tổng hợp ketone ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất chứa khung quinolinechalcone

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.1 MB, 60 trang )










QUINOLINE-CHALCONE


CHUYÊN NGÀNH 

 2013

 





 NHUNG



QUINOLINE-CHALCONE







 2013

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung i




quinoline-chalcone.
 MSSV: 2102469 
N


















C
Cán b ng dn
i Hc C
Khoa Khoa Hc T Nhiên

B môn: Hóa hc
Cng Hòa Xã Hi Ch t Nam
c lâp  T do  Hnh phúc

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung ii

NHA CÁN B PHN BIN


quinoline-chalcone.
 




 
















i Hc C
Khoa Khoa Hc T Nhiên
B môn: Hóa hc
Cng Hòa Xã Hi Ch t Nam
c lâp  T do  Hnh phúc

C
Cán b phn bin
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung iii
L


Qua quá trình hc tp và thc hin lut nghiã hc hi
c rt nhiu kin thc, k à kinh nghim chuyên môn rt b ích, thit
thc t quý thy cô và bn bè. Tôi xin gi li cn:
PGS.TS Bùi Th Bu Huê - Khoa Khoa hc T i hc
CM
   nhng tri thc khoa h   ng thi luôn
ng dng viên,  o mu kin tt nh tôi vut
qua nh ngi trong sut quá trình thc hi tài.
C  y cô Khoa Khoa hc T nhiên  i hc Cn
n tình ging dy, truyt nhng kin thc và kinh nghim trong

sut thi gian tôi hc tp và rèn luyn tng.
              
              

này.
Li cùng xin g ng viên, h tr
tôi v vt cht ln tinh th
hc.





Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung iv

Hợp chất N-(4-acetylphenyl)acetamide (5) và 3-acetyl-2-naphthol (7) đã
được tổng hợp thành công bằng phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts đối với 2
tác chất ban đầu là aniline (3) và 2-naphthol (6). Cấu trúc của hợp chất này
được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như
1
H-NMR,
13
C-NMR,

DEPT.
Từ khóa: N-(4-acetylphenyl)acetamide, 3-acetyl-2-naphthol, acyl hóa
Friedel-Crafts, phản ứng ngưng tụ aldol.

ABSTRACT
Compounds N-(4-acetylphenyl)acetamide (5) and 3-acetyl-2-naphthol
(7) cores have been successfully constructed in good yield via Friedel-Crafts
acylation reaction from the commercially available aniline (3) và 2-naphthol
(6). The structure of the compounds were fully confirmed by
1
H-NMR,
13
C-
NMR, DEPT.
Key word: N-(4-acetylphenyl)acetamide, 3-acetyl-2-naphthol, Friedel-
Crafts acylation reaction, aldol condensation reaction.

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung v

c 2013-2014


QUINOLINE-
L
………………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………………
Ctháng

ng Kiu Nhung

Lut nghii hc

c

o v c duyt

Hi



ng Chuyên ngành Cán b ng dn


B GIÁO DO
I HC CN T
KHOA KHOA HC T NHIÊN

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung vi


Trang
Trang xác nhn ca hng i
LI C iii
TÓM TT iv
CAM KT KT QU v
MC LC vi
DANH MC BNG viii
DANH MC HÌNH ix
DANH MC T VIT TT x

GII THIU 1

TNG QUAN TÀI LIU 3
2.1 Quinoline 3
2.1.1 c quinoline 3
2.1.2 Dn xut quinoline 6
2.1.3 Các dn xut cha khung quinoline-chalcone 8
2.2 Phn ng Aldol hóa ng dng trong tng hp dn xut cha khung
quinoline-chalcone 11
2.3 Phn ng acyl hóa Friedel-Crafts 15


U 18
3.1 n 18
3.1.1 Thit b và dng c 18
3.1.2 Hóa cht 18
3.2 u 19
3.2.1 Tng hp N-phenylacetamide (2) 19
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung vii
3.2.2 Tng hp N-(4-acetylphenyl)acetamide (3) 20
3.2.3 Tng hp 3-acetyl-2-naphtho (7) 20
3.2.4 Tng hp N-(4-cinnamoylphenyl)acetamide (30) 21

