Đánh giá hiệu quả điều trị của enoxaparin trong dự phòng khối huyết trên các bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

££)££) EQl0303

■

1B
ĐÀO GIA TRƯỜNG
Tên đ ể tài
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỂU TRỊ CỦA ENOXAPARIN
TRONG Dự PHÒNG HUYÉr KHỐI TRÊN CÁC BỆNH NHÂN NẶNG
■ ■ ■
TẠI KHOA ĐIỂU TRI TÍCH cư c BÊNH V liN BACH MAI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2
• • •
Giáo viên hướng dẫn : TS. Nguyễn Xuân Tr
TS. Nguyễn Gia Bình
Nơi thực hiện : Khoa điều trị tích cực
Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội
■ ■ ■ ■
Bộ môn dược lực
■ ■ ■
Trường đại học dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : Từ 02/2007 đến 05/2007
Hà Nội, 05/2007
ịíiĩi^h
LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành khoá luận, tôi xin được bày tỏ lòng biết Ơ1Ĩ sâu
sắc và kính trọng tới:
TS. N guyễn Xuâ n Trường — người thầy đã cho tôi cơ hội được làm

khoá luận tại bộ môn. Đồng thời là người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi
trong suốt thời gian thực hiện khoá luận tốt nghiệp.
TS. BS. Nguyễn Gia B ình - Trưởng khoa điều trị tích cực, bệnh
viện Bạch Mai, người đã tạo điều kiện cho tôi được làm thực nghiệm tại khoa.
THS.BS. N gô M inh Biên - bác sỹ khoa điều trị tích cực bệnh viện
Bạch Mai, người đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khoá luận
tại khoa.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn Dược lý, các
bác sỹ và y tá trong khoa điều trị tích cực - bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện cho tôi hoàn thành khoá luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lỏng biết ơn tới ban giám hiệu, phồng đào tạo,
cùng toàn thể các thầy cô - trường đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và dìu
dắt tôi trong suốt 5 năm học qua.
Cuối cùng, tôi xỉn dành lời cảm ơn sâu sắc nhất tới gia đình và bạn
bè tôi - Những người luôn bên tôi, động viên tôi để tôi có được thành công
hôm nay.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2007
Sinh viên
Đào Gia Trường
MỤC LỤC
Đặt vấn đề 1
Phần 1: Tổng quan 3
1.1. Dịch tễ học huyết khối tắc mạch 3
1.1.1. Huyết khối thuyên tắc động mạch 3
1.1.2. Huyết khối thuyên tắc ũnh mạch 5
1.2. Điều trị huyết khối 8
1.3. Dự phòng huyết khối 9
1.3.1. Cơ chế đông máu 9
1.3.2.Các thuốc điều trị chống huyết khối 10
1.3.3. Dự phồng huyết khối

11
1.4. Enoxaparin 13
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 16
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả nghiên cứu 20
2.2.1. Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 20
2.2.2. Đánh giá hiệu quả của enoxaparin trong dự phòng huyết khối
tĩnh mạch sâu 26
2.2.3. Đánh giá tính an toàn và mức độ dung nạp của Enoxaparín 29
2.2.4. Phân nhóm bệnh nhân theo tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị
33
PHần III: Kết luận và đề xuất 35
3.1. Kết kuận 35
3.1.1. Hiệu quả điều trị của Enoxaparin trong dự phòng huyết khối
trên các bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch
Mai
.
35
3.1.2. Theo dõi biểu hiện các tác dụng phụ của thuốc

35
3.1.3. Kết luận chung về hiệu quả điều trị
36
3.2. Đề xuất 36
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ICU : Khoa điều trị tích cực - bệnh viện Bạch Mai
BN : Bệnh nhân
APTT : Thòi gian hoạt hoá Thromboplastin bán phần

PDFG : Platelet Derived Growth Factor (Tăng sinh tế bào cơ trơn mao
mạch tích tụ lipit.
ĐM : Động mạch
TC - Fibrin: Cục máu đông trắng
MM : Mao mạch
TC : Tiểu cầu
BC : Bạch cầu
PLT : Số lượng tiểu cầu
DANH MỤC CÁC BẢNG BlỂư, HÌNH VẼ
Bảng 2.1: Phân bố bệnh nhân theo giói
20
Bảng 2.2: Phân bố bệnh nhân theo các lứa tuổi khác nhau 21
Bảng 2.3: Phân nhóm bệnh nhân theo thời gian điều trị tại khoa

