nghiên cứu tổng hợp một vài dan chât p clorobenzaldehyd có cấu trúc azometin và thăm dò tác dụng sinh học

p
m
BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
B o õ os
NGUYỄN VÃN TIẾN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT VÀI DAN CHÂT
■ ■
p- CLOROBENZALDEHYD CÓ CẤU TRÚC
AZOMETIN VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : TS. Giang Thị Sơn
Nơi thực hiện : Bộ môn Hoá Hữu cơ
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: 3-5/2004
<>:. H Í P )
V. ’ .1*.
HA NỘI, 5-2004
i
M.Ờ? @c M ƠQV.
(dvM iíỊ q u á t rìn h là m aiêe, đ ể lìú ù ti t h à ííh U k íìú lu a tt tế t ítạ h iệ ft
n ù ụ f l à i sehi ạ ủ i t ố i:
£7(ỹ. ^Qiaítq, & h ị Sđểi
MàềUị b iê í tín e h ả ii t h à n h a à sưu iẨ c n h ấ t - n ạ i ìò i đ ã trực. tiếp,
hiíổnự dẫn tồi tm níi Miết CỊuá trình íhụe h ì en ÚỈL hớàn thành tồi
ítạhiệp,.
fthéfL tồ i đu tte ạ ử i Lài eúm ổềi tới <ỉ)ẫ Q tụọe Í7'h a n h (p it ồ n íị
th í ễiạ hiêtti trung, tả iti tvưònty <Dại hú e <Dujổ4ì '3CỈL Q lồỉ); (V ăn
^ Jh u e ù iiíị eảe th ầí£ ạ ỉá fr ý eà ạ iá & tvúnty t ó m ỏ n hữ u eftý h à tn ôn ( ỉ) i
ề ỉn h hạn đ ã ạiÚQL đ ẵ tạ a đ iề u U iỀỉi ehfr tô i tvn n ụ k h i Làm k h ú á lu â n tố i
iiụ h ỉè fL .

('Đồnự th đ i, tồ i etĩn ụ x in hài£ tú íê itụ h iê í ổn đèn cáa th ầ ụ eẩ ạ iá &
tmềity tờàn trưởểtạ,, những, ễtqxtòi thản 0X1 hạn hè đã ạiáft đj&, động, aiêễt
tà i trong, q u á t rìn h h ọ e tăfL OỈL thưa hỉêễt Uhtưí lu ậ n e ỉia m ìn h .
cS iễth aiỂềt
Q flạ u ifĩfi <ĩỳàíi ^Jiè'n
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ễ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.2. Tính chất chung của azometin 3
1.3. Các phương pháp tổng hợp azometin

7
1.3.1. Các phương pháp chung tổng hợp azometin 7
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17
2.1. Phương pháp thực nghiệm và nguyên vật liệu
17
2.1.1. Phương pháp thực nghiệm 17
2.1.2. Hoá chất và phương tiện 18
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 20
2.2.1. Tổng hợp các azometin từ p - clorobenzaldehyd và các amin thơm
20
2.2.2. Kiểm tra cấu trúc của các chất tổng hợp được

27
2.2.3. Sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của các azometin tổng hợp được
34
2.3. Nhận xét và bàn luận 39
2.3.1. Tổng hợp hoá học 39
2.3.2. Thăm dò tác dụng sinh học
39

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ x u ấ t 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHU LUC
ĐẶT VÂN ĐỂ
Trong bất cứ một xã hội nào, quốc gia nào con người cũng cần được chăm
sóc và bảo vệ sức khoẻ. Mặt khác, trong xã hội hiện nay có nhiều căn bệnh
phức tạp và nguy hiểm. Chính vì vậy, quá trình bào chế, sản xuất thuốc và
nghiên cứu để tìm ra thuốc mới là rất quan trọng.
Hợp chất azometin (hay Base Schiff) là những chất có vai trò rất quan
trọng. Chúng được sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp nhiều chất có tác
dụng sinh học (như: p - aminoceton). Mặt khác, bản thân hợp chất azometin
cũng có những tác dụng đáng kể như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm,
kháng lao, ức chế quá trình ăn mòn kim loại [11], [14]. Nhiều chất đã được
dùng làm thuốc (phụ lục 1 ).
Có nhiều phương pháp tổng hợp azometin. Để góp phần vào quá trình
nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm và các amin là dẫn chất của
anilin nhằm hy vọng tìm ra chất mới có tác dụng sinh học và có thể được ứng
dụng vào thực tế lâm sàng, chúng tôi tiến hành thực hiện khoá luận
“Nghiên cứu tổng họp một vài dẫn chất p. clorobenzaldehyd có cấu trúc
azometin và thăm dò tác dụng sinh học” với mục tiêu cụ thể như sau:
> Nghiên cứu tổng hợp ra 7 hợp chất azometỉn từp- clorobenzaldehyd
và các amin thơm là dẫn chất của anilin.
y Sơ bộ thăm dò tác dụng kháng khuẩn của các chất tổng hợp được.
1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu các hợp chất azometin [15]
Azometin (Base Schiff) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có nhóm
imin (-CH = N-). Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về hợp chất này, bởi
vì hợp chất azometin không những được sử dụng như là sản phẩm trung gian
để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (như |3 - aminoceton), các