KT QU VÀ THO LUN 22
4.1 Tng hp N-phenylacetamide (2) 22
4.2 Tng hp N-(4-acetylphenyl)acetamide (3) 25
4.3 Tng hp 3-acetyl-2-naphthol (7) 27
4.4 Tng hp N-(4-cinnamoylphenyl)acetamide (30) 30

KT LUN VÀ KIN NGH 33
5.1 Kt lun 33
5.2 Kin ngh 33
 34
 37

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung viii
D

Trang
2.1:  3
Bng 2.2: Mt s dn xut quinoline có hot tính sinh hc 7
Bng 2.3: Mt s dn xut cha khung quinolinechalcone có hot tính sinh
hc 9
Bng 4.1: u kin tng hp N-phenylacetamide (4) 23
Bng 4.2: D liu ph
1
H-NMR ca sn phm N-phenylacetamide (4) 24
: N-(4-acetylphenyl)acetamide (5) 26
Bng 4.4: D liu ph
1
H-NMR ca N-(4-acetylphenyl)acetamide (4) 27
Bng 4.5: u kin tng hp 3-acetyl-2-naphthol (7) 27
Bng 4.6: D liu ph
1
H-NMR ca sn phm có R
f
= 0,23 (PE:EtOAc = 4:1)

29
Bng 4.7:  ph
13
C-NMR kt hp vi ph DEPTn phm R
f
=
0.23 (PE:EtOAc = 4:1) 30
Bng 4.8: u kin tng hp N-(4-Cinnamoylphenyl)acetamide (30) 31
Bng 4.9: D liu ph
1
H-NMR ca sn phm có R
f
= 0,47 (PE:EtOAc = 1:2)
32

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung ix



Trang
Hình 1.1:  -chalcone 1
Hình 1.2:  2
Hình 2.1: Cu trúc hóa hc ca quinoline 3
Hình 2.2: Các dn xut quinoline 6
Hình 2.3: Mô hình khung chalcone 9

Hình 2.4:   tng hp dn xut quinoline-chalcone t quinoline-3-
carvaldehyde và acetonphenone 13
Hình 2.5:  tng hp dn xut 2-chloro-3-formylquinoline 13
Hình 2.6:  tng hp dn xut 2-chloro-6-ethoxy-3-formylquinoline 14
Hình 2.7:   tng hp 1-(4-aminophenyl)-3-(2-morpholino-7-
methylquinolin-3-yl)-2-propen-1-one 14
Hình 2.8:   tng hp các dn xut 1-(8-methyl-furo[2,3-b]quinolin-
2yl)ethanone 15
Hình 2.9:  phn ng acyl hóa Friedel-Crafts 16
Hình 2.10: Phn ng acyl hóa Friedel-Carfts N-aryl axetamit 17
Hình 2.11: Phn ng acyl hóa Friedel-Carfts N-(3-metoxyphenyl)axetamit 17
Hình 2.12: Phn ng acyl hóa Friedel-Carfts trên anisol 17
Hình 4.1:             
(PE:EtOAc=4:3) 23
Hình 4.2: Cu trúc sn phm N-phenylacetamide (4) 24
Hình 4.3: Tinh th N-phenylacetamide (4) 24
Hình 4.4:  phn ng N-acetyl hóa aniline 25
Hình 4.5: Bn mng sc ký ca (4) (trái) và sn phm (phi) trong h dung
môi PE:EtOAc (1:3) 26
Hình 4.6: Cu trúc sn phm N-(4-acetylphenyl)acetamide (5) 27
Hình 4.7: Bn mng sc ký ca (6) (trái) và sn phm (phi) trong h dung

môi PE:EtOAc (4:1) 28
Hình 4.8: Cu trúc sn phm 3-acetyl-2-naphthol (7) 30
Hình 4.9: (5) và
(31) (PE:EtOAc = 1:3) 31
Hình 4.10: Cu túc sn phm N-(4-Cinnamoylphenyl)acetamide (30) 32

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung x



 
CDCl
3
Deuterated chloroform
13
C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic resonance
d Doublet (NMR)
dd Doublet of doublet
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
EtOAc Ethyl acetate
g Gram
h 
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
Hz Hertz
KHz Kilohertz
mL Milliliter