22
Bảng 2.4: Lý do nhập viện của bệnh nhân
.
23
Bảng 2.5: Các yếu tố nguy cơ yêu cầu phải dự phòng huyết khối

24
Bảng 2.6. Biến cố huyết khối tắc mạch trên các bệnh nhân

26
Bảng 2.7. Phân bố bệnh nhân qua thòi gian APTT trong từng ngày điều trị

28
Bảng 2.8. Tác dụng phụ xuất huyết trên các bệnh nhân 29
Bảng 2.9. Các tác dụng phụ gặp phải trên bệnh nhân
31

Bảng 2.10. Tác dụng phụ giảm tiểu cầu trên các bệnh nhân vào ngày thứ 14 32
Bảng 2.11. Phân nhóm bệnh nhân theo kết quả điều trị 33
Hình 1.1: Nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch 4
Hình 1.2: Tam chứng Virchow trong thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

6
Hình 1.3: Các yếu tố nguy cơ gây thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

7
Hình 1.4: Tóm tắt quá trình đông máu 10
Hình 2.5: Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân theo giới 20
Hình 2.6: Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi
21
Hình 2.7: Biểu đồ phân nhóm bệnh nhân theo thời gian điều trị bệnh 22
Hình 2.8: Biểu đồ phân bố lý do nhập viện của bệnh nhân 23
Hình 2.9 : Biểu đồ phân bố các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân 25
Hình 2.10: Biểu đồ tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân xuất huyết 30
Hình 2.11: Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết vào ngày thứ 14

32
Hình 2.12: Cơ cấu bệnh nhân theo hiệu quả điều trị
33
ĐẶT VẤN ĐỂ
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, Y học thế giới
đặc biệt là trong lĩnh vực ngoại khoa, còn gặp khó khăn trong việc dự phòng
chứng huyết khối tắc mạch. Người ta thấy số tử vong do tắc mạch phổi mỗi
năm vào khoảng 20.000 người ở Pháp và 140.000 ngưòi ở Mỹ (theo báo cáo
tại Hội Nghị ngoại khoa Pháp). Có thể nói rằng huyết khối tắc mạch hiện nay
đang là vấn đề chung cho tất cả các thầy thuốc lâm sàng.
Giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối là việc rất quan trọng và việc sử

dụng các thuốc kháng đông còn cần thận trọng hơn, cần phải tuân thủ nghiêm
ngặt chỉ dẫn của bác sỹ. Các thuốc kháng đông ngăn chặn hiện tượng đông
máu gồm có: heparin, heparin phân tử lượng thấp và nhóm thuốc kháng
vitamin K. Trong đó Heparin phân tử lượng thấp hiện được ưa chuộng trong
điều trị hơn vì có thể dự đoán hiệu quả dựa vào liều sử dụng mà không cần
theo dõi cận lâm sàng về đông máu, thời gian tác dụng của heparin phân tử
thấp kéo dài hơn và thuốc ít có biến chứng thường gặp ở heparin.
Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp, có trọng lượng
phân tử trung bình vào khoảng 4,500 daltons. Đây là một thuốc kháng đông có
hoạt tính anti-Xa cao (lOOIU/mg), và hoạt tính anti- lia hoặc kháng thrombin
thấp ( 28 IU/mg). Enoxaparin thường được dùng trên lâm sàng vói chỉ định
ngăn huyết khối ở cắc mô ( các cơ bắp sâu, các tạng ) sau phẫu thuật( dùng
sau phẫu thuật 3-4 ngày), và đặc biệt là trong dự phòng thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch( đề phòng hình thành cục máu đông trong tĩnh mạch) trên bệnh
nhân nội khoa nằm liệt giường do các bệnh cấp tính như : suy tim, suy hô hấp,
bệnh thấp khớp, nhiễm khuẩn nặng
Tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai, Enoxaparin nói riêng và
các thuốc kháng đông nói chung được sử dụng phổ biến. Tuy nhiên, các
nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của Enoxaparin tại các bệnh
viện còn rất ít.
Xuất phát từ những vấn đề nêu trên chúng tôi thực hiện đề tài:
“Đánh giá hiệu quả điều trị của Enoxaparin trong dự phòng huyết khối
trên các bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai”
Với các mục tiêu:
Đánh giá hiệu quả, tính an toàn và độ dung nạp của Enoxaparin trong
dự phòng huyết khối tắc mạch nội khoa trên các bệnh nhân nặng tại khoa điều
trị tích cực bệnh viện Bạch Mai.
- Từ đó đề xuất các biện pháp làm tăng hiệu quả của việc sử dụng
enoxaparin.
2

PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học huyết khối tắc mạch
•Huyết khối là sì:
et khối (thrombosis) là một quá trình bệnh lý đưa dến sự hình thành
cục máu đông bên trong mạch máu. Hiện tượng này xảy ra khi có sự mất cân
bằng của cơ chế điều hoà đông máu.
? - Huyết khối (thrombus): òục máu đông bất thường phát triển trong mach máuy/ 2
- Hựyôt^khối—mriyền tăc (emboli): cục máu đông trôi tự <30‘trong máu
«—• ỵ / \ U ỹ 1*1 ) r ì K l j / _____ .—
sau khi bị aòng máứ bứt ra khỏi thành mạch. ¿ẫ> /Ị* * ự ^
c
• Phân loai huyết khối: ¡é<UỊ iA } '
- Huyết khối thuyên tắc động mạch.
- Huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch.
1.1.1. Huyết khối thuyên tắc động mạch
1.1.1.1. Sinh bệnh học
s>
► Huyết khối động mạch được tạo ra chính yếu tại các vòng cung, ngã
rẽ và trong khẩu độ của lòng động mạch.
► Các yếu tố can thiệp vào quá trình tạo huyết khối động mạch:
- Yếu tố thành mach: màng xơ vữa đông mạch.
- Yếu tố huyết động học: dòng chảy bào mòn lớp trong mạch máu.
- Tăng đông: gia tăng hoạt tình tiểu cầu, thay đổi hình dạng hồng cầu, tăng
Fibrinogen, yếu tố vón Willebrand

Vai trò chính là của thành mạch - tiểu cầu.
- Các yếu tố đông máu chỉ tham gia trong giai đoạn phát triển cục máu đông.
► Bề mặt lớp nội mạc xù xì do xơ vữa động mạch, nhiễm trùng,
chấn thương, tăng cholesterol máu v.v khởi động quá trình cầm máu
(hoạt hoá tiểu cầu ).

3
► Tiểu cầu hoạt hoá phóng thích TXA 2 , ADP, vWF, phospholipid,
fibrinogen, PDFG

tạo thành huyết khối tiểu cầu-íibrin (cục máu đông
trắng) di chuyển đến tuần hoàn vùng hạ lưu.
► Nơi đây, máu chảy chậm tạo điều kiện hoạt hoá các yếu tố đông
máu -> mạng fibrin bao quanh các hồng cầu tạo thành huyết khối hỗn hợp lớn
hơn gây tắc mạch.
Hình 1.1: Nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch
1.1.12. Chuẩn đoán huyết khối động mạch cấp
► Các triệu chứng lâm sàng gợi ý:
Huyết khối động mạch ở chi:
- Tiền sử đau cách hồi
- Đau tại chỗ, tê lạnh, xanh tái
- Yếu, cứng hoặc liệt cơ 1
- Tiếng thổi, mất mạch xa, xẹp tĩnh mạch ngoại biên
4
Huyết khối thuyên tắc động mạch ờ nơi khác:
- Tiền sử bệnh thấp tim
- Rung nhĩ, nhồi máu cơ tim
► Cận lâm sàng: Đo điện tâm đồ hoặc xét nghiệm nhồi máu cơ tim
- Chuẩn đoán hình ảnh học
- Chụp động mạch có cản quang
- Siêu âm Doppler mạch máu
1.1.13. Điều trị huyết khối động mạch cấp
a) Nội khoa
- Thuốc tiêu sợi huyết dùng tại chỗ hay toàn thân:
- Streptokinase, Urokinase, tPA (yếu tố hoạt hoá Plasminogen/mô)
- Khi huyết khối hình thành dưới 6 giờ trong nhồi máu cơ tim và trước 5

