<£T QUẦ
* *
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1 : Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiêm
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Natri sulfacetamid
Trung quốc
BP 98
Acid boric, natri borat
Trung quốc
BP 98
Acid acetic, methanol
Merck
Dùng cho HPLC
Thimerosal
Merck
BP 98
Natri dihydrophosphat
Trung quốc
Tinh khiết hóa học
Dinatri hydrophosphat

Trung quốc
Tinh khiết hóa học
Natri metabisulfit
Merck
USP 24
Natri dithionit
Merck
USP 24
Natri thiosulfat
Merck
USP 24
Natri EDTA
Trung quốc
ƯSP 24
2.1.2. Thiết bị
- Máy đo pH Mettler Toledo.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan gồm:
Hệ thống bơm cao áp p 4000
Hệ thống bơm mẫu tự động và ổn định nhiệt độ cột AS 3000
Detector UV6000 LP
Cột sắc ký HyPURITY C18 ( 25 cm X 4,6 mm, 5|im).
Hệ thống điều hành với phần mềm Chrom quest 2.51.
- Màng lọc cellulose acetat, kích thước lỗ lọc 0,22 |j,m
- Cân phân tích: Satorius-BP121S.
2.1.3. Nội dung nghiên cứu
* Ảnh hưởng của một số yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc nhỏ
mắt natri sulfacetamid
+ Hệ đệm.
+ pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt.
+ Loại chất chống oxy hoá và chất hiệp đồng chống oxy hoá Na EDTA.

* Ảnh hưởng của một số yếu tô' kỹ thuật bào chê đến độ Ổn định của thuốc
nhỏ mắt natri suựacetamỉd.
+ Biện pháp tiệt khuẩn.
+ Sục khí nitơ.
2.1.4. Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%
Qua tham khảo tài tiệu và nghiên cứu sơ bộ, để thực hiện các nội dung
nghiên cứu đã định, chúng tôi chọn công thức ban đầu như sau:
Natri sulfacetamid lOg
Chất chống oxy hoá Thay đổi theo mục đích nghiên cứu
Thimerosal 0,0 lg
Natri clorid vđ Đẳng trương
Hệ đệm Thay đổi theo mục đích nghiên cứu
Nước vđ 100 ml
Điều chỉnh pH bằng dung dịch HC1 0,1 M hoặc bằng dung dịch NaOH
0,1M (nếu cần).
Các công thức thuốc nhỏ mắt đều được pha chế theo các giai đoạn ghi
trong sơ đồ hình 1.
15
Nguyên liêu
Các giai đoan bào chẽ
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%
Ở đây trình tự hoà tan được thực hiện như sau: Đầu tiên hoà tan các chất
tạo hệ đệm, hoà tan tiếp chất chống oxy hoá, natri clorid, thimerosal, sau đó
hoà tan dược chất.
2.1.5. Phương pháp đánh giá ảnh hưởng các yếu tô đến độ ổn định của
dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%
Các mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt nghiên cứu sau khi pha chế được theo
dõi ở một số điều kiện sau:
+ Điều kiện cưỡng bức: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng thay đổi theo điều kiện
ngoài trời (treo ngoài cửa sổ).

+ Điều kiện phòng: nhiệt độ, độ ẩm thay đổi theo điều kiện phòng, tránh
ánh sáng.
16
* Đánh giá
Sau 2 tháng tiến hành đánh giá độ ổn định của các mẫu nghiên cứu dựa
trên việc xác định lại các chỉ tiêu sau:
+ Cảm quan: So sánh độ trong và màu sắc dung dịch trước và sau khi bảo
quản .
+ pH dung dịch: So sánh pH của dung dịch thuốc trước và sau khi bảo
quản.
+ Hàm lượng: Định lượng natri sulfacetamid trong các dung dịch thuốc
nhỏ mắt trước và sau khi bảo quản ở các điều kiện nêu trên bằng phương
pháp HPLC, theo dược điển Mỹ 26 bằng hệ thống HPLC như đã nêu ở mục
2.1.1.2 với các điều kiện sau:
- Pha động: Nước- methanol- acid acetic băng (tỉ lệ 89:10:1).
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
- Detector u v : 254 nm.
Mẫu thử: Lấy chính xác 1 ml dung dịch của các mẫu thuốc nhỏ mắt thực
nghiệm cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch methanol/nước (1/4)
đến vạch, lắc đều. Lấy chính xác 1 ml dung dịch trên cho vào bình định mức
25 ml, thêm dung dịch methanol/nước (1/4) đến vạch, lắc đều. Thể tích mẫu
tiêm: 20 |0,1.
Song song tiến hành mẫu chuẩn. Tính nồng độ natri sulfacetamid trong
mẫu thử bằng cách so sánh diện tích với mẫu chuẩn.
Phân tích bằng HPLC với điều kiện đã nêu thu được sắc đồ hình 2
0 2 4 6 8
Mates
Hình 2a: Mẫu thuốc natri sulfacetamid tại thời điểm t = 0
0 2 4 6 8
Mnutes