MHz Megahertz
PE Petroleum ether
ppm Parts per million
R
f
Retention factor
s Singlet (NMR)
t Triplet (NMR)
m Multiplet (NMR)
TLC 
 
J Coupling constant
STT 

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 1
C 1
GII THIU

Các hp cht d vòng u trúc quan trng hin din nhiu trong
các hp cht alkaloid có ngun gc t nhiên hoc tng hc ng dng
làm c liu, hóa cht nông nghip hoc m phm. Trong s  ã
c chng minh có nhiu tiv hot tính sinh hc kháng st rét,

kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung c bit là kh  HIV
[1-4]. Các hp cht cha khung chalcone và các dn xut cc
công nhn là có các hot tính sinh h
khun, kháng st rét, dit nm. Chính vì vy, các hp cht có cu trúc kt hp
khung quinoline-chalcone ha hn mang nhiu ti   hot tính sinh
hc.
Cu trúc quinoline-chalcone có th c tng hp bng phn ng 
t Aldol gia 8-hydroxyquinoline-6-carbaldehyde (1) [5] và các ketone thích
hp (Hình 1.1).
N
OH
O
1
+
R
O
N
OH
2
R
O
NaOH
ethanol

Hình 1.1: S tng hp dn xut cha khung quinoline-chalcone
Nhm góp phn nghiên cu tng hp các dn xut quinoline-chalcone,
  ng hp ketone ng dng trong tng hp dn xut cha khung
quinoline-chalconec thc hin.
Mc tiêu c tài là thc hin phn ng acyl hóa Friedel-Crafts t tác
cht u là aniline (3) và 2-naphthol (6)  tng hp các dn xut ketone

bao gm: N-(4-acetylphenyl)acetamide (5) và 3-acetyl-2-naphthol (7). Quy
trình tng hc trình bày trong Hình 1.2.

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 2

NH
2
OO
O
O
N
H
O
Cl
AlCl
3
O
HN
O
3
4
5

Cl

O
ZnCl
2
+
HO
OH
O
nitrobenzene
6
7

Hình 1.2:  tng hp các dn xut ketone

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 3
 2
TNG QUAN TÀI LIU

2.1 Quinoline
2.1.1 c quinoline[6]
Quinoline là mt hp cht hu  vòng, có công thc hóa hc là
C
7
H
9
N.
N

Hình 2.1: Cu trúc hóa hc ca quinoline
Quinoline là cht lng không màu, hút m m   c
   lâu, nu tip xúc vi ánh sáng, nó s chuyn dn sang màu
vàng, rn sang màu nâu. c l
c nóng và tan trong hu ht các dung môi hcohol,
ether và carbon disulfide. Mt s tính cht vt lý cc lit kê
trong Bng 2.1.
.1: T

Thông tin


C

9
H
7
N


1,09

1,093 g/ml

-15°C

237,63°C

9,10.10
-3
mmHg

6,110 mg/L
pK
a

9,5
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 4
Quinoline là mt base yu nên s chuyn thành mui trong dung dch
acid. Quinoline có th tham gia vào c s th n t và thân hch.
Quinoline ch y c chit xut t nh    1834 bi
Friedlieb Ferdinand Runge. Ngày nay, nha than là ngun cung cp ch yu
c   i. Gi   p cht d   

ng
c s dng trong sn xut thuc nhum và là nguyên liu
  tng hp hydroxyquinoline sulfate và niacin, 8-hydroxyquinoline,
atophan, enteroxepton, thuc tr c dùng làm dung
môi cho nha và terpene. Theo mc công b 
khong 4 tc sn xu
Quinoline có th c tng hp t n bng nhi
pháp khác nhau:
 dng aniline và các β-diketone[7,8].

NH
2
N
R
R
R
O
R
O
N R
R
O
- H
2
O
H
2
O
H
2

SO
4

-Limpach s dng aniline và các β-ketoester[9-11].

NH
2
N
OH
R
1
R
1
O
OR
3
O
R
2
R
2
N R
1
R
2
OR
3
O
-H

2
O
-R
3
OH
t
0

 dng aniline vi mt aldehyde và pyruvic acid
 hình thành các quinoline-4-carboxylic acid[7,12].

