Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của tetracyclin hydrroclorid ra khỏi viên nén dập thẳng

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ DỪA
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược TỚI
KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA TETRACYCLIN HYDROCLORID
RA KHỎI VIỀN NÉN DẬP THANG
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1996 - 2001)
Ngưòi hưống dẫn: TS, NGUYỄN VẢN LONG
TS. NGUYỄN ĐĂNG HÒA
Nơỉ thực hiện: BỘ MÔN BÀO CHẾ
Thòi gian thực hiện: 5/3 -10/5/2001
2
7/9/c
7
\
L * • v " V *'
\: Ệ iW
HÀ NỘI 5 - 2001 v
LỜI CẨM ƠN
Tỏi xin bày tỏ lônẹ trân trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Đăng Hòa
TS. Nguyễn Văn Long
Những người đã tận tình hướnq dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thảnh khóa luận
tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo cùng các cô kỹ thuật
viên của bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hci nội, phòng thí nghiệm
GMP, gia đình và bạn bồ đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận
đúng thời hạn.
Hà Nội,nqày 21 tháng 5 năm 2001
Sinh viên
Nguyễn Thị Dừa

MỤC LỤC
Phần 1 ĐẬT VẤN ĐỀ
Phần 2 TỔNG QUAN
1. TETRACYCLIN
1.1. Họ kháng sinh tetracyclin
1.2. Tetracyclin hydroclorid (Te.HCl)
. 1.2.1. Nguồn gốc
1.2.2. Tính chất
1.2.3. Tác dụng dược lý
1.2.4 Dạng bào chê
'L VÀI NÉT VỀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỰNG
THUỐC VIÊN NÉN
2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén
2.2. Một số tá dược hay dùng trong phương pháp viên nén dập thản
2.3. Một số yếu (ố ảnh hưởng đèn khá năng giải phóng và hấp thu
dược chấỉ lừ thuốc viên nén
2.3.1 Ánh hưởng của các yếu lô dược học
2.3.2 Anh hưởng của các yếu tố sinh học
Phần 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
1. NGUYÊN LIỆU,THIẾT BỊ
1.1. Nguyên liệu
1.2. Thiết bị
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cúu
2 .1. Điều chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g
2 .1.1. Công thức viên nén lelracyclin hđrocloriđ 0.250 g
2.1.2. Điều kiện mối trường dập viên 15
2.1.3. Qiũ trình bào chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g 16
2.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 16
3. KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM í 9
3.1. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén tetracyclin 19

hydroclorid 0.25 g dập thẳng với các tá dược khác nhau
3.2. Độ rã 21
3.3. Ánh hưởng của tá dược dập thẳng đến khả năng giải phóng 22
tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén .
3.3.1. Ánh hưởng của loại tá dược dập thẳng đến khả năng hoà tan 22
Te.HCl ra khỏi viên nén.
3.3.2. Ánh hưởng của tỷ lệ tá dược đến khả năng hoà tan Te.HCl 25
ra khỏi viên nén.
3.3.3. Ảnh hưởng của việc phối hợp tá dược dập thẳng đến khả năng 29
hoà lan dược chất từ viên nén Te.HCl 0,250g
3.4. Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến khả năng 30
hoà tan tetracyclin hydroclorid tù' viên nén
Pliần 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 32
1. Kết luận 32
2. Đề xuất 33
TÀI LIỆU THAM KHẢO
QUY ĐỊNH CHỮ VIẾT TẮT
T:
Te.HCl:
DĐ
Tetracyclin
Tetracyclin hydroclorid
Dược điển
ĐẶT VẤN ĐỂ
Cho tới nay, thuốc viên nén vẫn là dạng thuốc được dùng phổ biến
nhất, chiếm 50 - 60% lượng thuốc dùng trong điều trị, vì dạng thuốc này có
ưu điểm là: phân liều chính xác, dễ sử dụng, dễ vận chuyển, dễ bảo quản,
dược chất trong viên thường ổn định hơn so với các dạng thuốc khác.
Phương pháp sản xuất viên nén đang được áp dụng chủ yếu hiện nay
là dập viên sau khi đã tạo hạt hoặc dập thẳng từ bột dược chất và tá dược dập

thẳng. Dập thẳng là phương pháp sản xuất viên nén có nhiều ưu điểm như:
Tiết kiệm thời gian, mặt bằng sản xuất và đặc biệt thích hợp với các dược
chất dễ bị hỏng bởi nhiệt và ẩm, hơn nữa viên dập thẳng thường có khả năng
giải phóng dược chất tốt hơn. Chính vì thế, xu hướng dập thẳng ngày càng
được áp dụng rộng rãi, nhất là khi các tá dược dập thẳng ngày càng phong
phú.
Ở nước ta, số lượng các thuốc viên nén dập thẳng chưa nhiều, do các tá
dược dập thẳng hiện vẫn phải nhập ngoại với giá cao, hơn nữa sự tương tác
giữa các tá dược dập thẳng với dược chất đem dập viên chưa được nghiên cứu
đánh giá đầy đủ, nên đã hạn chế áp dụng dập thẳng trong sản xuất viên nén.
Để góp phần ứng dụng phương pháp dập thẳng trong sản xuất thuốc
viên nén, ở khoá luận này chúng chọn đề tài "Nghiên cứu ảnh hưởng của tá
dược tới khả năng giải phóng của tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén
dập thẳng với các mục tiêu sau:
- Đánh giá ảnh hưởng của loại tá dược, tỷ lệ tá dược dập thẳng đưa vào
công thức viên đến một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén như sai số khối
lượng viên, độ rã, độ hoà tan
- Từ đó lựa chọn được một vài công thức dập thẳng viên nén
tetracyclin hydroclorid 0,250g.
PHẦN 1
1. TETRACYCLIN
PHẦN 2
TỔNG QUAN
1.1. Họ kháng sinh tetracyclỉn |4].
Tetracyclin (T) là một họ kháng sinh, là dẫn chất của octahydro
naphtacen, có bốn vòng trong cấu trúc hóa học nên có tên gọi là T. Các T có
công thức hoá học chung là:
Oll Ó OH o
Hiện nay, các T được sản xuất có thể tù' hai nguồn:
- Nguồn tự nhiên: Nuôi cấy streptomyces s.p trong môi trường thích họp