ngày trong thuyên tắc động mạch phổi.
b) Ngoại khoa
- Thông mạch hay bắc cầu động mạch.
Trong cả hai trường hợp trên, Heparin và Heparin trọng lượng phân tử
thấp được sử dung một cách thường quy.
1.1.2. Huyết khối thuyên tắc tình mạch
Huyết khối tĩnh mạch là tình trạng tắc nghẽn một tĩnh mạch do cục máu
đông được vận chuyển trong dòng máu từ một nơi khác đến. Huyết khối tĩnh
mạch sâu xảy ra khi cục máu đông được hình thành và làm tắc tĩnh mạch chi
dưới hay tĩnh mạch chậu. Khi cục máu đông bị bóc tách ra khỏi thành mạch,
nó có thể gây thuyên tắc phổi, gây tử vong.
^ Thuyên tắc tĩnh mach sâu thường không có triệu chứng và có thể gây ra
htuyên tắc phổi không báo trước.
Đa số bệnh nhân bị thuyên tắc phổi bị tử vong trong 30 phút.
Nghiên cứu sau tử vong cho thấy thuyên tắc phổi là một nguyên nhân
gây chết quan trọng trên bệnh nhân nội khoa.
5
1.1.2.1. Sinh bệnh học
a) Tam chứng Virchow
Năm 1862, RUDOLF VIRCHOW mô tả ba loại yếu tố, gọi là tam chứng
Virchow, là ba nguyên nhân gây ra huyết khối:
ứ trệ dòng máu lưu thông
Tăng đông máu
Hình 1.2: Tam chứng Virchow trong thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
b) ứ trệ dòng máu lưu thông
• Dòng máu bị ứ trệ (statis) là yêú tố quan trọng trong sự thành lập
huyết khối, gặp ở những bệnh nhân:
o Nằm liệt giường (bệnh nội khoa, sau phẫu thuật)
o Người bị bệnh liệt chi (bệnh nội thần kinh, đột quỵ)
o Người có trướng tim mạch

o Bệnh nhân suy tim, suy hô hấp
• ứ trệ tuần hoàn (máu chảy chậm hơn) dẫn đến tiểu cầu và các yếu tố
đông máu có nhiều thời gian hoạt động hơn.
c) Tổn thương thành mạch
• Các tiểu cầu kết dính vào chỗ nội mô mạch máu bị rách với sự xúc tác
của yếu tố von Willebrand.
• Trong một số ca không thấy tổn thương thành mạch thì có giả thuyết
cho rằng các tế bào nội mạc bị tách rời nhau do trì trệ tuần hoàn và thiếu
dưỡng khí dẫn đến tiểu cầu kết dính và chuỗi đông máu bị kích hoạt.
• Nguy cơ cao liên quan đến tổn thương thành mach là ở:
o Bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng hay gối
6
o Bệnh nhân gãy xương đùi (tĩnh mạch đùi bị xoắn trong khi phẫu thuật)
d) Tăng đông máu
• Tình trạng tăng đông máu có thể do:
o Tăng số lượng tế bào máu (hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu)
o Gia tăng hoạt tính của hệ đông máu:
9 ! - Ậia tăng hoạt tính và số lượng các yếu tố đông máu
' Ị - /ặiảm các chất ức chế đông máu tự nhiên: AT III
o Giảm hoạt tính của hệ tiêu sợi huyết:
p Ị - ¿ậiảm chất hoạt hoá Plasminogen
- f ó thai dùng thuốc ngừa thai
e) Yếu tố nguy cơ
Hình 1.3: Các yếu tố nguy cơ gây thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
1.1.2.2. Chuẩn đoán huyết khối tình mạch sâu
o Vấn đề lớn: đa số bệnh nhân không có triệu chứng, thậm chí một số
chỉ được phát hiện khi có thuyên tắc phổi.
7
o Triệu chứng tuỳ thuộc vào mức độ và vị trí tăc mạch do huyết khối
o Các dấu hiệu lâm sàng có thể gặp:

+ Chi bị phù nề, nóng đỏ hoặc tím tái
+ Cảm giác căng tức tại chỗ, nhất là cẳng chân
+ Đau kèm theo cảm giác nặng (giống như đeo đá).
+ Dãn tĩnh mạch nông
+ Triệu chứng toàn thân: sốt hay nhịp tim nhanh (ít gặp)
o Chuẩn đoán dựa vào:
+ Nguy cơ bị huyết khối
+ Tính chất một bên của các triệu chứng lâm sàng
+ Chuẩn đoán hình ảnh học:
- Kỹ thuật xâm lấn
- Kỹ thuật không xâm lấn
1.2. Điều trị huyết khối
o Huyết khối tĩnh mạch sâu:
Heparin tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da liều kháng đông
(500-600UI/kg/24 giờ) và sau đó dùng Antivitamin K khi các dấu hiệu lâm
sàng biến mất (trung bình 7 ngày).
Antivitamin K được dùng trong 3-6 tháng hay suốt đời trong trường hợp
thiếu Antithrombin ni.
Có thể dùng Heparin trọng lượng phân tử thấp ngày 1 hoặc 2 lần thay
Heparin với liều: lmg/kg X 2 lần/ngày
o Thuyên tắc phổi:
Cần điều trị trong khoa hồi sức cấp cứu.Heparin liều 100 UI/kg sau đó
truyền tĩnh mạch liên tục 500-600 UI/kg/24 giờ.Trong trường hợp nặng, phải
chỉ định phẫu thuật lấy huyết khối hay dùng thuốc tiêu sợi huyết
(streptokinase, urokinase).
8
Trong tất cả mọi trường hợp, phải dùng Heparin liều kháng đông kéo
dài 1 tháng (8-10 ngày đầu truyền tĩnh mạch, sau đó chuyển sang tiêm dưới
da) .Sau đó điều trị tiếp với Antivitamin K trong 3-6 tháng.
Trong đó huyết khối tĩnh mạch sâu là bệnh khá thường gặp, nhất là các