NH
2
N
R
O
H
O OH
O
OHO
R

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 5
  -Miller s dng aniline và các hp cht
α,β-[8,11].

NH
2

N R
R
O
H

-
            yl
ethoxymethylenemalonate[13].

NH
2
N
OH
O O
O O
O
HN
O
O
O
O
N
O
O
OH
N
OH
O
OH

NaOH
t
o
t
o
- CO
2

Tng hp        
[11,14].

NH
2
N
OH
HO
OH
H
2
SO
4
,
PhNO
2

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 6

2.1.2 Dn xut quinoline
Các dn xui din cho lp chính ca các hp cht d vòng,
và mt s dn xuã c bin t cui nh thng vòng
quinoline hin din trong nhiu sn phm t c bit là trong
các alkaloid. Khung c s d thit k tng hp
nhiu hp cht vi nhiu tính chc lý khác nhau[15].
quinine (8) c cô lp t v 
mt cht có ho u tr bnh st rét (Hình 3). Mc dù hiu qu 
i th   n gi vai trò quan tr  u tr bnh st
rét[16]. Mn (9-12) c
cô lp t v các cây Galipea longiflora thuc h Rutaceae, có tác dng kháng
ký sinh trùng Leishmania,   tác nhân gây bnh leishmaniasis, m 
bnh ca sinh v các khu vc nhii ti Nam Mc bit là
rng Amazon[17].

N
O
HO
N
8

N
OMe
9

N
R
10: R = H
11: R = OMe
N

OMe
O
12

Hình 2.2: Các dn xut quinoline

            



Hoá hc các hp cht d vòng quinoline phát trin mnh và  li nhiu
kt qu c bit là trong hoá c.

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 7
Bng 2.2: Mt s dn xut quinoline có hot tính sinh hc


N Cl
O

2-Chloro-7-methylquinoline-3-carbaldehyde
Kháng oxy hóa[18]
N
HN
N
OCH

3

N-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-
b]quinolin-11-amine
[19]

N
OH
N
N R
O
F
R
2
COOH
R
1

R
1
:
CH
2
CH
3

O

NO

2
F

R
2
:
H
H
O

H
Dn xut Fluoroquinolone-hydroxy-quinoline
[20]
NCl
HN
N

N'-(7-Chloroquinolin-4-yl)-N,N-diethylethane-1,2-
diamine
[21]
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 8
NHOOC
OH
OH
OCH
3

(E)-8-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-
methoxystyryl)quinoline-7-carboxylic acid

Kháng HIV[2]

NHOOC
OH
OCH
3
OH

(E)-8-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-
methoxystyryl)quinoline-7-carboxylic acid
Kháng HIV[2]
N
HN
N
H

5-Methyl-N-phenyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-
amine
Kháng un[19]
N
O NH
H
N
N
OCH
3

(E)-N-(1-(2-(2-(4-
Methoxybenzylidene)hydrazinyl)quinolin-4-
yl)vinyl)aniline

Kháng lao[22]
2.1.3 Các dn xut cha khung quinoline-chalcone[23]
Dn xut cha khung quinolinechalcone là mt loi hp cht h 
cha mc gn vi mt nhóm chalcone (Hình 2.3).
i Kostanecki và Tamborl. Các hp cht
c gi là benzalacetophenone hoc acetophenone benzylidene.
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 9
3
'
4
'
5
'
6
'
1
'
2
'
O
1
6
5
4
3
2

Hình 2.3 Mô hình khung chalcone
Chalcone là m cc tìm thy trong mt lot các

hp cht có hot tính sinh hc quan trng. Chalcone có tên gc là
        
benzalacetophenone, β-phenylacrylophenone, γ-diphenyl-α-propylene và α-
phenyl-β-benzoylethylene.
  c tng hp b     aldol gia
mt benzaldehyde và mt acetophenone theo phn    Claisen-
Schmidt vi cht xúc tác là sodium hydroxide.
Bng 2.3: Mt s dn xut cha khung quinolinechalcone có hot tính sinh
hc



N
O
Cl

(E)-3-(4-Chlorophenyl)-1-(2-methyl-4-
phenylquinolin-3-yl)prop-2-en-1-one

[24]
OH
N Cl
O

1-(2-Chloroquinolin-3-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-
2-en-1-one
[25]
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 10
N