hợp chất dị vòng có chứa nitơ (quinolin, pyrazol) mà bản thân chúng cũng có
những hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, kháng
lao Nhiều hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc, [phụ lục 1], [11],
[14].
Vào năm 1850, khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzaldehyd và anilin
thì Laurent và Gerhard thu được một hợp chất có công thức phân tử C1 3 HnN
gọi là benzoylanilin. Sau này, các nhà khoa học tìm ra công thức cấu tạo của
benzoylanilin là C6 H5 - CH = N - C6 H5 và gọi tên là benzylidenanilin. Đây là
chất đầu tiên người ta tìm thấy thuộc dãy anilin thế.
Năm 1857, khi đun nóng chảy đồng thể tích anilin với 2-hydroxy
benzaldehyd, Schiff đã thu được hợp chất có công thức C1 3 HuON dưới dạng
tinh thể màu vàng sáng.
c7h6o 2 + c6h 7n —> C13Hh0 N + H 20
Ông cho rằng đây là đồng phân của benzalanilin, nhưng hoàn toàn khác
nhau về tính chất. Mười hai năm sau ông đã đưa ra công thức cấu tạo của chất
này như sau:
ỵOH
C6H 4 (

xCH = N-C6 H5
2
Và gọi tên là salicylamin hay salicydenanilin. Đó là hai chất đầu tiên
được Schiff nghiên cứu, chúng có tính base tương đối mạnh. Từ đó những chất
có nhóm chức imin đều được gọi là các base Schiff hay azometin.
1.2. Tính chất chung của azometin
1.2.1. Tính chất vật lý [15]
• Độ ổn định của azometin:
- Các azometin mạch hở được tạo thành từ aldehyd và amin mạch hở
thường là những chất lỏng kém bền, dễ bị trùng hiệp hoá (đặc biệt nhiều chất
dễ bị trimer hoá) và không thể tách được thành dạng tự do.

- Các azometin thơm được tạo thành từ aldehyd thơm và amin thơm tương
đối bền vững, chúng là những chất rắn kết tinh, thường tồn tại dưới dạng phân
tử có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong alcol, cloroíorm, benzen, DMF,
acid acetic không tan trong ether. Đặc biệt bền vững khi gốc R’ (thế trên N)
có cấu trúc thơm.
• Hiện tượng hỗ biến:
Các base azometin có thể tồn tại dưới hai dạng đồng phân hình học syn và
anty. Ngoài ra, có sự hỗ biến cho nhau:
R-CH = N-CH2 -R ’ <=> R-CH2-N = CH-R’
• Phổ hấp thụ:
Grammatikakis đã đo được phổ hấp thụ tử ngoại u v của các imin
N - benzyl hoá dẫn chất của p - methoxy benzaldehyd và p - methyl
benzaldehyd thấy phổ thể hiện dạng gần giống với oxim của các aldehyd
(R-CH = N-OH).
• Hiệu ứng Raman:
A.Kirrmann và P.Laurent đã khảo sát một dãy gồm 9 imin mạch hở và
thơm dạng N - thế và thấy các amin này có một đỉnh hấp thụ của liên kết đôi
- c = N - mà tần số đặc trưng gần với các hợp chất trans - ethylenic.
1.2.2. Tính chất hoá học 115]
3
a. Tính base
Tác dụng với acid tạo thành muối
- Với acid HC1:
Cho một luồng khí HC1 khô vào dung dịch imin trong benzen cho đến bão
hoà sẽ thu được muối clohydrat:
<+> _<->
R - CH = N - R' + HC1

[R - CH = N -]C1
)