và chiết lấy T.
- Tổng hợp hoá học: Các đẫn chất của T được tổng hợp nhằm tạo ra các
chế phẩm mới ưu việt hơn các T tự nhiên như hấp thu qua đường tiêu hoá tốt
hơn, thời gian bán thải dài hơn nên có tác dụng tốt hơn.
1.2. Tetracyclin hyđroclorid
1.2.1. Nguồn gốc:
Tetracyclin hydrocloriđ (Te.HCl) dược tìm ra năm 1952, từ môi trường
lên men streptomyces viridifaciens.
Công thức hoá học là: C22H24N20 8 .HCI
Tên khoa học: 4 - dimethylamino -1 ,4 , 4a, 5, 5a, 6, I I, I2a - octahydro - 3,6,
10, 12, 12a - pentahyđroxy - 6 - methyl 1,11 - dioxo 2-napht.acen carboxíimiđe,
monohydroclorid.
1.2.2. Tính chất
Te.HCl là bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị đắng, không có điểm
nóng chảy nhất định. Có huỳnh quang trong ánh sáng cực tím, ỏ' trạng thái khô
tương đối bền vũng, khi bảo quản không tốt dễ bị oxy ho á thành sản phẩm màu
nâu, độc đối với thận [11 ], [15].
Te.HCl dễ tan trong nước (1:10); tan trong ethanol (1:100) thực tế không
tan trong aceton, cloroíoim và ether.
Dung dịch 1% (kl/tt) của Te.HCl trong nước có pH: 1,8 - 2,8 [16].
1.2.3. Tác dụng dược lý:
T có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực
khuẩn Gr(+) và Gr(-), xoắn khuẩn, ricketsia, trichomonas, amip, giun kim.
Không có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, lao, proteus, candida albicans.
Hiện nay đo dùng tràn lan và không tuân theo đúng nguyên tắc sử đụng kháng
sinh nên hiện tượng vi khuẩn kháng lại T rất cao, đặc biệt là các vi khuẩn
đường một như E. coli, Shygella, tỉ lệ kháng thuốc lên đến 80% - 90% [5].
Cơ chê tác dụng [4]:
Một sô nhà nghiên cứu cho lằng T có khả năng tạo phức chelat với một
số kim loại hoặc tạo phức với các chất chuyển hoá khác như vitamin và các

3
amino acid. Tuy nhiên Soussy cho rằng T có tác dụng kìm khuẩn và hoạt tính
của T là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn .
Độc tính: [4], [8]
Do T có khả năng tạo phức bền vững với một số kim loại như Cu, Fe,
Mg, Ca nên khi dùng T kéo đài (2-3 tuần) thì trẻ em dưới 8 tuổi có thể bị
hỏng men răng. Phụ nữ có thai dùng T, nhất là sau tháng thứ 5 thì có thể dẫn
tới giảm sự phát triển xương dài và các nụ răng ở thai nhi.
Nếu bảo quản thuốc không tốt hoặc dùng thuốc đã quá hạn sẽ tạo ra các
sản phẩm màu nâu như anhydrotetracyclin rất độc với thân, dùng lâu có thể
dẫn tới hoại tử ống thận.
Phụ nữ có thai nếu dùng kéo dài có thể bị chứng teo gan cấp nhất là
dùng thuốc hết hạn hoặc liều cao trên lg/ngày.
Chỉ định: [8]
T được đùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn đo Pasteurella,
chlamydia, mycoplasma, lickettsia, phẩy khuẩn tả, haemophilus influenezae
nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu, mắt, tai, mũi, họng.
Chông chỉ định : [8]
Trẻ em dưới 8 tuổi, phụ nữ có thai, người suy giảm chức năng gan
thận, mẫn cảm với các T, phối hợp với các retinoic.
Liều dùng:
- Người lớn: Uống 250 - 500mg một lần, 1 -2 lần/24 giờ.
- Trẻ em trên 8 tuổi: Uống 5-10mg/kg cân nặng/12giờ.
- Trường hợp nhiễm khuẩn năng hoặc cấp: Người lớn tiêm bắp 0,25g/
24 giờ hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm 1 g chia 2- 4 lần/24giò'. Tiêm trong vài
ngày rồi chuyển sang uống thuốc.
Chú ý khi sửdim ẹ:
- Thận trọng trong trường họp suy gan thận.
4
- Uống trong bữa ăn, tránh uống cùng với sữa, các muối chứa Al, Mg,