khoa tim mạch và thường có các yếu tố thuận lợi đi kèm.
Ngày nay nhờ các thuốc chống đông dùng trong dự phòng và điều trị, tỷ
lệ tai biến tắc mạch trong các bệnh tim đã giảm sút được nhiều.
1.3. Dự phòng huyết khối
1.3.1. Cơ chế đông máu
Đông máu là trạng thái tự bảo vệ của cơ thể khi có chảy máu. Sau
khi ra khỏi lòng mạch 2 -3 phút, máu đông lại. Đông máu nghĩa là máu
chuyển từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hoà tan trong
huyết tương thành Jibri khống hoà tan dưới xũc tác của thrombin.
Thrombin được thành lập từ prothrombin nhờ xúc tác của prothrombinase
(thrombokinase). Thrombokinase được sinh ra theo 2 đường:
- Ngoại sinh: Khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố
III) và phospholipit của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca++ hoạt hoá yếu tố
VII. Yếu tố v n kết hợp với Ca++ hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IX hoạt hoá kết
hợp với Ca++ và phospholipit mô hoạt hoá yếu tố V. Yếu tố V hoạt hoá tạo
thrombokinase ngoại sinh
- Nội sinh (chất hoạt hoá ở máu): Khi thành mạch bị tổn thương, các
sợi collagen hoạt hoá XII. Yếu tố x n hoạt hoá IX. Yếu tố IX hoạt hoá VIII;
phospholipit tiểu cầu hoạt hoá XI. Yếu tố XI hoạt hoá IX. Yếu tố IX hoạt hoá
X. Yếu tố X hoạt hoá V. Yếu tố V hoạt hoá kết hợp vói Ca++ tạo
thrombokinase nội sinh.
- Hai loại thrombokinase trên nhờ các yếu tố X, V và Ca++ được hoạt
hoá xúc tác prothrombin chuyển thành thrombin. Thrombin chuyển fibrinogen
9
thành fibrin. Fibrin có tác dụng kìm huyết cầu trong mạng lưới dần dần co thắt
lại làm cho máu đông ( sơ đồ 1.1)
Quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn I: hình thành thrombokinase
- Giai đoạn II: hình thành thrombin
- Giai đoạn III: hình thành fibrin

Hình 1.4: Tóm tắt quá trình đông máu
Dựa vào cơ chế đông máu trên và dịch tễ bệnh học huyết khối, người ta
đã đề xuất ra được các biện pháp phòng ngừa tích cực và chữa trị rất có hiệu quả.
1.3.2.Các thuốc điều trị chống huyết khối
Các thuốc điều trị chống huyết khối bao gồm : Thuốc kháng đông,
thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc ly giải huyết khối đã được chỉ định trong
phòng ngừa và điều trị tai biến mạch máu não.
Thuốc chống đông máu
10
-Heparin và heparin phân tử lượng thấp: có cơ chế tác dụng kháng
thrombin và kháng yếu tố Xa, do đó chống đông máu nhanh cả in vitro và in
vivo: enoxaparin, dalteparin, nadroparin, natri heparin
-Các dẫn xuất coumarin và indandion: còn gọi là các thuốc chống đông
kháng vitamin K- là một sinh tố thiết yếu trong việc thành lập các yếu tố đông
máu: wafarin, dicoumarol
a. Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Các thuốc này ngăn chặn sự kết tập tiểu câù, đây là hiện tượng thành
lập huyết khối trắng, đồng thời kích thích chuỗi đông máu.
Các thuốc chống kết tập tiểu cầu gồm nhiều loại tác dụng qua nhiều cơ
chế kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu:
- Úc chế men COX: Aspirine
-ức chế AMP: Ticlopidine, Clopidogrel
-ức chế men phosphodiesterase: DipyridamoL.k
- ức chế men GP lia/
mb: Tirofiban, Lamifiban
b. Thuốc ly giải huyết khối (thuốc làm tiêu fibrin)
Các thuốc này làm tiêu fibrin giúp cho cục máu đông mới hình thành có
thể tan trở lại, như vậy sẽ tránh được tắc nghẽn mạch, máu đọng ở phổi, màng
phổi, nhồi máu cơ tim
Các thuốc thuộc nhóm này hoạt động qua cơ chế kích hoạt plasmine- là