H
- Với acid picric sẽ cho muối picrat.
b. Phản ứng cộng
• Cộng hợp hydro:
Phản ứng được thực hiện bởi các tác nhân hydro hoá:
- Natri/alcol isoamylic: sẽ phá huỷ trùng hiệp các dimer của imin N - aryl
hoá tạo ra các imin monomer và các monomer này cộng hydro tạo amin bậc 2
tương ứng.
- Ngoài ra còn dùng hỗn hống Hg[Na]/CH3COOH làm tác nhân hydro
hoá.
- Phản ứng cộng hợp hydro còn có thể tiến hành trong pha lỏng hoặc pha
khí. Cho một dòng hydro và chất lỏng ở 170°c chứa Ni phân tán ở nhiệt độ
2 2 0 °c, tuy nhiên, hiệu suất không cao do phân huỷ một phần sản phẩm.
- Phản ứng này còn được thực hiện bằng cách khử hoá trong hỗn hợp
H2 S04 và CH3 COOH chứa 78% H2 S04.
Sơ đồ phản ứng:
R - CH = N - R’ + H2 -» R-CH2 -N H -R ’ amin bậc 2
R - CH = NH + H2 -> R - CH2 - NH2 amin bậc 1
• Cộng hợp halogen:
Có 2 quan điểm về kết quả của phản ứng:
4
- sản phẩm là một muối amoni mà nitơ có hoá trị 5.
R—C = N—R' + C1

► R—CH = N—R'
/ \
á C1
- Sản phẩm là hợp chất cộng hợp vào azometin làm bão hoà dây nối đôi,
trong đó nitơ có hoá trị 3.
R - CH = N - R’ + Cl2 -> R -C H -N -R ’

1 I
Ở C1
• Cộng hợp với acid sulíurơ và các sulíit kiềm:
c 6 h 5- c h = n - c 6 h5 + h2 so4 -> c6 h5 - c h - n - c 6 h 5
H SO3H
• Cộng hợp với acid cyanhydric:
R - CH = N - R’ + HCN -ỳ R -C H -N H -R ’
I
CN
• Cộng hợp với acid sulíua hydric ( H2 S ) khan tạo hợp chất vòng thiazin.
(CH2 = N-CH3 ) 2 + 5 H 2 S-> (CH2 )3 S2 N-CH3 +2(CH3 NH2 )H2 S.
• Cộng hợp với các hợp chất cơ magiê:
Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magiê có thể tham gia phản ứng
cộng hợp với các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm và amin thơm:
Ar, - CH = N - Ar2 + RMgX -> Ar, - CH - N - Ar2
R MgX
• Cộng hợp với các ceton:
R - CH = N - R’ + H3 C-C O -C 6 H5 ^ R -C H -N H -R ’
c h 2 - co - C6 H5
Các ceton có hydro linh động ở vị trí a, sẽ cộng hợp với các azometin tạo
hợp chất p - aminoceton. Phản ứng thường cần xúc tác là acid hoặc base yếu.
5
c. Phản ứng cắt mạch
- Các azometin N - aryl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi
đó các azometin N - aryl cetimin thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ
dàng ở nhiệt độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tương
ứng:
R - CH = N - R’ + H20 -> R-CHO + H2 N - R’
- Các azometin N - aryl còn bị thuỷ phân dễ dàng dưới tác dụng của nước
và alcol, được xúc tác bởi các chất xúc tác dehydrat hoá như alumin A12 0 3 và

thorin, tạo ra aldehyd và amin:
q h 5 - c h = n - q h 5+ 2 CH3 OH ^ | > q h 5- c h o + (CH3 )2 N-C6 H5
+ h 2o
d. Phản ứng ngưng tụ
• Ngưng tụ với một số azometin N - aryl hoá với nhau tạo dẫn chất
vòng 4 cạnh:
Ví dụ:
HO-C6 H4-CH = N -C6 H5 + C6 H5-CH = N -C 6 H4 C1
, HO-C6 H4- C H -^ - C 6 H5
C1-C6H4- N

C H - C ^
• Ngưng tụ azometin với các ceten:
Base azometin thơm N - aryl hoá ngưng tụ với một phân tử ceten ( =c=0)
tạo vòng p - lactam.
c6h5 - ch = n - c6h5 + ch2= c = o -» h5c6- c h - n - c6h5
ch 2- c=o
Các base azometin thơm N - aryl hoá ngưng tụ với hai phân tử ceten tạo
vòng piperidon:
6
C6H5-CH = N -C 6H5 + 2(CH3) f = c = 0
1.3. Các phương pháp tổng hợp azometin
1.3.1. Các phương pháp chung tổng hợp azometin
• Các phương pháp chung để tổng hợp azometin được mô tả cơ bản trong
bảng 1 .1 .
7
Bảng 1: Các phương pháp chung tổng hợip azometin.
STT
Phương pháp
Phương trình phản ứng