Fe, Ca sẽ làm giảm sự hấp thu của T do có sự tạo phức giữa T và các ion kim
loại.
- Tránh tiếp xúc với ánh sáng và tia cực tím, ngừng sử dụng thuốc nếu
thấy đỏ da.
- Không dùng thuốc quá hạn hoặc dùng kéo dài quá 2-3 tuần vì sẽ gây
tiêu huỷ hệ vi khuẩn có ích ở đường ruột, tạo điều kiện cho những vi khuẩn
kháng thuốc phát triển ( tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh ) gây ra các tai biến
nhiễm khuẩn.
Đặc tính dược động học của T:
T được hấp thu hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ trong nước tiểu giữ
được 2-4 giờ, khi dùng với liều 250mg X 4 lần/24 giờ thì nồng độ trong nước
tiểu là 3jig/ml.
Sự hấp thu T bị giảm đi rất nhiều nếu uống cùng 20mg FeS04, nồng độ
trong huyết tương thấp hon bình thường 40-90% [5] .
1.2.4. Dạng bào chế: [8 j
- Viên nén bao đường hoặc viên nang: 100 - 125 - 250 - 500mg.
- Siro chứa 125mg Te. HCỈ trong Iml.
- Thuốc mỡ tra mắt có nồng độ Te. HCl 1 % và thuốc mỡ bôi da có nồng
độ Te. HC1 3%.
- Thuốc tiêm đóng lọ 0,1 - 0,25g để tiêm tĩnh mạch chậm.
Trên thị trường có thể gặp các biệt dược: Brodspec (Mỹ), Lykacline (Ấn
Độ), Medicycline (Canada), Tetraco (Pháp), Tetragen (Anh), Tetrablet (Đức)
2. VÀI NÉT VỂ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA
THUỐC VIÊN NÉN
2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén
5
Người ra đã biết sản xuất ra dạng thuốc viên nén từ đầu thế kỷ 17 nhưng
đến thế kỷ 19 khi máy dập viên và một. sô thiết bị đánh giá chất lượng thuốc
viên nén ra đời thì dạng thuốc này mới thực sự phát triển mạnh. Hiện nay trên
thế giới thuốc viên nén có thể sản xuất theo phương pháp:

- Dập viên sau khi đã tạo hạt (có thể tạo hạt ướt hoặc tạo hạt khô): Đây
là phương pháp bào chế viên nén thông dụng nhất, vì hầu hết các dược chất ít
tự trơn chảy, khả năng chịu nén kém. Do đó cần tạo hạt để giúp cho sự phân
phối dược chất vào cối dập viên được đồng đều.
- Dập thẳng: là phương pháp bào chế viên nén không qua giai đoạn tạo
hạt trước khi dập viên. Dập thẳng thường được thực hiện khi dược chất có cấủ
tạo tinh thể hình khối đều đặn, có khả năng tự trơn chảy, khả năng chịu nén tốt.
Phương pháp dập thẳng có những ưii điểm:
- Tiết kiệm năng lượng và mặt bằng sản xuất do bỏ qua các công đoạn
tạo hạt và sấy hạt.
- Rất thích hợp với các dược chất không bền với ẩm và nhiệt.
- Quá trình giải phóng, hoà tan dược chất thường nhanh hơn so với
phương pháp tạo hạt vì khi viên rã sẽ trả lại ngay các tiểu phân dược chất ban
đầu, tạo điều kiện thuận lợi cho sự hoà tan dược chất.
* - Không làm thay đổi trạng thái vật lý của nguyên liệu, không ảnh
hưởng đến chất lượng của dược chất.
- ít hao hụt nguyên liệu.
Tuy vậy, phương pháp dập thẳng cũng có những nhược điểm:
- Do kích thước tiểu phân hạt không đổng nhất nên nếu phối hợp tá dược
dập thẳng .không tốt dễ dẫn tới sai số khối lượng nhiều do sự trơn chảy của bột
vào cối không đều.
- Hiện nay ở nước ta, tá dược đâp thẳng còn ít và giá thành cao.
6
- Điều kiện sản xuất yêu cầu rất chặt chẽ về độ ẩm, nhiệt độ
- v ề mặt cảm quan: viên dập thẳng thường không nhẵn bóng như viên
xát hạt ướt, độ mài mòn thường cao.
2.2. Một sô tá (lược hay dùng trong phương pháp dập thẳng
Trong thực tế số lượng những dược chất có thể dập thẳng thành viên chiếm
tỉ lệ nhỏ, phần lớn các dược chất muốn dập thẳng được phải có thêm tá dược
dập thẳng.