chất làm tan huyết khối tự nhiên: Streptokinase, Aminasẹ, tPA
1.3.3. Dự phòng huyết khối
a. Dư phòng huyết khối đống mach
Chống lại các yếu tố nguy cơ và ức chế chức năng tiểu cầu
• Yếu tố nguy cơ:
- Xơ vữa động mạch: hút thuốc lá, tiểu đường, tăng lipid máu, tăng
ure máu, cao huyết áp
11
- Bệnh lý làm tăng độ nhớt máu: hồng cầu tăng sinh tuỷ (đa hồng
cầu, tiểu cầu), rối loạn globulin máu, tăng fibrinogen huyết
• Điều trị chống kết tập tiểu cầu:
- Acid acetyl salicylic (Apirin)
- Dipyridamole (Persantine)
- Ticlopidine (Ticlid)
• Các xét nghiệm theo dõi điều trị
- Đếm tiểu cầu - Tìm PDF
- Định lượng fibrinogen - Định lượng plasminogen
- Thời gian chảy máu, thòi gian đông máu
b. Dư phòng huvết khối tĩnh mach
► Dựa theo mức độ nguy cơ
Nguy cơ từ phẫu thuật
Phẫu thuật nguy
cơ cao
Phẫu thuật nguy
cơ trung bình
Enoxaparin 20mg
Phẫu thuật nguy
cơ thấp
Nguy cơ cao
Enoxaparin 40mg

Nguy cơ trung
bình
Nguy cơ thấp
Không dự phòng
► Điều trị dự phòng huyết khối ở bệnh nhân nội khoa
Yếu tố và mức độ nguy cơ chưa được định rõ. Tạm phân loại mức độ
nguy cơ:
12
- Nguy cơ cao: tình trạng bệnh nặng, liệt hay có rối loạn đông máu
- Nguy cơ trung bình: tình trang bệnh nhẹ và có hơn hai yếu tố
nguy cơ hoặc tình trạng bệnh nặng (nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim,
nhồi máu phổi)
Liều dùng dự phòng:
Heparin: 5000 UI X 2 hoặc x3 nếu tiêm dưới da/24 giờ
Enoxaparin: 20-40 mg/24 giờ
► Các xét nghiệm thực hiện để theo dõi điều trị
- Đêm tiểu cầu:
Trước điều trị, tuần 2 lần trong 3 tuần đầu
Sau đó nên kiểm tra mỗi tuần hay 2 tuần 1 lần
- APTT: Xét nghiệm dùng để theo dõi điều trị với Heparin, không cần
thiết nếu điều trị với Heparin trọng lượng phân tử thấp
- Anti Xa: Tiêu chuẩn vàng để theo dõi điều trị với Heparin trọng lượng
phân tử thấp.
1.4. Enoxaparin
Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp có hoạt tính kháng
Xa cao (100 I.u./mg), và hoạt tính kháng lia và kháng thrombin thấp
(28I.U./mg). Ở liều cần thiết Enoxaparin cho nhiều chỉ định khác nhau.
Enoxaparin không gây biến đổi đáng kể về thời gian thromboplastin hoạt hoá
bán phần (APTT), cũng không ảnh hưởng đáng kể trên sự kết tiểu cầu và
không làm fibrinogen kết dính với tiểu cầu.