Đặc điểm phản ứng
1
Ngưng tụ aldehyd
với amin bâc 1
[15].
R-CHO +H2 N-R’ -*R-CH=N-R’ + H20
- Dung môi: alcol (hoặc ether).
- Xúc tác: acid (base hay trung tính).
- Tỷ lệ aldehyd: amin là 1 : 1.
- Phản ứng toả nhiệt nhẹ. Trong một số trường hợp phải
đun cách thuỷ để phản ứng xảy ra.
2 Ngưng tụ amin
bâc 1 với ceton
mạch hở [7].
Ri\ Rl \
/C=0 + H2 N-R^ — ► /C = n -r3+ h 20
R 2 -t i R / '1
- Dung môi trơ, phân cực, có T°sôi cao hơn ceton.
- Xúc tác là iod hoặc ZnCl2.
- Tiến hành ở nhiêt đô cao.
3
Khử hoá các amid
thế [15].
l.PCl5
Ar ,-CO—NH— Ar 2

—► ArCH=N—Ar 9 + HC1
2.Sn/HCl
- Hạn chế của phương pháp là không có tính chọn lọc
cao và sản phẩm trung gian dễ bị phân huỷ.

4
Tác dụng giữa
KOH và dẫn chất
N- clo hoá của các
amin thơm bâc 2
[15].
Ar,-N-CH2 -Ar2 + KOH -*Ar,-N=CH-Ar2 +KC1 + H20
C1
- Phản ứng tiến hành trong môi trường alcol.
5 Đi từ hợp chất
thơm có nhóm
methyl hoạt động
và hơp chất azo (-
N=N-).
Ar,-N = N-Ar2 +H3 C-Ar3 -> Aĩj-N = CH - Ar3
+ H2 N-Ar2
- Phản ứng cần nhiệt độ cao.
- Có hiệu suất phản ứng thấp.
6 Ngưng tụ các hợp
chất thơm có
nhóm methyl hoạt
động với hợp chất
ni tro thơm.
Ar, - N = 0 + H3C - Ar2 Ar, - N=CH - Ar2 + H20
7
Khử hoá nitril có
xúc tác (Ni, Pt)
[7].
H2 /Ni-Pt (II) H2
R—C=N —

►R—CH=NH

R—CH 2 —NH 2
(I) 100°c -NHgị+ÍIII) (III)
R—CH=N—CH 2-R -^2- (R—ch 2)2NH
- Nhược điểm là phản ứng dễ tạo ra sản phẩm phụ là
amin bậc 2, bậc 3.
• Trong các phương pháp đó, phương pháp tổng hợp azometin bằng
cách ngưng tụ aldehyd với amin bậc 1 được chúng tôi chọn lựa vì có những ưu
điểm là nguyên liệu dễ kiếm, phản ứng xảy ra tương đối đơn giản, dễ dàng và
cho hiệu suất cao.
Các azometin tạo ra từ aldehyd thơm và amin thơm tương đối bền vững
nên nguyên liệu được lựa chọn là aldehyd thơm (p- cloro benzaldehyd) và
amin thơm (anilin, p - nitroanilin, m- nitroanilin, p - bromoanilin, acid
p- aminobenzoic, o- toluidin, p- toluidin).
1.3.2. Phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd thơm và amỉn thơm bậc 1 [7], [12],
[14]
a. Phương trình tổng quát
Aĩị - CH = o + H2 N-Ar2 -> Ai-J - CH = N - Ar2 + H2 0
b. Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tác nhân ái nhân tấn công vào phân tử aldehyd theo cơ chế
% cộng hợp ái nhân (AN).
+ Giai đoạn 2: Phản ứng tách loại một phân tử H20 theo cơ chế tách loại
E,.
Có thể biểu diễn như sau:
/0 H o (-) H OH H
I I I (+) I I
A rf — Ỹ + -N-— Ar2 — A r— c — N — A r2— Aĩj— c — N — A r2