Tá dược đập thẳng đầu tiên được biết đến vào khoảng những năm 50 của
thế kỷ 20. Tá ciược dâp thẳng đóng vai trò rất quan trọng khi phối hợp vói dược
chất vì nó thay đổi đặc tính trơn chảy của hỗn hợp bột, giúp cho hỗn hợp bột
trơn chảy tốt hơn. Tá dược dập thẳng còn đóng vai trò vừa là tá dược dính, vừa
là tá dược rã, vừa là tá dược độn
Dưới đây là một số tá được dập thẳng hiện được dùng phổ biến trong bào
chế thuốc viên nén.
• Các tá dươc dâp thẳng tan đưoc
Lactose: Dễ tan trong nước, vị đễ chịu, trung tính, ít hút ẩm. Lactose
thường có độ trơn chảy thấp và ít chịu nén. Lactose dùng trong công thức dập
thẳng là lactose phun sấy có cấu trúc hạt đều đặn, trơn chảy tốt. Thường dùng
với tỉ lệ bằng 20-25% dược chất [10].
Manitol: dễ tan, tan nhanh trong miệng để lại cảm giác mát lạnh trong
miệng nên hay dùng trong điều chế viên ngậm. Viên nén dập với tá dược là
manitol thường có độ cứng kém hơn so với dùng tá dược sorbitol. Manitol có
độ trơn chảy kém, thường dùng thay thế cho lactose khi dược chất tương kị với
lactose.
Saccarose: Vị dễ chịu, dễ tan nhưng hút ẩm và gây dính chày cối.
Saccarose hay được dùng dưới dang kết hợp với một sô thành phần khác để
khắc phục nhược điểm trên. Ví dụ:
7
Dỉ-Pac: 97% sacarose và 3% dextxin đồng phun sấy.
Nu-Tab: 93% sacarose kết hợp với manitol, bột ngô và magnesi stearat.
• Các tá dươc dáp thẳng không tan
Tỉnh bột: Đặc điểm của tinh bột là tương đối trơ về mặt dược lý, bền về
mặt hoá học, rẻ tiền, dễ kiếm, do đó được dùng nhiều ở nước ta. Tuy nhiên
nhược điểm của nó là trơn chảy kém, hút ẩm và ít chịu nén. Ngoài ra để lâu nó
còn có khả năng bị nhiễm nấm mốc do đó viên đễ bở và hỏng sau một thời
gian bảo quản. Để có thể dùng trong công thức dập thẳng người ta xử lý tinh
bột bằng các phương pháp vật lý hay hoá học, thay đổi cấu trúc gọi là tinh bột

biến tính. Hay sử dụng dưới các tên: Lycatab, Primoiịel, Era-tab Tinh bột
biến tính có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt, nhưng vẫn rất hút ẩm nên
đặt biệt chú ý về độ ẩm trong quá trình bảo quản và dập viên.
Era-tab là một loại tinh bột biến tính dưới dạng bột trắng, khô tơi,
không mùi, không vị, không hoà tan trong nước, trung tính và được sử dụng
hiệu quả nhất trong quá trình dập thẳng. Era-tab có tác dụng làm tăng độ cứng
của viên thuốc và thường được dùng với tỉ lệ 50 - 60% so với khối lượng viên
thuốc trong quá trình dập thẳng [13].
Lycữtab là sản phẩm thuỷ phân tinh bột ngô với xúc tác acid. Tuỳ điều
kiện chế tạo mà có nhiều loại Lycatab khác nhau như Lycatab PSG, Lycatab
DSH Lycatab là bột trắng, không mùi, vị ngọt nhẹ, trơn chảy tốt, dễ phân tán
và tan hoàn toàn trong nước, tỷ trọng biểu kiến khoảng 0,43 - 0,5g/ml [3].
Ceĩlulose vỉ tình thể'. Được sử dụng khoảng từ năm 1960, đây là loại tá
dược dập thẳng hay được sử dụng nhất trong phương pháp đập thẳng. Cellulose
vi tinh thể được sử dụng dưới nhiều tên thương mại khác nhau: Avicel, Elcema
(Mỹ), Vivacel, Vivapur (CH Liên Bang Đức), Compresel (Thái lan).
Avicel loại không tan trong nước, có thể tan trong acid loãng, tan hoàn
toàn trong dung dịch NaOH (1:20). Nhiệt độ nóng chảy khoảng 260 - 270 °c.
Người ta chia Avicel thành nhiều loại khác nhau dựa vào kích thước tiểu phân
8
hạt. Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, với cỡ hạt từ 20 - 100|Lim.
Trong dập thẳng hay sử dụng Avicel PH 101 và Avicel PH 102 với cỡ hạt
tương úng là khoảng 50|_im và lOO^im.
Avicel có cấu trúc hạt đều đặn, trơn chảy và chịu nén tốt đặc biệt là dễ
1'ã. Trong dập viên, Avicel đóng vai trò vừa là tá dược rã, vừa là tá dược trơn
chảy, vừa là tá dược dính Avicel thường được dùng với tỷ lệ từ 10 - 50% so
với dược chất. Cũng có thể dùng với tỉ lệ 80% song cẩn phải lưu ý vì đối với
một sô dược chất Avicel có thể làm chậm tốc độ hoà tan dược chất từ viên nén.
Elcema là cellulose dạng bột siêu mịn có tính chất tương tự Avicel song khá
năng hoà tan tốt hon [10].

