nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.35 MB, 63 trang )
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT
CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
DẪN XUẤT BENZOFURAN
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA HỌC
2013
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT
CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
DẪN XUẤT BENZOFURAN
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA HỌC
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
2013
Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn Hóa học
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp
dẫn xuất benzofuran.
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Trọng Đức
MSSV: 2102440
Lớp Hóa dược – Khóa 36
Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
Những vấn đề còn hạn chế:
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
Kết luận, đề nghị và điểm:
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ hướng dẫn
Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn: Hóa học
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán bộ chấm phản biện:
Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp
dẫn xuất benzofuran.
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Trọng Đức
MSSV: 2102440
Lớp Hóa dược – Khóa 36
Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
Những vấn đề còn hạn chế:
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
Kết luận, đề nghị và điểm:
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm phản biện
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Năm học 2013-2014
Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT
CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZOFURAN”
LỜI CAM ĐOAN
…………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………….
Cần thơ, ngày tháng năm 2013
Nguyễn Trọng Đức
Luận văn tốt nghiệp đại học
Chuyên ngành: Hóa Dược
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng:………………………….
Trưởng Khoa:………………………….
Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều
kinh nghiệm, kiến thức cũng như cảm nhận được tình cảm của Quý thầy cô,
các anh chị và bạn bè. Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô đã truyền
dạy những kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình
trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài. Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên
tinh thần và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua khó khăn hoàn thành tốt
luận văn tốt nghiệp của mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất!
Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học tự nhiên đã tận tình giảng
dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong
công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này.
Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm
Hóa sinh 2 như Chị Từ Thị Kim Cúc, chị Huỳnh Thị Minh Hải, anh Huỳnh
Tiến Sĩ. Các anh chị đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản
từ những ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắc
của tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Các bạn bè, các em cùng làm luận văn chung phòng thí nghiệm. Cảm
ơn các bạn vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ lẫn nhau trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng
làm luận văn.
Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động
viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoàn
thành chương trình Đại học.
Chân thành cảm ơn!
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC
i
TÓM TẮT
Dẫn xuất benzofuran ngày nay đang được quan tâm nghiên cứu bởi các
hoạt tính sinh học của chúng. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất benzofuran
từ các hợp chất phenolic đã formyl hóa ở vị trí ortho được công bố thành công
và đạt hiệu suất tốt. Đề tài tiến hành tổng hợp sản phẩm formyl hóa của phenol
và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) theo phản ứng Reimer-
Tiemann. Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng phương pháp phổ
hiện đại như
1
H-NMR,
13
C-NMR và DEPT. Kết quả nghiên cứu này là cơ sở
để thực hiện tổng hợp các dẫn xuất benzofuran tiếp theo.
Từ khóa: dẫn xuất benzofuran, formyl hóa, phản ứng Reimer-Tiemann.
ii
ABSTRACT
Nowadays, benzofuran derivatives have been widely studying because
of their potential bioactivities. The synthesis of benzofuran derivatives starting
from phenolic compounds which is formylated in ortho position has been
successfully reported. This thesis aims to conduct the formylation of phenol
and 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) according to Reimer-
Tiemann reaction in order to prepare the starting materials for the synthesis of
benzofuran derivatives. The structures of these compounds are confirmed by
modern spectrum method such as
1
H-NMR,
13
C-NMR and DEPT. The result
of this thesis is the basis for synthesizing many next benzofuran derivatives.
Key words: benzofuran derivatives, formylation, Reimer-Tiemann
reaction.
iii
LỜI CAM ĐOAN
Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này
được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những
kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực
nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các
tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này.