H H H H H
-h 2o
- — » Arr CH = N - Ar
2
c. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng
Phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn với cơ chế khác nhau nên việc xem xét
• nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng là rất phức tạp. Có thể nêu một
số yếu tố chính sau:
9
• Yếu tố điện tử [7], [8 ]:
Phản ứng cộng hợp ái nhân giữa nhóm carbonyl trong phân tử aldehyd với
một tác nhân ái nhân (trường hợp này là một phân tử amin thơm) có thể biểu
diễn như sau:
B là tác nhân ái nhân có đôi điện tử tự do. Sản phẩm cộng hợp được bền
hoá trong các bước tiếp theo để tạo thành sản phẩm cuối cùng.
Như vậy, khả năng phản ứng càng lớn nếu mật độ điện tử của tác nhân ái
nhân càng lớn và điện tích dương riêng phần của nguyên tử carbon trong
nhóm carbonyl càng lớn.
+ Xem xét ảnh hưởng của gốc Aĩị đến khả năng phân cực của liên kết
carbonyl trong phân tử aldehyd:
Nhóm carbonyl có cấu trúc điện tử như sau:
carbon. Nguyên tử carbon trở thành trung tâm điện tích dương và là trung tâm
của phản ứng cộng hợp ái nhân. Vì vậy, nếu điện tích dương riêng phần ô® của
nguyên tử carbon càng lớn thì phản ứng cộng hợp càng dễ xảy ra và ngược lại
(do ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp của gốc aryl với nhóm aldehyd nên sản
phẩm tạo thành bền hơn so với aldehyd mạch hở).
Nếu trên nhân thơm của aldehyd có các nhóm thế thì bản chất, vị trí các
nhóm thế cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng:
- Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại I (-NH3, -OH, - alkyl, -OCH3 )
gây hiệu ứng đẩy điện tử (+M) thì làm tăng mật độ điện tử trong nhân thơm và

làm giảm ô® trên nguyên tử carbon của nhóm carbonyl vì vậy sẽ làm giảm khả
năng phản ứng của hợp chất.
10
- Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại II (- N 02, - COOH ) gây hiệu
ứng hút điện tử (-M) thì sẽ làm giảm mật độ điện tử trên nhân thơm và làm
tăng ồ® của nguyên tử carbon của nhóm carbonyl. Do đó, sẽ làm tăng khả
năng phản ứng cộng hợp ái nhân. Mức độ hút điện tử của nhóm thế càng lớn
( -N02 > -COOH ) thì phản ứng càng dễ xảy ra.
- Nhóm thế ở vị trí para và ortho gây ảnh hưởng lớn hơn ở vị trí meta.
+ Xét ảnh hưởng của gốc Ar2 đến mật độ điện tử trên nguyên tử N của
amin.
Nguyên tử nitơ trong phân tử amin có đôi điện tử tự do nên nguyên tử N là
tác nhân ái nhân. Khả năng phản ứng cộng ái nhân AN của phân tử amin càng
lớn nếu mật độ điện tử trên N của amin càng lớn ( càng ái nhân ). Nhân thơm
Ar2 sẽ kéo cặp điện tử tự do của nguyên tử N vào hệ thống liên hợp của nhân
thơm ( liên hợp p, Tí) do vậy làm giảm mật độ điện tử trên N, làm giảm khả
năng phản ứng của hợp chất.
Sự có mặt của các nhóm thế trên vị trí nhân thơm sẽ ảnh hưởng tới khả
năng phản ứng:
- Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại I (- NH3, - OH, - alkyl, - OCH3 )
gây hiệu ứng đẩy điện tử ( +M ) thì làm tăng mật độ điện tử trên nguyên tử N
do đó làm cho hợp chất tham gia phản ứng AN dễ hơn anilin.
- Ngược lại, nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại II (- N 02, - COOH )
gây hiệu ứng hút điện tử (-M) thì sẽ làm giảm khả năng phản ứng của hợp
chất. Mức độ hút điện tử của nhóm thế càng lớn (- N 02 > - COOH ) thì khả
năng phản ứng càng giảm.
11
- Nhóm thế ở vị trí para và ortho ảnh hưởng rõ hơn ở vị trí meta.
+ Ngoài ra, yếu tố dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng vì
dung môi còn làm tăng (hoặc giảm) mật độ điện tử trên nguyên tử N của phân

tử amin, làm tăng hoặc giảm sự phân cực của liên kết ỵC = o, giúp cho phản
ứng thuận lợi hơn.
• Yếu tố không gian [ 1 2 ]
- Hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng gây ảnh hưởng
không nhỏ tói phản ứng. Trong phản ứng cộng hợp ái nhân AN, gốc Ar( của
phân tử aldehyd và Ar2 của phân tử amin càng lớn, càng “cồng kềnh” sẽ ngăn
cản các tác nhân ái nhân tấn công vào nhóm carbonyl làm cho phản ứng khó
xảy ra hơn.
- Ngoài ra, chính yếu tố không gian của phân tử amin cũng gây ảnh hưởng
vì trong bước cộng hợp, từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng, khi
cộng hợp sẽ tạo ra một sản phẩm có cấu trúc tứ diện, dẫn đến các nhóm thế
phải thu lại gần nhau, như vậy nếu các gốc của phân tử tham gia phản ứng
càng cồng kềnh thì phản ứng cộng hợp càng khó khăn hơn.
• Yếu tố xúc tác [7]
Phản ứng tổng hợp azometin từ aldehyd và amin bậc 1 có thể dùng xúc tác
acid, base yếu hoặc không cần xúc tác, điều này phụ thuộc vào tính ái nhân
của tác nhân ái nhân.
+ Nếu môi trường phản ứng là acid, cơ chế sẽ như sau:
^ c ô(+)Ị^)ô(-) + H(+) 3—► ) c = Q(+)—H + + ) ơ +ì- 0 —H
12
+ Nếu môi trường là base, cơ chế sẽ là:
(-) (-)
H2N— Ar + OH