/ ^ ỵ a. Dược động học
-Thuốc không hấp thu qua tiêu hoá, nên phải tiêm. Sinh khả dụng theo
đường tiêm tĩnh mạch. Sau khi tiêm dưới da từ 20-80mg và 1-2 mg/kg cân
nặng, enoxaparin được nhanh chóng hấp thu hoàn toàn với độ khả dụng sinh
học gần 100%. Hoạt tính chống yếu tố Xa đạt được đỉnh cao trung bình sau 3-
13
5 giờ tiêm Enoxaparin. Hoạt tính chống yếu tố lia đạt được đỉnh cao trung
bình sau 4 giờ tiêm dưới da 40mg Enoxaparin, tuy nhiên thuốc sẽ không được
tìm thấy trong điều kiện xét nghiệm thông thường ở liều 20mg.
-Thuốc không qua được rau thai và sữa mẹ.
-Thời gian bán thải khoảng 4-6 giờ
-Thuốc chuyển hoá qua gan bởi hệ võng nội mô và thải trừ qua thận
phụ thuộc vào liều.
/.^ £ b. Tác dụng và cơ chế
Bình thường trong máu antithrombin III( kháng thrombin ni) có tác
dụng chống đông máu do làm mất hiệu lực của thrombin III và các yếu tố
chống đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hoá. Khi có mặt của heparin, heparin
sẽ tạo phức với antithrombin III, phức này tăng cường tác dụng của
antithrombin lên 1000 lần, nên các yếu tố đông máu trên và thrombin mất
nhanh hiệu lực dẫn đến máu không đông được
Enoxaparin là heparin phân tử lương thấp có hoat tính cao và chuyên biêt
hơn so vói heparin phân tử lượng cao, ít tương tác vói tiểu cầu và chỉ ức chế yếu
tố X hoạt hoá, không ức chế thrombin nên giảm được nguy cơ chảy máu.
'V
/fẬfẬ c. Chỉ định
Enoxaparin được chỉ định trong :
-Dự phòng thuyên tắc mạch sau phẫu thuật chỉnh hình, phẫu thuật
* -Dự phòng huyết khối tĩnh mạch
__
_____ . ó nguy cơj^

thuyên tắc mạch từ trung bình đến cao và bệnh lý nội khoa cấp tính nặng ị
-Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu
-Điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp
không có sóng Q.
/ ^ / d . Tác dụng không mong muốn
-Xuất huyết ( chảy máu): có thể xảy ra trong khi điều trị với bất kỳ
thuốc chống đông máu nào khi có các yếu tố nguy cơ đi kèm.
ngoại khoa và lọc máu
14
I
-Giảm tiểu câù: giảm tiểu cầu nhẹ và thoáng qua.
-Phản ứng tại chỗ: đau, tụ máu, và kích ứng nhẹ tại chỗ có thể xảy ra
sau khi tiêm dưói da enoxaparin natri.
-Các tác dụng phụ khác: tuy hiếm gặp nhưng có thể xẩy ra các phản
ứng dị ứng ngoài da hoặc toàn thân kể cả phản ứng giống phản vệ.
e. Chống chỉ định
Trên bệnh nhân mẫn cảm với enoxaparin, heparin hoặc các heparin
trọng lượng phân tử thấp
Bệnh nhân bị xuất huyết và những tình trạng có nguy cơ cao xuất huyết
không kiểm soát được.
/ ^ ,/ f. Tương tác thuốc
-Nên ngưng dùng những thuốc ảnh hưởng đến cầm máu trước khi điểu
trị với enoxaparin natri, trừ khi được chỉ định chặt chẽ.
-Những thuốc đó là : acid acetyl salicylic (và dẫn chất), thuốc kháng
viêm không steroid( đường toàn thân) kể cả ketorolac, glucocorticoid( đường
toàn thân), thuốc tan huyết khối và chống đông máu, các tác nhân kháng tiểu
cầu như Ticlopidine, Clopidogrel, Dextran 40( đường tiêm truyền), kể cả
thuốc đối kháng glycoprotein Hb/IIIa. Cung như các Heparin trọng lượng phân
tử thấp khác, nếu có chỉ định phối hợp thuốc, nên dùng enoxaparin natri với sự
theo dõi cẩn thận trên lâm sàng và cận lâm sàng khi thích hợp.

g. Chế phẩm
Chế phẩm: ống tiêm 20, 40, 60, 80, lOOmg enoxaparin natri
15
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.1. Bệnh nhân
Các bệnh nhân nặng điều trị nội trú tại khoa điều trị tích cực bệnh viện
Bạch Mai.
• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân nam hay nữ tuổi trên 40 tuổi, nhập viện phải nằm tại
giường do một bênh ly nổi khoa cấp tính với nguy cơ thuyên tắc mạch từ trung
- Tối thiểu phải nằm viện trên 6 ngày và được bác sỹ đánh giá là có lợi
khi được điều trị bằng enoxaparin (Lovenox).
• Tiêu chuẩn loại trừ.
Bệnh nhân nằm tại khoa dưới 6 ngày.
2.1.12. Thuốc
Sử dụng thuốc Lovenox dung dịch tiêm 20 mg/0,2ml; 40 mg/0,4ml; 60
mg/0,6 ml của hãng Sanofi - Aventis.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
a) Phương pháp nghiên cứư tiến cứu, thu thập các chỉ số trên bệnh nhân
r
- Giới tính
- Tuổi
- Tiền sử bệnh và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân:
+ Tiền sử suy thận mãn + Phẫu thuật
16
+ Béo phì + Tiền sử suy tim mãn
+ Tiền sử đái tháo đường + Dùng thuốc dãn tĩnh mạch
+ Tiền sử huyết khối + Ung thư

