nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất camphor và sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học

l[

Ơ
Bễ Y Tấ
TRlXễNG DAI HOC DĩOC H NễI
---- 0O0----

Nguyởn Thi Hong Thanh

NGHIấN CĩU
TONG H O P CC DAN UAT CAMPHOQ
V ễ O D ễ THM D ễ TAC DUNG
ễINH H O

C
(Khoõ luõn tụt nghiờp dtiỗfc sy khoõ 1998-2003)

Ngtfi huụng dan:
Nai thuc hiờn:
Thdi gian thuc hiờn:

TS Phỗwi Thi Minh Thỹy
GS.TS Trdn Manh Binh
Bụ mon hoõ hỹu ccf
03/2003- 05/2003

H N ễ I-2003


LOI CM ON

Trong quõ trợnh nghiờn cỹu de ti ny, tụi dõ nhõn duac su giỷp õõ cỹa
cõc thy, cụ giõo v cõc ban.
Triùục het, tụi xin duac by tụ long kinh trong v biet an sõu sac tụi:

TS Pham Thi Minh Thỹy
GS.TS Trn Manh Binh
- nhợtng ngiùdi thõy õõ truc tiờ'p huõng dan, chợ bdo tụi trong quõ trợnh lm
khoõ luõn.
Tụi cỹng xin duỗfc cõm an TS Dụ Ngoc Thanh - Phụng thi nghiờm
trung tõm, TS Cao Võn Thu - Bụ mon Cụng Nghiờp Duac cựng cõc thy,
cụ giõo Bụ mon Hoõ Hiùu Ca, cõc anh chi trong thu viờn nh trung.
Nhõn dip ny, cho phộp tụi duac gựi ldi cõm an den ton thộ cõc thy, cụ
giõo trung Dai Hoc Duac H Nụi dõ day dụ, diu dat tụi suụt 5 nõm hoc vựa
qua.
H Nụi ngy 2 thõng 6 nõm 2003
Sinh viờn
Nguyờn Thi Hong Thanh.


MUC LUC
Tên mue
Trang
DAT VAN DE ................................................................................................1
PHÂN 1: TONG QUAN................................................................................. 3
1.1. Tong quan vê Camphor...........................................................................3
1.1.1. Nguôn goc và phuong phâp diêu chê'........................................................ 3
1.1.2. Tînh chat lÿ hoâ......................................................................................6
1.1.3. Tac dung sinh hoc - ting dung - môt sô' dang thuô'c chûa Camphor trên
thi trucmg........................................................................................................ 7
1.2. Phân ümg ngimg tu cüa hop chat carbonyl..............................................9

1.2.1. Co ché phân ûng................................................................................... 10
1.2.2. Câc yê'u tô ânh huông dén khâ nâng phân ûng......................................... 11
1.3. Câc hop chat base Schiff và di vông thiocarbanilid............................... 15
PHAN 2: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ.................................................. 18
2.1. Hoâ chat và thiet b i................................................................................18
2.1.1. Hoâ châ't....... ........................................................................................18
2.1.2. Dung eu, mâymôc................................................................................18
2.2. Quâ trînh thurc nghiêm và ket quâ........................................................19
2.2.1. Tong hop imin cûa sulfanilamid và Camphor........................................20
2.2.2. Tông hop imin cüa acid p - amino benzoic và Camphor...........................21
2.2.3. Tong hop imin cüa p - nitro anilin và Camphor.......................................22
2.2.4. Téng hop imin cüa m - nitro anilin và Camphor......................................22
2.2.5. Tong hop phenylhydrazon Camphor...................................................... 23
2.2.6. Tong hop thiosemicarbazon Camphor.................................................... 24
2.2.7. Téng hop Camphor hydrazon thiazolidinon - 4 .......................................25
2.3. Kiém tra dô tinh khiet và xâc dinh câu truc.......................................... 28
2.3.1. Khâo sât dô tan, nhiêt dô nông chây, sâc kÿ lôp mông............................28
2.3.2. Ph6 hông ngoai, pho tü ngoai.................................................................29
2.4. Thàm dô tâc dung sinh hoc.................................................................... 32
2.4.1. Nguyên tâc............................................................................................32
2.4.2. Tien hành và két quâ..............................................................................33
PHÂN 3: KÊT LUÂN VÀ DE XUAT.......................................................... 36
TÀI LIEU THAM KHÂO
PHU LUC