Avicel trơn chảy tốt, rã nhanh song giá thành tương đối cao, chưa thích
hợp với sản xuất ờ một sô nước .
Trong thực tế có thể thay thế Avicel bằng sản phẩm Vivapur (Đức),
Vivapur có tính chất tương tự như Avicel nhưng giá thành thấp hơn so vói
Avicel. Vivapur lưu chảy tốt, giảm ma sát khi dập, làm viên rã nhanh, giữ màu
lâu, không biến chất, giữ cho dược chất tương đối ổn định.
Dỉcalciphotphat: Là tá dược dạp thẳng có tên thương mại là Di - Tab
hoặc Emcompress. Các tá dược này có cỡ hạt đều đặn, ít hút ẩm, có khả năng
tron chảy tốt, thường dùng với tỉ lệ 10 - 50% so với lượng dược chất.
Dicalciphotphat. dihydrat có tính kiềm yếu, pH từ 7,0 - 7,3, đo vậy không
dùng với các dược chất dễ bị phân huỷ bỏi kiềm [10]. Mặt khác,
dicalciphotphat có chứa ion Ca++ trong thành phần và có thể tạo phức với một
số dược chất như T, Oxytetracyclin [9]. vì thế không nên dùng
dicalciphosphat làm tá dược trong các viên nén này . Dicalciphosphat có khả
năng chịu nén kém hơn Avicel, kém Eindex, Fast - flolactose nhưng tốt hơn so
với tinh bột, lactose phun sấy. Khi dập viên với dicalciphotphat., viên thường
giòn, dễ vỡ.
• Môt sô tá dưoc tron:
9
Để tạo thuận lợi cho quá trình dập viên như tăng khả năng trơn chảy của
hạt, chống dính chày cối trong quá trình dập viên, hay lạo cho bổ mặl viên
bóng đẹp cần thiết phải có thêm tá dược trơn với tỷ lệ thích họp. Phán lớn các
tá dược trơn là những chất rất sơ nước, nên sự có mặt của tá dược trơn có thể sẽ
cản trở sự thâm nhập của môi trường hoà tan vào trong lòng viên, làm cho
viên rã chậm, ảnh hưởng tới quá trình hoà tan dược chất từ viên nén, vì vậy
không nên lạm dụng tá dược trơn trong khi dập viên chỉ cần một lượng tá dược
trơn vừa đủ giúp cho hạt trơn chảy tốt, lực nén được phân bố đồng đều.
Các tá dược trơn là dẫn chất của acid béo (ví dụ: acid stearic) thì nhiệt độ
nóng chảy của tá dược trơn có ảnh hưởng khá nhiều đến độ hoà tan dược chất
từ viên nén. Vì khi dập viên, lực ma sát sẽ chuyển thành nhiệt làm chảy tá

dược trơn, tá dược trơn càng dễ chảy thì trong quá trình đập viên càng dễ tạo
thành màng mỏng liên tục bao quanh các tiểu phân dược chất, càng hạn chế sự
thấm dịch tiêu hoá vào viên [7].
Tuy vậy, có thể lợi dụng tính sơ nước của tá dược trơn để kéo dài sự giải
phóng dược chất đối với viên nén tác đụng kéo dài. Dưới đây là một số tá dược
trơn hay dùng.
Magnesỉ stearat: có tác dụng làm giảm ma sát và chống dính tốt,
thường dùng với tỉ lệ 1-2% so với hạt khô. Đây là tá dược rất sơ nước do đó có
xu hướng kéo dài thời gian rã của viên.
Talc', khả năng bám dính trên bề mặt hạt kém hơn magnesi stea rat do đó
thường dùng với tỷ lệ cao hơn so với magnesi stearat (1-3%). Talc ít ảnh hưởng
đến thời gian rã của viên hơn magnesi stearat. Nhưng talc nếu tinh chế không
tốt thường có nhiều tạp kim loại và cacbonat kiềm, các chất này có thể ảnh
hường không tốt đến độ ổn định của dược chất.
Aerosil: là bột trắng, rất nhẹ, không mùi, không vị, về cấu tạo chứa 2
nhóm siloxan và nhóm silanol. Có hai loại Aerosil là thân nước và sơ nước,
trong dập thẳng dùng loại sơ nước (R972) với tỷ lệ 0,1 - 0,5%. Đây là loại tá
10
dược trơn rất thông đụng ở các nước [6].
2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ
thuốc viên nén.
Khi uống một viên nén vào đường tiêu hoá, muốn gây được tác dụng
điều trị, trước hết dược chất trong viên phải được giải phóng ra khỏi viên, hoà
tan vào dịch tiêu hoá thành dung địch, hấp thu vào tuần hoàn, từ mán phân bô
đến nơi tác dụng của thuốc.
Quá trình trên đã được Wagner mô phỏng theo SO' đồ sau: [5], [7]
Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt sinh khả dụng ỉà sau khi nén bề
mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan (địch tiêu hoá) giảm đi rất
nhiều, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng hoà tan và hấp thu của dược chất từ viên
nén, đặc biệt là đối với các dược chất ít tan và hoà tan chậm. Hoà tan và hấp