+ Tiền sử suy hô hấp mãn
- Xét ngiệm máu: đếm tiểu cầu (PLT)
- Xét nghiệm đông máu:
+ Thời gian hoạt hoá thromboplastin bán phần: APTT (Activated
Partial Thromboplastin Time)
- Ghi lại bất kỳ biến cố huyết khối tĩnh mạch nào trên các bệnh nhân
trong suốt quá trình điều trị:
+ Dấu hiệu nhồi máu phổi
+ Dấu hiệu tắc mạch chi
- Theo dõi các tác dụng phụ hay gặp nhất:
Lâm sàng:
+ Xuất huyết: Tại chỗ tiêm: xuất huyết trên da, xuất huyết tiêu
hoá, tiết niệu.
+ Ngứa: mày đay
+ Sốc phản vệ
Cân lâm sàng: Giảm tiểu cầu
b) Chọn bệnh nhân
- Tổng số bệnh nhân: 30 bệnh nhân
- Các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc Lovenox của hãng Sanofi-
Aventis
17
- Liều điều trị: 40mg/lần/ngày
- Đường dùng: tiêm dưới da
- Thòi gian điều trị: tối thiểu 6 ngày tại khoa điều trị tích cực bệnh
viện Bạch Mai
c) Thời điểm bắt đầu nghiên cứu
- Bắt đầu chọn các bệnh nhân nhập viện sau từ ngày 1/3/2007
- Chọn bệnh nhân theo đúng tiêu chuẩn.
- Ghi chép thông tin chung về bệnh nhân ( họ tên, tuổi, giới tính, cân
nặng, ngày nhập viện, ngày vào khoa ICU, lý do nhập viện ) và lập hồ sơ

nghiên cứu theo mẫu
d) Cách lấy số liệu
Lấy số liệu từ khi bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc và liên tục cho đến khi
bệnh nhân dừng thuốc
e) Quy ước:
- Giảm tiểu cầu (PLT):
Giá trị bình thường: 150.000/mm3 đến 450.000/mm3.
Nặng: PLT < 50.000/mm3.
Trung bình: PLT trong khoảng 50.000/mm3 đến 100.000/mm3.
Nhẹ: PLT > 100.000/mm3.
- Thòi gian hoạt hoá thromboplastin bán phần APTT:
Thòi gian chứng: 27 giây.
Thòi gian APTT của bệnh nhân khi điều trị bằng enoxaparin lớn
hơn hoặc bằng 37 giây là tốt nhất. Vói khoảng thời gian đó máu sẽ khó đông
vừa đủ để ngăn ngừa tạo thành huyết khối và không gây xuất huyết nặng ờ
18
bệnh nhân. Tuy nhiên trong thực tê điều trị giá tiị 37 giây không phải lúc nào
cũng đạt được, nhất là khi thời điểm làm xét nghiêm lại cách xa lúc tiêm
thuốc. Do đó chúng tôi đánh giá tỷ số “thời gian bệnh / thời gian chứng” gọi
tắt là “bệnh/chứng”. Nếu tỷ số “bệnh/chứng” nằm trong khoảng (0,85-1,2) là
đạt yêu cầu điều trị, cũng có nghĩa là thời gian bệnh trong khoảng từ (23-
32,4) giây là đạt.
f) Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị
* Tốt
+ Lâm sàng: không có bất kỳ dấu hiệu huyết khối thuyên tắc mạch
nào trong suốt quá trình dùng thuốc, không xuất huyết hoặc xuất huyết
nhẹ tại nơi tiêm.
+ Cận lâm sàng: thời gian APTT trong khoảng quy định, tiểu cầu bình
thường hoặc giảm tiểu cầu nhẹ.
* Khá

+ Lâm sàng: không có bất kỳ dấu hiệu huyết khồi thuyên tắc mạch
nào trong quá trình dùng thuốc, có thể có xuất huyết trên da.
+ Cận lâm sàng: thời gian APTT trong khoảng quy định, có thể giảm
tiểu cầu nhẹ.
* Trung bình
+ Lâm sàng: có thể có thuyên tắc chi, có thể có xuất huyết trên da
hoặc xuất huyết tiêu hoá ,tiết niệu. Ngoài ra có thể có dị ứng nổi mày
đay hoặc sốc phản vệ.
+ Cận lâm sàng: thời gian APTT trong hoặc ngoài khoảng quy định,,
giảm tiểu cầu trung bình.
* Kém
19