Hình 2b: Mẫu thuốc natri sulfacetamid sau 8 tuần bảo quản ở điều kiện phòng
Hình 2: sắc ký đồ phân tích mẫu dung dịch natri sulfacetamid 10%
Sắc đồ cho thấy pic natri sulfacetamid được tách hoàn toàn ra khỏi các
thành phần khác có trong mẫu phân tích, cho thấy phương pháp định lượng có
tính chọn lọc cao, thích hợp để đánh giá độ ổn định về hàm lượng natri
sulfacetamid trong các mẫu thuốc nhỏ mắt nghiên cứu.
18
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công
2.2.I.I. Ảnh hưởng của hệ đệm
Pha các dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có thành phần
như sau:
Natri sulfacetamid lOg
Natri metabisulfit 0,lg
Hệ đệm phosphat
CT1 pH = 7,0
CT2 pH = 7,5
CT3 pH = 8,0.
Hệ đệm borat:
CT4 pH = 7,0
CT5 pH = 7,5
CT6 pH = 8,0
Điều chỉnh pH bằng dung dịch HC1 0,1M hoặc dung dịch NaOH 0,1M.
Các mẫu thuốc nhỏ mắt được lọc tiệt khuẩn, sục khí trơ trước khi đóng
lọ, bảo quản ở điều kiện phòng (tránh ánh sáng) hoặc ở điều kiện cưỡng bức.
Sau 8 tuần tiến hành kiểm nghiệm lại các mẫu chế phẩm dựa trên các chỉ tiêu
như đã nêu ở mục 2.1.5.
Kết quả thực nghiệm được trình bày ở bảng 2 và hình 3
thức
NaCl vđ

Na EDTA
Thimerosal
0,002g
0,01g
đẳng trương
19
Bảng 2: Kết quả so sánh ảnh hưởng của hệ đệm đến độ ổn định của dung dịch
thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%
\Chỉ tiêu Cảm quan
pH
Hàm lượng dược
chất còn lại (%)
\
t = 0
t = 8 tuần t = 0
t = 8 tuần t = 0
t = 8 tuần
CT \
ĐK
phòng
ĐK
cưỡng
bức
ĐK
phòng
ĐK
cưỡng
bức
ĐK
phòng

ĐK
cưỡng
bức
CT1
đệm
phosphat
Trong,
không
màu
Đục,
vàng
đậm
Đục,
nâu đỏ
7,0
7,32
7,33
100 86,8 78,3
CT2
đệm
phosphat
Trong,
không
màu
Đục,
vàng
đậm
Đục,
nâu đỏ
7,47

7,65 7,86 100 88,1 79,2
CT3
đệm
phosphat
Trong,
không
màu
Đục
vàng
Đục,
nâu đỏ
7,96
8,06 8,26 100 89,6
79,6
CT4
đệm
borat
Trong,
không
màu
Đục
vàng
đậm
Đục
nâu đỏ
7,0
7,11
7,30
100 89,1 78,9
CT5

đệm
borat
Trong,
không
màu
Đục
vàng
đậm
Đục,
nâu đỏ
7,47
7,53 7,66 100 90 80,1
CT6
đệm
borat
Trong,
không
màu
Đục
vàng
Đục,
nâu đỏ
7,96
8,09
8,30
100 91,2 80,1
20