Nguyễn Trọng Đức
iv
MỤC LỤC
Trang
TÓM TẮT i
ABSTRACT ii
Chương 1: GIỚI THIỆU 1
Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
2.1 Benzofuran và dẫn xuất 3
2.1.1 Giới thiệu 3
2.1.2 Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran 5
2.1.3 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 6
2.2 Phản ứng Reimer – Tiemann 12
2.2.1 Khái quát 12
2.2.2 Một số hợp chất được tổng hợp bằng phương pháp
Reimer – Tiemann 13
2.2.3 Cơ chế phản ứng Reimer – Tiemann 17
Chương 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19
3.1 Nội dung nghiên cứu 19
3.2 Phương pháp nghiên cứu 19
3.3 Phương tiện nghiên cứu 20
3.3.1 Hóa chất 20
3.3.2 Dụng cụ và thiết bị 20
3.4 Tổng hợp các chất 21
3.4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 21
3.4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 22
Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23
4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 23
4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 27
Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 30
5.1 Kết luận 30
5.2 Kiến nghị 30
TÀI LIỆU THAM KHẢO 31
PHỤ LỤC 34
v
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 7
Bảng 4.1. Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2a) 23
Bảng 4.2. Dữ liệu phổ
1
H-NMR của chất có R
f
= 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 25
Bảng 4.3. Dữ liệu phổ
13
C-NMR của chất có R
f
= 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 25
Bảng 4.4. Dữ liệu phổ
1
H-NMR của chất có R
f
= 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 26
Bảng 4.5. Dữ liệu phổ
13
C-NMR của chất có R
f
= 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 27
Bảng 4.6. Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2b) 27
Bảng 4.7. Dữ liệu phổ
1
H-NMR của chất có R
f
= 0,51 (PE:EtOAc = 1:1)
trong phản ứng tổng hợp (2b) 29
vi
DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran 1
Hình 1.2. Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran 2
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp benzofuran 3
Hình 2.2. Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 4
Hình 2.3. Sơ đồ tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5)
từ 2-hydroxybenzaldehyde (1) 5
Hình 2.4. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (9) 5
Hình 2.5. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (11) 5
Hình 2.6. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13) 6
Hình 2.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (16) 6
Hình 2.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 3-(-alkoxyalkyl)benzofuran (18) 6
Hình 2.9. Sản phẩm bình thường trong phản ứng formyl hóa phenol (6) 12
Hình 2.10. Sản phẩm phản ứng formyl hóa p-cresol (20) 12
Hình 2.11. Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thường 13
Hình 2.12. Phản ứng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-1-ide (27) 13
Hình 2.13. Sản phẩm phản ứng Reimer-Tiemann của o-cresol (30) 14
Hình 2.14. Tổng hợp 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (35) 14
Hình 2.15. Sản phẩm formyl hóa từ tác chất 2-hydroxy-5,6,7,8-
tetrahydronaphthalene (36) 14
Hình 2.16. Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether 15
Hình 2.17. Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid (44) 15
Hình 2.18. Sản phẩm formyl hóa của phenolphthalein (47) 15
Hình 2.19. Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid 16
Hình 2.20. Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là 2,6-di-tert-butyl-4-
methylphenol (52) và 2,4,6-trimethylphenol (54) 16
Hình 2.21. Cơ chế hình thành sản phẩm 2-hydroxybenzaldehyde (1) 18
Hình 4.1. Sơ đồ phản ứng Reimer – Tiemann từ phenol (1a) 23
Hình 4.2. Sắc ký bản mỏng phản ứng tổng hợp (2a) (PE:EtOAc = 3:1) 23
Hình 4.3. Sản phẩm có R
f
= 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 24
Hình 4.4. Sản phẩm có R
f
= 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)
trong phản ứng tổng hợp (2a) 26
vii
Hình 4.5. Sơ đồ phản ứng Reimer – Tiemann từ vanillin (1b) 27
Hình 4.6. Sắc ký bản mỏng phản ứng tổng hợp (2b) (PE:EtOAc = 1:1) 28