HN—Ar + H 20
\ (+) <-> w (-) IH Ạ \ <->
/C = 0 + HN—A r — ♦ / C - 0

/ Ỵ ' OỈỈ + OH
NH - Ar NH •Ar

ỵ c - OH i M L ) c = N-Ar
1
NH-Ar
Tốc độ của phản ứng có thể do giai đoạn cộng hợp hoặc giai đoạn tách
loại quyết định. Nếu nâng cao độ acid của môi trường thì phản ứng loại nước
dễ dàng xảy ra nhưng giai đoạn đầu lại bị chậm lại vì Ar2 — NH2 bị chuyển
thành dạng liên hợp [Ar2 - N(+)H3]; Trong điều kiện này giai đoạn tấn công
đầu tiên vào nhóm carbonyl của phân tử amin Ar2 - NH2 sẽ gặp khó khăn.
Trong môi trường trung tính hoặc base thì giai đoạn cộng hợp xảy ra
nhanh, nghĩa là tốc độ toàn bộ phản ứng phụ thuộc vào giai đoạn loại nước.
Nếu giai đoạn này có xúc tác acid sẽ làm thuận lợi cho toàn bộ quá trình phản
ứng. Tuy nhiên, xúc tác acid cũng tác dụng lên tác nhân ái nhân của phản ứng
gây nên hiện tượng tạo muối và điều này ít nhiều gây phong toả đôi điện tử tự
do của nitơ.
(+)(.) (+) (-)
H2 N-R + H B

► [NH3 —R]B
Vì vậy giai đoạn cộng hợp có thể bị chậm lại và có thể thấp tới mức trở
thành quyết định tốc độ phản ứng. Do vậy, phản ứng sẽ thuận lợi nhất tại một
pH nhất định chứ không phải là môi trường acid hay base mạnh. Ở trị số pH
tối ưu này, aldehyd được hoạt hoá mạnh còn amin phần lớn ở dạng tự do.
Có thể biểu diễn sự phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH như sau:
hoá theo pH. vào pH.
b - Nồng độ amin tự do theo pH.
c - Nồng độ sản phẩm phản ứng. V - Tốc độ phản ứng.
• Các yếu tố ảnh hưởng khác:
+ Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng:
Đây là phản ứng đồng mol giữa aldehyd và amin, do đó sẽ có 2 trường
hợp xảy ra:

- Khi dư aldehyd sẽ bị oxy hoá tạo ra acid tương ứng. Đặc biệt các
aldehyd thơm rất dễ bị oxy hoá.
A r-C H O - 1 2 L-* Ar-COOH.
- Khi dư amin sẽ cho ra các sản phẩm phụ:
Ar2- * H - H Ar2-N H X
+ 0 = CH-Ar! )C H -A r
Ar2—NH—H Ar2-N H X
+ Nhiệt độ, thời gian phản ứng:
14
- Nhiệt độ tăng sẽ làm cho tốc độ phản ứng tăng, tuy nhiên chỉ nên duy trì
ở một nhiệt độ thích hợp vì nếu nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến phân huỷ
ngay sản phẩm azometin vốn không bền với nhiệt độ.
- Tương tự ta cũng nên lựa chọn thời gian phản ứng cho thích hợp vì sau
một thời gian nhất định, khi phản ứng đã đạt đến trạng thái cân bằng, nếu kéo
dài thời gian phản ứng là không cần thiết và có thể sẽ làm phân huỷ sản phẩm
azometin, do đó làm giảm hiệu suất phản ứng.
Bên cạnh đó, khâu tinh chế cũng là một bước quan trọng quyết định hiệu
suất của sản phẩm phản ứng.
1.4. ứng dụng của các hợp chất azometin [15], [16]
Từ nhiều năm nay, nhiều tác giả, các nhà khoa học trên thế giới đã tiếp
tục nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng tạo azometin từ các aldehyd
với các amin bậc 1 , bậc 2 thuộc các dãy béo, thơm và dị vòng, về nguyên tắc
chung, các azometin thuộc các kiểu sau:
ỵN R-R'
R-CH / R-CH = N—R'
NH—R'
( I ) (II)
R 1
D / CH = N—R'
Ro Tl '