C H Ü G IÂ IN H Ü N G T i r v i Ê T T Â T

DMF : Dimethyl formamid
PTL : Phân tu lirçmg

CTPT : Công thûc phân tu
VSV : Vi sinh vât
T°nc : Nhiêt dô nông chây
SKLM: Sâc kÿ lôp mông
DMkt : Dung môi ket tinh.
Hspu : Hiêu suât phân irng (%)
MC

: Mâu chûng


DANH MUC CÂC BÂNG

STT

Nôi dung

Trang

Bâng 1: Câc biêt duac trên thi trirdng là câc base Schiff---------------------- 16
Bâng 2: Tôm tât câc chat sê tong hop dua trên phân ûng ngung tu ----------20
Bâng 3: Két quâ tong hop câc dân xuât Camphor----------------------------- 27
Bâng 4: Khâo sât dô tan cüa câc chât téng hop duac-------------------------- 28
Bâng 5: Két quâ SKLM câc châ't t6ng hap d u ac------------------------------- 29
Bâng 6: Két quâ phân tfch pho hong ngoai và tü ngoai------------------------ 31
Bâng 7: Két quâ thû tâc dung khâng khuân câc chat tong hop duac--------- 35


DT VAN DE
Sỷc khoố l mot ti sõn qu cỹa con nguụi. Khoa hoc Y-Duofc vù siợc

khoố con nguụi bai thở mang mot vai trụ hột sỹc quan trong. Trong nhỷng nm
gn dõy, cựng vụi su phõt triởn nhu vỷ bõo cỹa khoa hoc k thuõt nụi chung,
ngnh Cụng Nghiờp Duỗfc nụi riờng dõ nghiờn crùu v dua vo sir dung nhiờu
chờ' phõm thuục tong hỗfp cụ hiờu quõ diờu tri cao, ft tõc dung phu, dõp ỷng
nhu cõu vờ thuục phụng v chỷa bờnh cho nhõn dõn.
Xu huụng chung cỹa cõc nh nghiờn ciợu l dua trờn cõu truc cỹa cõc
chõt tong hỗfp, bõn tong hỗfp, cõc hỗfp chõt thiờn nhiờn dõ duofc dựng lm thuục
vụi nhỷng phuong phõp tộng hỗfp thfch hofp dộ nhanh chụng tao ra nhiờu chõt
mụi cụ cõu truc tuong tu, cụ tõc dung duỗfc l.
Hiờn nay, tinh trang lam dung khõng sinh trong diờu tri trụ nờn phụ bien
l nguyờn nhõn lm cho khõ nõng khõng thuục cỹa cõc vi khuõn, vi nam ngy
cng manh hon. Nhiờu ho khõng sinh tiờu biờu nhu (3-lactam, Phenicol,
Aminoglycosid, Macrolid...cỹng cụ nguy

cỹ

bụ tay truục "thõm hoa khõng

thuục
Mõt khõc, theo nhiờu ti liờu dõ cụng bụ cho thõy cõc base Schiff v cõc
di vụng thiocarbanilid l nhợợng chõt cụ nhiờu tõc dung sinh hoc dõng quan
tõm, nhu khõng khuõn, khõng nõm, khõng lao, chụng phõn bo, trờn thuc tộ
nhiờu chõt dõ duỗfc dựng lm thuục. Bờn canh dụ, Camphor l mot trong
nhợợng nguụn nguyờn lieu thiờn nhiờn rố tiờn, dờ kiờrn nuục ta. Tự lõu,
Camphor dõ duỗfc sỷ dung trong Y-Duỗfc.
Xuõt phõt tự tõc dung sinh hoc cỹa Camphor vụi nhỷng cõn eu trờn,
chung tụi dõ tiờn hnh nghiờn cỷu dờ ti:
Tong hofp dõn xuõt Camphor v sof bụ thõm dụ tõc dung sinh hoc.

1

Câc mue tiêu:
• Nghiên cüu tong hop câc dân xuâ't Camphor.
• Sa bô thàm dô tâc dung sinh hoc cüa câc chat tong hop dtiçfc.
Chüng tôi hy vong viêc nghiên curu câc dân xuât Camphor trong công
trïnh này sê gop phân tim ra chat moi cô tâc dung sinh hoc, cô thé ûng dung
vào thuc te lâm sàng.

2


PHAN 1: TONG QUAN
1.1. TONG QUAN VÊ CAMPHOR.

1.1.1. Nguôn goc và phirong phâp dieu ché [1][3][10][11][12][21].
Camphor là mot ceton 2 vong cô công thüc phân tu là Q oH160.
PTL: 152,24.
Công thûc câu tao:
Tên khoa hoc:

1,7,7-trimethyl bicyclo [2,2,1] heptan-2-on.