Hình 4.7. Sản phẩm có R
f
= 0,51 (PE:EtOAc = 1:1)
trong phản ứng tổng hợp (2b) 28
viii
DANH MỤC PHỤ LỤC
Trang
Phụ lục 1: Các phổ của 4-hydroxyisophthalaldehyde 34
Phụ lục 1.1. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde 34
Phụ lục 1.2. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 35
Phụ lục 1.3. Phổ
13
C-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde 36
Phụ lục 1.4. Phổ
13
C-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 37
Phụ lục 1.5. Phổ DEPT của 4-hydroxyisophthalaldehyde 38
Phụ lục 1.6. Phổ DEPT của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 39
Phụ lục 2: Các phổ của 4-hydroxybenzaldehyde 40
Phụ lục 2.1. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde 40
Phụ lục 2.2. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 41
Phụ lục 2.3. Phổ
13
C-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde 42
Phụ lục 2.4. Phổ
13
C-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 43
Phụ lục 2.5. Phổ DEPT của 4-hydroxybenzaldehyde 44
Phụ lục 2.6. Phổ DEPT của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 45
Phụ lục 3: Các phổ của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde 46
Phụ lục 3.1. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde 46
Phụ lục 3.2. Phổ
1
H-NMR của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde
(dãn rộng) 47
ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ viết đầy đủ
Ac Acetyl
Ar Aryl
CDCl
3
Deuterated chloroform
Chemical shift
d Doublet
dd Doublet of doublet
DEPT Detortionless Enhancement by Polarization Transfer
DMF N,N-Dimethylformamide
Et Ethyl
EtOAc Ethyl acetate
g Gam
h Hours - Giờ
HIV Human Immunodeficiency Virus
Hz Hertz
IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
J Coupling constant - Hằng số ghép cặp
Me Methyl
mL Mililiter
NMR Nuclear Magnetic Resonance
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
13
C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
PE Petroleum ether
ppm Parts per million
R
f
Retention factor
s Singlet
t Triplet
x
t Temperature - Nhiệt độ
THF Tetrahydrofurane
UV Ultra Violet
xt Xúc tác
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 1
Chương 1: GIỚI THIỆU
- Giới thiệu chung về đề tài
Hiện nay, ngành Hóa học đang trên đà phát triển cao về các mặt nghiên
cứu và ứng dụng thành quả đạt được trong nhiều lĩnh vực đời sống. Một trong
những thành quả quan trọng đáng kể tới là việc tổng hợp thành công các hợp
chất có hoạt tính sinh học cao để đưa vào tổng hợp thuốc, ứng dụng cho công
nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, sản xuất các chất bảo vệ, chất bảo quản, điều
tiết sinh học cho ngành nông nghiệp,… Việc nghiên cứu này phải trải qua
nhiều bước, đòi hỏi sự chính xác, tỉ mỉ trong từng giai đoạn nhằm xác định cấu
trúc các chất, từ đó sàng lọc và tiến hành hàng loạt các thử nghiệm để xác định
được cấu trúc có hoạt tính sinh học cần thiết. Đã có hàng nghìn bài báo cáo
khoa học với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là mang hoạt
tính sinh học. Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng thơm có chứa N và O
thường được quan tâm hơn hết bởi chúng có hoạt tính sinh học cao và xuất
hiện nhiều trong tự nhiên. Một trong các hợp chất đó là các loại dẫn xuất của
khung sườn benzofuran.
Hệ thống vòng của benzofuran là một cấu trúc thường thấy trong phần
lớn các hợp chất quan trọng cho y học. Nhân benzofuran xuất hiện rộng rãi
trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là trong giới thực vật. Trong ngành Hóa
học, dẫn xuất benzofuran rất được quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học
của chúng và tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc. Cụ thể, nhiều dẫn xuất
benzofuran có khả năng kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng HIV,
chống đái tháo đường, chống trầm cảm, chống oxi hóa, chống co giật,…
Các dẫn xuất benzofuran thường được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng
như Hình 1.1. Tác chất là các hợp chất phenolic được formyl hóa ở vị trí ortho.