thu là hai quá trình liên quan mật thiết với nhau, mức độ hoà tan làm nền tảng
để dược chất được hấp thu và phát huy tác dụng.
2.3.1. Ảnh hưởng của các yếu tô dược học.
Tính chất dược chất: Dược chất chỉ được hấp thu sau khi đã hoà tan vào
11
dịch sinh học thành dung dịch trước màng hấp thu. Như vậy, tất cả các yếu tô
ảnh hưởng tới quá trình hoà tan dược chất sẽ ảnh hưởng đến quá trình hấp thu,
tức là ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Đặc biệt với dược chất ít tan thì
độ tan và tốc độ hoà tan dược chất lừ dạng thuốc là yếu tố hạn chế tốc độ và
mức độ hấp thu dược chất. Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự hoà tan của
dược chất, ở đây có thể xin liêu ra một vài yếu tố:
- Kích thước tiểu phân dược chất có ảnh hưởng lớn đến tốc độ hoà tan.
Tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa chất tan với
môi trường hoà tan, kích thước tiểu phân được chất càng nhỏ thì tốc độ hoà tan
càng nhanh, dẫn đến tốc độ hấp thu nhanh. Tuy nhiên đối với một số dược chất
tốc độ hoà tan chỉ tăng trong một giới hạn nhất định khi kích thước tiểu phân
dược chất giảm.
Ví dụ: Với clorainphenicol khi kích thước tiểu phân giảm từ 800|Lim
xuống 200|Lim thì tốc độ hấp thu tăng nhưng nếu giảm hơn nữa thì tốc độ hấp
thu vãn không thay đổi [7].
Thực nghiệm cho thấy với viên nén Te.HCl trong môi trường hoà tan có
pH= l ,5 thì viên với hạt có kích thước là 0,32mm cho khả năng giải phóng hoạt
chất lớn hơn viên có kích thước hạt là 0,16mm [1].
- Một dược chất rắn có thể tồn tại ồ dạng kết tinh hoặc dạng vô định
hình, ngay dạng kết tinh cũng có thể kết tinh ở dạng khan hay dạng ngậm nước
Các dạng khác nhau của cùng một dược chất có độ tan và độ bền vững khác
nhau. Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lưới tinh thể khá bền vững nên khó hoà
tan hơn dạng vô định hình, nên dạng vô định hình thường có sinh khả dụng cao
hơn dạng kết tinh, dạng khan dễ tan hơn dạng ngậm nước [7].
- Dang muối của dược chất cũng ảnh hưởng đến độ hoà tan và hấp thu.

Te.HCl rất dễ tan trong môi trường acicl mạnh nên được hấp thu nhanh hơn
dạng phức hợp hay dạng muối ít tan ở đường tiêu hoá.
Ảnh hiứhiỊỊ của tá àược: Tá dược có ảnh hưởng rất 1011 đến khá năng
12
giải phóng dược chất ra khỏi viên nén, nó ảnh hưởng đến độ xốp và độ nở của
viên. Việc lựa chọn loại tá dược, tỷ lệ tá dược có vai trò quyết định đến sinh
khả dụng của dược chất từ thuốc viên nén. Khảo sát với viên nén Te.HCl người
ta thấy rằng: cùng một tỷ lệ tá dược rã là 10% tinh bột sắn, nhưng với việc phối
hợp tv lệ 1‘ã trong/rã ngoài = 2, 3, 5 thì tỷ lệ ĩã trong /rã ngoài=5 có mức độ
giải phóng Te.HCl tốt nhất [ 1 ].
Ảnh hưởng của lực nén khi. dập viển: Lực nén có tác động trực tiếp đến
độ xốp của viên. Tăng lực nén thì độ xốp của viên giảm, viên khó rã, nhưng
nếu lực nén thấp quá thì viên không đủ độ bền cơ học [5]. Khi lực nén tăng các
tiểu phân trong viên được xắp xếp xít với nhau, lực liên kết tiểu phân tăng, bề
mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm, dẫn đến hệ thống lỗ xốp trong viên có tác
động như những ống mao quản dẫn nước vào trong lòng viên bị thu hẹp, dịch
tiêu hoá rất khó thấm vào lòng viên để làm viên rã ra. Người ta cho rằng với
mỗi dược chất có một lực nén tối ưu mà ờ đó viên đủ cứng để đảm bảo độ bền
cơ học, nhưng vẫn có đủ độ xốp để kéo nước và dịch tiêu hoá vào lòng viên.
Vượt quá lực nén tối ưu này viên chẳng những khó 1'ã mà còn có thể gây gãy
vỡ, biến dạng tiểu phân dược chất, làm thay đổi sinh khả dụng của viên [7].
2.3.2. Ảnh hưởng của các yếu tô sinh học.
Rất nhiều yếu tố sinh học tác động đến quá trình giải phóng và hấp thu
dược chất từ viên: Sự thay đổi liên tục của pH dọc ống tiêu hoá, sự đầy rỗng
của dạ dày (thời điểm uống thuốc), tác động của hệ men tiêu hoá và các vi
cơ VI thế, viên nén ỉà dạng thuốc có sinh khả dụng rất thất thường, đặc biệt
là khi hướng dẫn sử dụng thuốc không hợp lý.
13
PHẦN 3 THỤC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả
1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ .

1.1 Nguyên liệu.
■STT
Nguyên liệu Nước sản xuất Tiêu chuẩn
1
Tetracyclin hydroclorid Trung Quốc
DĐ Việt Nam II- tập 3
2 Avicel PH 102
Mỹ DĐ Mỹ 24
3
Aerosil
Mỹ DĐ Mỹ 24
4
Magnesi stearat
Việt Nam
DĐ Việt Nam II- tập 3
5 Emcompress
6
Era-tab
Thái Lan Cơ sỏ' sản xuất [13]
7
Lycatab DSH
Pháp
Hãng ROQUETTE
8 Talc
Việt Nam
DĐ Việt Nam II- tập 3
1.2 Thiết bị.
STT Thiết bị
Nước sản xuất
1 Máy dập viên tâm sai Trung Quốc

2
Máy đo lực gãy vỡ viên Việt Nam
3
Máy thử độ cứng Erweka TBH 20
Đức
4
Máy thử độ mài mòn Erweka TA 10
Đức
5
Máy đo độ trơn chảy Erweka GWF
Đức
6
Máy thử thử độ rã Erweka DT 4
Đức
7
Máy thử độ hoà tan Erweka DT 6
Đức
8
Máy quang phổ tử ngoại HEXOS GAMMA
Anh
• 9
Cân điện tử Satorius
Đức
10
Rây cỡ 0,105 mm và 0,33mm
Trung Quốc
14
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u .
2.1 Điều chê viên nén tetracyclin hydrroclrrid 0,250g.
Viên nén Te.HCl 0,250g được điều chế bằng phương pháp dập thẳng .