R CH = N—R'
XR2
(III) (IV)
Ngày nay, hợp chất (IV) được dùng để tổng hợp một số polymer, hợp chất
(I) và (III) ít dùng, hợp chất (II) hay dùng trong lĩnh vực y học cũng như trong
kỹ nghệ.
15
Ở Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này. GS.
Đặng Như Tại và các cộng sự tại trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học
Quốc gia Hà Nội đã nghiên cứu qúa trình tổng hợp và tính chất của các
azometin chứa nhân indol và nhân thiadiazol.
Tại trường Đại học Dược Hà Nội, TS. Giang Thị Sơn, TS. Nguyễn Minh
Khởi và TS. Nguyễn Thị Kim Thu đã nghiên cứu tổng hợp các azometin từ
aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung gian để tổng hợp các dẫn chất
thuộc dãy p - aminoceton.
Ngoài ra, azometin còn được ứng dụng vào việc chống ăn mòn kim loại,
lưu hoá cao su và một số hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc, [phụ
lục 1], [11], [14].
16
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Phương pháp thực nghiệm và nguyên vật liệu
2.1.1. Phương pháp thực nghiệm
a. Tổng hợp hoá học [1], [3], [7]
• Tổng hợp các azometin bằng phản ứng ngưng tụ loại nước giữa
p - clorobenzaldehyd và một số amin thơm bậc 1 .
- Sơ đồ phản ứng:
- Điều kiện phản ứng:
+ Phản ứng tiến hành trong môi trường khan với dung môi là alcol ethylic
tuyệt đối.
+ Duy trì nhiệt độ của phản ứng à nhiệt độ sôi của dung môi và đun hồi

lưu cách thuỷ.
+ Chất xúc tác là acid acetic đặc.
+ Thời gian phản ứng: Tuỳ theo từng chất tham gia phản ứng.
+ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi khai triển là
cloroíorm : methanol với tỷ lệ thích hợp.
b. Tinh chế sản phẩm
- Dùng dung môi ethanol tuyệt đối để tinh chế sản phẩm bằng phương
pháp kết tinh lại.
- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung
môi cloroíorm : methanol.
c. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm bằng máy đo nhiệt độ nóng chảy
Gallankamp.
d. Xác định cấu trúc
Xác định cấu trúc của sản phẩm dựa trên phân tích phổ hồng ngoại, tử
ngoại, phổ khối.
e. Thăm dò tác dụng sinh học
Tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn theo phương pháp khuếch tán trên
thạch được quy định trong Dược điển Việt Nam II, tập 3. Thử với 10 chủng vi
khuẩn kiểm định (gồm 5 chủng Gram (+) và 5 chủng Gram (-)).
2.1.2. Hoá chất và phương tiện
a. Hoá chất
• Các hoá chất chính:
Các hóa chất chính sử dụng trong thực nghiệm được trình bày chi tiết
trong bảng 1 .
Bảng 1. Các hóa chất chính sử dụng trong thực nghiệm.
STT
Nhóm
hoá chất
Tên hoá chất

M
Trạng thái T°nc(°C) T°S(°C)
1
Amin
thơm
anỉlỉn
93,13
Lỏng như
dầu
Hoá rắn ở
-6 c
184- 186
p- bromoanilin 172,03
Tinh thể 6 6 - 66,5
p- nitroanalin 138,12
Bột vàng
nhat
146
m- nitroanalin
138,12 Tinh thể
114
o- toluidin 107,15 Lỏng
vàng nhạt
2 0 0 - 2 0 2
p- toluidin 107,15 Tinh thể 44- 45
acid
p- aminobenzoic
137,14 Tinh thể
dài
187- 187,5

2
Aldehyd
thơm
p- cloro-
benzaldehyd
140,52 Tinh thể
trắng ngà
40- 42
• Các nguyên liệu và hóa chất khác.
+ Ethanol tuyệt đối, cloroform, methanol, dimethylíormamid.
+ Acid acetic đặc.
+ Thạch cao, cao thịt, cao men, glucose, pepton, nước cất.
18
+ Các chủng vi khuẩn:
- Gram (+):
Bacillus pulmilus ATCC 10241
Bacillus cereus ATCC 9946
Bacillus subtilis ATCC 6633
Sarcina lutea ATCC 9341
Staphylococcus aureus ATCC 1128
- Gram (-):
Pseudomonas aeruginosa VM 201
Proteus mirabilis BV 108
Salmonella typhi DT 220
Shigella Aexneri DT 112
Escheria coli ATCC 25922
b. Phương tiện
- Sinh hàn hồi lưu.
- Bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml.
- Nồi đun cách thuỷ, nhiệt kế.