OH
OH
O
O
Cl
O
O
K
2
CO
3
Acetone
CHCl
3
NaOH
R
R
R
Hình 1.1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran
Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzofuran có tiềm năng
về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho
phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran” được thực hiện.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 2
- Mục đích nghiên cứu của đề tài
Mục đích nghiên cứu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp các hợp chất
phenolic được formyl hóa ở vị trí ortho ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất
benzofuran (Hình 1.2).
OH
R
2
R
1
CHCl
3
NaOH
1
1a: R
1
= H, R
2
= H (Phenol)
1b: R
1
= OCH
3
, R
2
= CHO (Vanillin)
OH
R
2
R
1
O
2
Cl
O
3
KOH
Acetone
4
2a: R
1
= H, R
2
= H
2b: R
1
= OCH
3
, R
2
= CHO
O
O
R
Hình 1.2. Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran
- Các nội dung nghiên cứu chính và giới hạn của đề tài
Tổng hợp các hợp chất (2a), (2b) theo phương pháp Reimer – Tiemann
sử dụng phương pháp tổng hợp cổ điển (khuấy từ kết hợp gia nhiệt cổ điển).
Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm NMR.
- Ý nghĩa khoa học của đề tài
Kết quả của đề tài góp phần trong việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn
xuất benzofuran có hoạt tính sinh học.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 3
Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Benzofuran và dẫn xuất
2.1.1 Giới thiệu
Benzofuran là khung sườn chính trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh
học quan trọng, được tạo bởi sự ngưng tụ ở vị trí ortho của một vòng benzene
và một vòng furan có chứa dị nguyên tố O.
Công thức phân tử: C
8
H
6
O.
Công thức cấu tạo:
O
Benzofuran (còn gọi là coumarone, 2,3-benzofuran,…) là một
hydrocarbon ở dạng lỏng nhớt không màu, nhiệt độ sôi là 174C, nhiệt độ
nóng chảy là –18C. Benzofuran không tan trong nước và tan nhiều trong các
dung môi hữu cơ. Benzofuran thường được tách ra từ nhựa than đá [1]. Ngoài
ra, nó còn hiện diện trong nước, trong không khí gần các khu nhà máy hóa
chất và một lượng ít trong thuốc lá và thực phẩm [2].
Benzofuran được điều chế bằng phản ứng giữa 2-hydroxybenzaldehyde
và -chloroacetic acid (Hình 2.1) [3].
CHO
OH
ClCH
2
CO
2
H
NaOH
CHO
O
OH
O
CHO
O
OH
O
1
82 - 83%
2
O
NaOAc,t
o
Ac
2
O, HOAc
63,5 - 67,8%
2
3
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp benzofuran
Các dẫn xuất benzofuran đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị
vòng có nhiều hoạt tính sinh học và hiện diện nhiều trong tự nhiên, đặc biệt là
trong các loài thực vật [4][5]. Bên cạnh đó, các dẫn xuất benzofuran còn được
quan tâm nghiên cứu để ứng dụng trong tổng hợp thiết kế thuốc trong ngành
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 4
dược. Một số lượng lớn các dẫn xuất benzofuran được tách chiết từ nguồn gốc
thiên nhiên cũng như tổng hợp cho thấy nhiều hoạt tính sinh học như chống
loạn nhịp tim, chống co thắt, kháng virus, kháng ung thư, kháng nấm, kháng
viêm,… Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học được giới thiệu ở
Hình 2.2.
O
O
OH
Benzaron
O O
O
Agelicin
O O
O
OCH
3
Xanthotoxin
O
H
3
C
CH
3
H
3
C
Laevigatin
O
H
3
CO
NO
2
7-Metoxy-2-nitronaptho
[2,1-b]furan
O
O
N
I
I
O
Amiodaron
Hình 2.2. Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học
Năm 2010, Tsukamoto cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu thiết kế
hợp chất mang hoạt tính dược lý trên khung sườn benzofuran [6]. Kết quả cho
thấy hợp chất (4) là một dạng cấu trúc có tác dụng rất tốt trong việc bảo vệ
thần kinh, kích thích tế bào thần kinh, củng cố chức năng nhận thức cho những
bệnh nhân bị mắc chứng Alzheimer.