2
.
1
.
1
.
Công thức viên nén tetracyclin hydrroclrrìd 0,250g.
Để nghiên cứu sự ảnh hưởng của tá dược dập thẳng đến một số chỉ tiêu
chất lượng của viên nén Te.HCl, chúng tôi đã bào chế viên nén Te.HCl có
thành phần công thức như sau:
Công thức tính cho 100 viên, trong đó gổm các thành phần:
- Thành phần cố định:
Te.HCl với 2 loại cỡ hạt: > 0,105mm và < 0,105mm.
Tỷ lệ (%) > V. ' tá dược trơn so với khối lượng bột dập viên:
Bột. talc: 3%
Magiesi stearat: 1 %
Aerosil: 0,5%.
-Thành phẩn thay đổi: Sử đụng 1 trong 4 loại tá dược sau:
Emcompress
Avicel PH 102
Lycatab
30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất
30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất
30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất
Era-tab : 30%, 40%, 50% so với khối lượng dược chất
Hỗn hợp Avicel / Lycatab với tỷ lệ 1:1, 3:1, 1:3, 30% so với khối
lượng dược chất
2.1.2 Điều kiện môi trường dập viên.
Viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng được thực hiện trong phòng có điều
hoà nhiệt độ và máy hút ẩm để có môi trường không khi với nhiệt độ khoảng

18-22 °c và độ ẩm tương đối khoảng 50-55%.
15
2.1.3. Kỹ thuật bào chế viên nén tetracyclin hydroclrid 0,250g
Tiến hành các bước bào chế viên nén Te.HCl dập thẳng được thực hiện
như mô tả trong sơ đồ 1.
Sơ đồ 1 : Các qiai đoạn dập viên nén Te.HCÌ 0,250g
2.2 Đánh giá một sô chỉ tiêu chất lượng viên nén.
- Độ đồng đều khối lượng viên: thử theo qui định của dược điển việt nam
II, tập 3 [2].
- Độ mài mòn của viên: Thử theo qui định của DĐ Mỹ 23 [16].
16
Cách tiến hành: cân 10 viên (khối lượng niị), sau đó cho vào máy thử độ
mài mòn, cho máy chạy với tốc độ 25 vòng/phút. Sau 4 phút lấy ra cân lại viên
(khối lượng m2). Độ mài mòn của viên tính theo công thức:
Độ mài mòn (%) = — 1112.100
mì
Viên được coi là đạt tiêu chuẩn nếu độ mài mòn dưới 1 %
- Độ cứng của viên: thử trên máy đo độ cứng Erweka
- Độ rã của viên nén:(Jhử theo qui định của DĐ Việt Nam II, tập 3 [2].
- Độ hoà tan:
Thí nghiệm được tiến hành theo qui định của DĐ Mỹ 24 [16] với các
điều kiện thử như sau:
+ Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất.
+ Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37 °c ± 0,5 °c
+ Thiết bị: máy cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng /phút.
+ Thời gian lấy mẫu: DĐ Mỹ 24 qui định lấy mẫu sau 60 phút thí
nghiệm và viên nén Te.HCl được coi là đạt tiêu chuẩn về độ hoà tan nếu lượng
dược chất đã hoà tan không nhỏ hơn 80% so với lượng ghi trên nhãn.
Nhưng ở đây để đánh giá sự ảnh hưởng của tá dược đến cả tốc độ và mức
độ hoà tan Te. HC1 từ các mẫu công thức viên nén khác nhau, chúng tôi tiến

hành lấy mẫu tại các thời điểm 15, 30, 45, 60 và75 phút kể từ lúc bắt đầu thử.
Cách lấy mẫu :
Mỗi mẫu hút 2ml dịch hoà tan, đồng thòi bổ sung 2ml nước cất vào môi
trường hoà tan. Lọc dịch hoà tan đã hút ra qua giấy lọc, lấy chính xác Iml dịch
lọc cho vào bình định mức lOml, thêm nước cất vừa đủ đến vạch để có nồng độ
Te.HCl vào khoảng 20fig/ml, đo độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch này ỏ' bước
sóng 276nm. Song song chuẩn bị một dãy dung địch chuẩn có nồng độ Te.HCl
khác nhau và đo độ hấp thu tử ngoại của các dung dịch Te.HCl chuẩn trong
cùng điều kiện như mẫu thử, lập đồ thị đường chuẩn. / s . .3
Kết quả khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của các
dung dịch Te.HCI được ghi ỏ' bảng I.
Bảng ỉ : Mối tương quan giữa mật độ quang vào nồng độ Te.HCL
Nồng độ (ịig/ ml)
10
12,5 15
20 25
Một độ quang
0,318 0,399
0,486 0,650
0,821
Kết quả ở bảng 1 có thể biểu diễn bằng đồ thị hình 1
1 -1
0
0
D
0.8 -
1 0.6 -
cr
£• 0.4 -
io