- Máy khuấy từ có bộ phận cung cấp nhiệt.
- Cốc có mỏ 100 ml, 250 ml, ống đong 10 ml, 100 ml.
- ống nghiệm, hộp đĩa petri.
- Pipet chính xác 1 ml, 2 ml, 10 ml, pipet Paster.
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallankamp.
- Máy ghi phổ hồng ngoại FT - IR Spectrophometer Perkin Eluex.
- Máy đo phổ tử ngoại Cary 1 E u v - Varian Spectrophometer.
- Tủ sấy, máy hút chân không.
- Bản mỏng sắc ký Silicagel Kieselgel 60 F254, mao quản, bình chạy sắc
ký.
- Đèn tử ngoại, bình chứa hơi iod bão hoà.
19
2.2.1. Tổng hợp các azometin từp- clorobenzaldehyd và các amin thơm
a. Tổng hợp p - clorobenzal p - aminobemoic
• Phương trình phản ứng:
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét
• Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có lắp sinh hàn hồi lưu cách thuỷ)
cho vào 1,4 g p - clorobenzaldehyd (0,01 mol) và 40 ml alcol ethylic tuyệt
đối. Đun cách thuỷ hồi lưu có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp 1,37 g
acid p - aminobenzoic (0 , 0 1 mol), thêm từng giọt acid acetic đặc làm xúc tác
đến pH = 5 vào bình phản ứng. Tiếp tục đun hồi lưu cách thuỷ duy trì nhiệt độ
sôi của dung môi, có khuấy từ trong vòng 90 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc
ký lớp mỏng. Đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ 100 ml, làm lạnh, lọc lấy
tủa bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối.
Sấy tủa ở nhiệt độ 50° - 60°c trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng bột màu vàng.
• Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô: 1,23 g.
+ Hiệu suất: 47,39%.

+ T°ncsp: 246 - 248°c.
+
c 7h 5cio
M = 140,52
C7H 7N02
M = 137,00
q 4H10NCio2
M = 259,52
20
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung
môi khai triển là cloroíorm : methanol với tỷ lệ 80 : 2 0 , được một vết gọn, rõ.
Rf = 0,48.
b. Tổng hợp p - clorobemal p
- bromoanilin
• Phương trình phản ứng:
• Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có lắp sinh hàn hồi lưu cách thuỷ)
cho vào 1,40 g p - clorobenzaldehyd (0,01 mol) và 50 ml alcol ethylic tuyệt
đối. Đun cách thuỷ hồi lưu có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp 1,72 g
p - bromoanilin (0 , 0 1 mol), thêm từng giọt acid acetic đặc làm xúc tác đến
pH = 5 vào bình phản ứng. Tiếp tục đun hồi lưu cách thuỷ duy trì nhiệt độ sôi
của dung môi, có khuấy từ trong vòng 60 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký
lớp mỏng. Đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ 100 ml, làm lạnh, lọc lấy tủa
bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối.
Sấy tủa ở nhiệt độ 50° - 60°c trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng tinh thể màu vàng chanh.
• Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô: 1,70 g.
+ Hiệu suất: 57,74%.
c 7 h 5 c i o

M = 140,52
^ 6 6Dr5
M = 171,92
C.H.Br
C 13H 9 C lB r N
M = 2 9 4 ,4 2
+ T°ncsp: 138,5-141°c.
21
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung
môi khai triển là cloroform : methanol với tỷ lệ 90 : 2 0 , được một vết gọn, rõ.
Rf = 0,80.
c. Tổng hợp p - clorobemal o - methỵlanilin
• Phương trình phản ứng:
• Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có lắp sinh hàn hồi lưu cách thuỷ)
cho vào 2,80 g p - clorobenzaldehyd (0 , 0 2 mol) và 2 0 ml alcol ethylic tuyệt
đối. Đun cách thuỷ hồi lưu có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp 2,12 ml
o - toluidin (
0 , 0 2 mol, d = 1,008), thêm từng giọt acid acetic đặc vào bình
phản ứng đến pH = 5. Tiếp tục đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi
của dung môi, có khuấy từ trong vòng 60 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký
lớp mỏng. Đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ 100 ml, làm lạnh, lọc lấy tủa
bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối.
Sấy tủa ở nhiệt độ 20° - 25°c trong 6 giờ (làm khô trong bình hút ẩm).
Tủa thu được có dạng tinh thể màu vàng nhạt.
• Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô: 2,87 g.
+ Hiệu suất: 62,49%.
C7H5C10
M = 140,52 M = 107,15

C7 H 9N
h3c
C14H12C1N
M = 229,65
22