O
R
5
N
R
6
R
7
R
4
R3
R
2
R
1
A
4
A = piperazine ring, morpholine ring,
homopiperazine ring
R
1
, R
2
, R
3
, R
4
= H, alkyl
R
5
, R
7
= H, Cl, Br, OH, aryl,
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 5
2.1.2 Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran
Đã có nhiều công trình nghiên cứu công bố nhiều phương pháp khác
nhau để tổng hợp thành công dẫn xuất benzofuran. Tiêu biểu là phản ứng tổng
hợp 2-acetylbenzofuran (5) hay 1-(benzofuran-2-yl)ethanone từ
2-hydroxybenzaldehyde (1) (Hình 2.3) [7]. Hợp chất 2-acetylbenzofuran đã
được sử dụng thành công như một tác chất ban đầu để tổng hợp ra nhiều dẫn
xuất có hoạt tính sinh học. Hướng nghiên cứu này vẫn đang tiếp tục được quan
tâm nghiên cứu [8].
OH
O
Cl
O
5
O
O
1
KOH
Acetone
67%
Hình 2.3. Sơ đồ tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5) từ
2-hydroxybenzaldehyde (1)
Ngoài ra, một số phản ứng khác cũng được áp dụng để tổng hợp các
dẫn xuất benzofuran như:
- Phản ứng giữa phenol (6) và bromoalkyne (7) tạo sản phẩm
(Z)-2-bromovinyl phenyl ether (8). Sau đó, hợp chất (8) tự đóng vòng với sự
hiện diện của xúc tác Pd để tạo dẫn xuất benzofuran (9) (Hình 2.4) [9].
OH
R
+
R'
Br
K
2
CO
3
DMF
110
o
C, 12 h
Br
O R'
R
PdCl
2
130
o
C, 6 h
R
O
R'
R': Ar, alkyl
6
9
87
Hình 2.4. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (9)
- Xúc tác CuI giúp đóng vòng hiệu quả dẫn xuất 2-haloaryl ketone (10)
để tạo ra nhiều dẫn xuất benzofuran mới (11) (Hình 2.5) [10].
R'
X
O
R
X: I, Br
CuI
K
3
PO
4
DMF, 106
o
C
12 - 16 h
O
R
R'
10 11
Hình 2.5. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (11)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 6
- Phản ứng hydrat hóa theo kiểu anti-Markovnikov của ortho-
alkynylhaloarene (12) xúc tác Cu cho sản phẩm dẫn xuất benzofuran (13)
(Hình 2.6) [11].
R'
X
O
X: Br, Cl
CuI
K
3
PO
4
DMF
105
o
C, 22 h
O
R'
12
13
R R
Hình 2.6. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13)
- Phản ứng của các dẫn xuất 1-bromo-2-iodobenzene (14) với β-keto
ester (15) trong dung môi THF ở 100°C cho sản phẩm là các dẫn xuất
benzofuran mang các nhóm thế ở vị trí C-2, C-3 (16) (Hình 2.7) [12].
R
I
Br
+
CO
2
R''
R'
O
CuI
K
2
CO
3
THF, 24 - 30 h
100
o
C
R
Br
O
-
R'
CO
2
R''
O
R'
CO
2
R''
R
R', R'': alkyl
14
15 16
Hình 2.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (16)
- Phản ứng đóng vòng o-alkynylphenyl acetal (17) xúc tác Pt cho sản
phẩm 3-(alkoxyalkyl)benzofuran (18) với hiệu suất khá tốt (Hình 2.8) [13].