& 0.2
0 -
5
Hình ] : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào tiồng độ Te.HCI
Kết quả khảo sát trên cho thấy giữa mật độ quang và nồng độ của các
dung dịch Te.HCl có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với nhau trong khoảng
nồng độ đã khảo sát, với hệ số tương quan r xấp xỉ bằng 1. Như vậy có thể sử
dụng phương trình đường chuẩn trên để tính nồng độ Te.HCl trong các mẫu thử
nghiệm.
Từ nồng độ của các mẫu thử xác định được sẽ tính ra lượng Te.HCI đã
hoà tan ở tại các thời điểm lấy mẫu.
% Te.HCl đã hoà tan tù' viên được tính theo công thức:
% Te.HCl giải phóng (so vói nhãn) = ^ L h l X 100
Trong đó:
Mht là lượng Te.HCl đã hoà tan (mg) lừ viên thử
Mn là hàm lượng lý thuyết Te.HCl có trong một viên là 250mg
y = 0.0335x - 0.0184
R2 = 0.9999
10 15 20 25 30
Nồng độ Te.HCI (ụìỉ)m
18
Vì trong các công thức thí nghiệm đều có các thành phần và tỷ lệ tá dược
trơn như nhau nên để đánh giá sự ảnh hưởng của tá dược trơn đến khả năng hoà
tan của Te.HCl chúng tôi tiến hành bào chế mẫu viên đối chứng có thành phần
như saurTe.HCl: 0,25 g; *■> ^
Talc:3%; Magnesi stearatil %;Aerosil: 0,5%. • ‘ v 1:
Dập viên đối chứng, đánh giá ở các điều kiện tương tự như với mẫu thử.
3. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM
3.1. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén tetracycLỉn hyđrodorid
0,250g dập thẳng vđi các tá dược khác nhau

Các kết quả xác định độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, độ cứng của
các cồng thức viên nén thực nghiệm được trình bày ở bảng 2
Bảng 2: Độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn, độ cứng của các CT khác nhau
Thông số
Độ đồng Độ mài
Độ cứng (N)
Công thức
đều KL mòn (%)
Tối đa Tối
thiểu
Trung
bình
30% Đạt
0,26 41
36
37,5
Avicel
40%
Đạt
0,27
39 36
36,7
50%
Đạt 0,27
44 36
40,2
30%
Đạt
0,30
38

35
36,5
Lycatab
40%
Đạt 0,27
34
30
32,7
50%
Đạt
0,30
56
24 48,0
30% Đạt 0,90 27
22
24,7
Emcompress
40%
Đạt 0,90 24
20 20,9
50%
Đạt 1,00 23
21
21,9
30% Đạt
0,26
54
35
48,9
Era-tab

40% Đạt
0,26
60
38
39,8
50%
Đạt
0,29
65
40
45,8
1:1
Đạt
0,30
34
32
33,1
30% Avicel/
1:3
Đạt
0,27
44
41
42,5
Lycatab
3:1
Đạt 0,26
53
35
39,8

19
Nhận xét\
- Độ đồng đểu khối lượng'. Độ đổng đều về khối lượng viên là kết quả
phản ánh khả năng trơn chảy của khối bột đem dập viên, khả năng phân phối
bột đập viên từ phễu tiếp nguyên liệu vào cối có đồng đều hay không. Các tá
dược dập thẳng khác nhau eó độ trơn chảy khác nhau đo đó ảnh hưởng đến độ
trơn chảy của hỗn hợp bột dập viên cũng khác nhau. Qua khảo sát độ trơn chảy
của hỗn hợp Emcompress hoặc Era-tab hoặc Lycatab hoặc Aviceỉ với bột
Te.HCl ở cùng một tỷ lệ, chúng tồi nhận thấy các tá được đem dùng đều làm
giảm khả năng trơn chảy của bột Te.HCl. Tuy vậy các mẫu viên thực nghiệm
đều đạt quy định về độ đồng đều khối lượng theo tiêu chuẩn của DĐ Việt Nam
II, tập 3. Như vậy, xét về chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng thì cả 4 tá dược trên
đều có thể sử dụng trong dập thẳng viên nén Te.HCl 0,250 g.
- Độ mài mòn: Các mẫu viên đem thử đều đạt quy định về độ mài mòn
của dược điển Mỹ 23. Song tỷ lệ mài mòn của viên nén dập thẳng với tá dược
Emcompress là lớn nhất (xấp xỉ ỉ %), trong khi độ mài mòn của các viên dập
thẳng với các tá dược khác đều < 0,3%. Có thể do Emcompress có khả năng
kết dính kém so với các tá dược khác.
- Độ cứng của viên, nén: Mặc dù trong quá trình dập viên chúng tôi đã cố
định lực gây vỡ viên của tất cả các công thức trong khoảng 6 - 7 kg, nhưng kết
quả đo độ cứng của viên cho thấy: Các công thức viên dập thẳng với các tá
dược Avicel, Lycatab, Era-tab, hỗn hợp Avicel-Iycatab đều có độ cứng > 30 N.
Trừ các mẫu viên dập thẳng với Emcompress có độ cứng thấp, chỉ khoảng 20 -
24 N, viên mỏng, giòn, dễ vỡ.
Như vậy, xét về chỉ tiêu độ mài mòn và độ cứng của viên thì không liên -ì
sử dụng Emcompress làm (á dược dập thẳng cho viên nén Te.HCl. ■
20