O
Cl

(E)-1-(6-Chloro-2-methyl-4-phenylquinolin-3-yl)-3-p-
tolylprop-2-en-1-one
[24]
N
O
S

(E)-1-(2-Methyl-4-phenylquinolin-3-yl)-3-(thiophen-
2-yl)prop-2-en-1-one

N
O
O
Cl

(E)-1-(6-Chloro-2-methyl-4-phenylquinolin-3-yl)-3-
(furan-2-yl)prop-2-en-1-one

[24]
N
O
S
Cl

(E)-1-(6-Chloro-2-methyl-4-phenylquinolin-3-yl)-3-
(thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one


[24]
N
O
S

(E)-1-(2-Methyl-4-phenylquinolin-3-yl)-3-(thiophen-
2-yl)prop-2-en-1-one
[24]
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 11
O
N ClCl

(E)-3-(2,7-Dichloroquinolin-3-yl)-1-phenylprop-2-en-
1-one


O
N
O
N
NH
2

(E)-1-(4-aminophenyl)-3-(7-methyl-2-
morpholinoquinolin-3-yl)prop-2-en-1-one
[27]
2.2 Phn ng Aldol hóa ng dng trong tng hp dn xut cha khung
quinolinechalcone[28,29]
 aldol là phn ng hc ion enolate phn

ng vi hp cht car  t  -hydroxyaldehyde ho -
hydroxyketone, tip theo là s  to thành mt enone liên hp.

R
O
R
1
R
2
O
R
O R
1
R
2
+H
H

Sn phc to thành gm mt nhóm aldehyde 
c gi là aldol (ald trong aldehyde và ol trong alcoholn
phm to thành luôn luôn là -hydroxy aldehyde hoc ketone.
Các phn ng gia aldehyde / ketone có H

g    Claisen-
Schmidt. Phn    t tên theo hai nhà nghiên c u tiên là
c lp xut bn v ch  này

Phn ng aldol hóa di: enolate và enol.
 Phn ng aldol  enolate vi xúc tác base:

n 1: cng aldol

Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 12
H
R
O
OH
R
O
O
R
O O
R
R
O OH
R
R
H
O
H
enolate aldol

n 2: tách H
2
O

R
O OH

R
H
OH
R
O OH
R R
O
R
enolate

 Phn ng aldol  enol vi xúc tác acid:
n 1: cng aldol

R
O
R
O
R
O OH
R
R
O OH
R
aldol
H
R
OH
(H)
H

H
- H
enol

n 2: tách H
2
O

R
O OH
R
H
R
O OH
2
R R
O
R
H
H
H
2
O
- H
2
O

ã có nhiu công trình nghiên cu ng d    
Claisen-Schmidt tng hp thành công các dn xut cha khung quinoline-

chalcone có hot tính sinh hct vài công trình nghiên c
c công b.
 [26] cùng các cng s 
   Claisen-  tng hp mt lot dn xut cha khung
quinoline-chalcone b    quinoline-3-carbaldehyde (13) vi
Luận văn đại học Hóa Dược
Đặng Kiều Nhung 13
acetophenone (14). Các dn xut mc tng hu cho thy có hot tính
kháng khun, kháng nm (Hình 2.4).
N
R
2
R
1
O
O
N
R
2
R
1
Cl
Cl
O
+
NaOH
ethanol
13
14

R
2

H
OCH
3

CH
3

Br
H
R
1

H
H
H
H
Cl

76
77
79
72
73
Hình 2.4:  tng hp dn xut quinoline-chalcone t quinoline-3-
carvaldehyde và acetonphenone
N, Shikhe S Dave [30] cùng các cng s ng hp thành công
30 dn xut bt 2-chloro-3-formylquinoline (15) hoc 2-

chloro-6-ethoxy-3-formylquinoline (17) vi 2-hydroxyacetophenone (16)
mang các nhóm th khác nhau (Hình 2.5 và Hình 2.6).
N
O
Cl
+
R
1
R
2
R
3
COCH
3
OH
NaOH
ethanol
N Cl
O
OH
R
1
R
2
R
3
16
15

R