R
O O
R'
R''
PtCl
2
:COD = 2:8
Toluene
30
o
C, 1h - 96h
O
R
R'
O
R''
17
18
Hình 2.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 3-(-alkoxyalkyl)benzofuran (18)
2.1.3 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học
Như đã giới thiệu, các dẫn xuất benzofuran đã và đang thu hút nhiều sự
quan tâm của các nhà nghiên cứu bởi các hoạt tính sinh học quan trọng của
chúng. Bằng cách thay đổi các nhóm thế trên khung sườn benzofuran, người ta
thu được hàng nghìn dẫn xuất có cấu trúc phức tạp và mang hoạt tính sinh học
ứng dụng trong các lĩnh vực thiết kế thuốc. Một số cấu trúc dẫn xuất
benzofuran có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.1.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 7
Bảng 2.1. Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học
Hợp chất
Hoạt tính
O
N
Ph
H
3
C
O
O
(Benzofuran-2-yl)(3-phenyl-3-methyl cyclobutyl)
O-glycidylketoxime
Kháng khuẩn [14]
O
N
H
O
N
O
R
1
R
R
1
= H, Br
R = H, C
2
H
5
, F, Cl, Br, CH
3
, C(CH
3
)
3
Các dẫn xuất 2-(substitutedphenyl/benzyl)-5-
[(2- benzofuryl)carboxamido]benzoxazole
Kháng khuẩn [15]
N
O
O
Mes
O
(E)-1-(1-Benzofuran-2-yl)-2-mesitylethanone-O-
benzoyloxime
Kháng khuẩn [16]
O
Ar
NO
2
O
Ar = Ph, 4-ClC
6
H
4
Các dẫn xuất 1-(benzofuran-2-yl)-4-nitro-3-arylbutan-1-one
Kháng khuẩn [17]
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 8
O
Ar = Ph, 4-ClC
6
H
4
N
N
Ar
NH
2
S
Các dẫn xuất 3-(benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-5-
arylpyrazole-1-carbothioamide
Kháng khuẩn [17]
NOH
R
3
O
R
1
R
2
H
3
C
R
1
= H, CH
3
, Cl; R
2
= H, OCH
3
R
3
= H, Cl
Các dẫn xuất aryl (3-methyl-benzofuran-2-yl) ketoxime
Kháng nấm [18]
NOH
R
3
O
R
1
R
2
CH
2
R
1
= H, CH
3
, Cl; R
2
= H, OCH
3
R
3
= H, Cl; X = CH, N
N
N
X
Các dẫn xuất [3-(imidazol-1-yl/triazol-1-ylmethyl)
benzofuran-2-yl] ketoxime
Kháng nấm [18]
S
N
N
N
R'
R
O
H
3
C
R' = H, CH
2
OH, CHO, CN, CH=NOH,
R = Br, Cl, NO
2
O N
Các dẫn xuất 6-substituted and 5,6-disubstituted 2-(6-methyl-
benzofuran-3-ylmethyl)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]thiadiazole
Kháng viêm [19]
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 9
O
COOH
R
R = 6-OH, 6-OH 7-CH
3
, 5-CH
3
, 5-OCH
3
Các dẫn xuất benzofuran-3-acetic acid
Kháng viêm [20]
O
CH
3
R = H, 2-CH
3
, 4-CH
3
, 2-OCH
3
, 4-OCH
3
,
2-Cl, 4-Br, 2-NO
2
Cl
NH
O
R
2-N-Arylaminoacetyl-5-chloro-3-methylbenzofuran
Kháng viêm
Hoạt tính giảm đau
[21]
O
NH
2
R
1
= H, OMe; R
2
= H, OMe; R
3
= H, OMe
R
4
= H, Br, Ph, 2,4-diFC
6
H
3
O
R
1
R
2
R
3
R
4
Các dẫn xuất 3-amino-1-benzofuran
Hoạt tính giảm đau
[22]
O
R
2
R
1
= H, Br; R
2
= H, Me; R
3
= H, OMe
O
R
3
MeO
R
1
Các dẫn xuất 3-methyl-1-benzofuran
Hoạt tính giảm đau
[22]