Hay : 2-bomanon; 2-oxoboman; 2-camphanon.
2-keto-1,7,7-trimethyl norcamphan.
Camphor cô 2C bât dôi (Cjvà C4) nhung do câc yéu tô bât dôi dong
nhâ't (câu Cr C4) nên phân tu chî cô 2 dong phân dôi quang. Cân cti vào dâc
diëm này nguôi ta phân Camphor thành hai loai, Camphor thiên nhiên và
Camphor tong hop.
Camphor thiên nhiên chu yéu à dang hüu tuyên, loai tong hop là dang

racemic. Ngành Duoc Viêt Nam dâ sân xuât duoc câ hai loai Camphor trên dé
sû dung trong Y-Duoc hoc. Loai ta tuyên cô trong loài cây Matricaria nhung
chua duoc sir dung vi cô nhiêu dôc tmh.
Cât kéo hai nuâc gô thân, la, cành non cây Long nâo (Cinnamomum
camphora T. Nees & Ebermeier Lauraceae-Ho Long nâo) thu duoc 2 phân,
phân dâc là Camphor, phân long là tinh dàu Long nâo.
Cây Long nâo con goi là cây Dâ, cây Chuong Thu, Chuong Nâo, Râ
Huong hay Maykhaokhinh (Lào). No duoc biét dén tù thé kÿ thiî VI vôi công
dung làm nuôc giâi khât [10]. Ô nuôc ta, cây Long nâo duoc trong thir dàu
tiên à Hà Giang thcti Phâp thuôc. Sau 1954, Long nâo duoc trong nhiêu à câc

3


tợnh miờn nui v l cõy cho bụng mõt cõc thnh pho do tan la rụng v la cõy
cụ khõ nõng hõp thu cõc kim loai nõng (Pb). Long nõo cụ nhiờu Di Loan,
Nhõt Bõn, cõc nuục Dụng Nam , Bõc M, Bõc Phi v miờn Nam nuục Phõp.
Long nõo l cõy gụ cao 10-15 m cụ khi 40-50m. Cõy song hng nghin
nõm, trong bõng quõ, la cụ mựi thom dc trung cỹa Long nõo. Thộo nhiờu ti
liờu, hm luỗfng Camphor trong la, thõn thucmg nhiờu hon trong cnh, rờ.
T le Camphor tu thuục vo tuội cỹa cõy. Cõy 5-10 tuoi cho nhiờu
Camphor trong lõ, cõy 40-50 tuội cho nhiờu Camphor gục, bụi võy nhiờu
nuục khai thõc Camphor tựf lõ do cõch ny cụ uu diởm khụng lm chột cõy v
nhanh thu hoach hon (Lien Xụ). Tuy nhiờn, võn cụ ti liờu lai cho rang hm
luỗmg Camphor nhiờu hay ft khụng phu thuục vo tuoi cỹa cõy.
Truục dõy, tai quõn khu IV cỹ, mụt don vi quõn dụi dõ chờ bot
Camphor tự lõ non vụi sõn luong vi kg bụt thụ/nõm dờ du trự thuục men trong
don vi mlnh. Cõc tợnh Tuyờn Quang, H Giang, Lo Cai, Yờn Bai cỹng dõ
tiờn hnh khai thõc cõy Long nõo [10].
Camphor cụn cụ trong cõy Sa Nhõn, Bach Dõu Khõ'u nhung hm luofng

thõp khụng cụ nghla khai thõc [12].
Camphor tộng hỗfp duỗfc diờu chờ chỹ yộu tự tinh dõu Thụng, ngoi ra cụ
thộ di tự p- xymen [11].
Tiù tinh dõu Thụng: Cụ 3 giai doan.
- Chờ tao camphen.
- Chuyởn camphen thnh isobomeol.
- Oxy hoõ isobomeol.
Giai doan 1: Chờ' tao camphen.
Tinh dõu Thụng cõt tự nhua cõy Thụng (Pinus. sp. Pinaceae-Ho
Thụng).

4


Tinh dâu Thông là hôn hop gôm a-pinen và (3-pinen. Nguôi ta cô thé
chuyén thang tinh dâu Thông ra camphen bàng câch dun soi tinh dâu
Thông voi su cô mât cüa 0,5% chat xüc tâc (dât thô cô hoat tmh) hoàc cô thé
tâc dung lên tinh dâu Thông hoi HCl khan.

V

HCl

/\

,ci
•HCl

o°c

Giai doan 2: Chuyén camphen thành isobomeol.
Dun câch thuÿ camphen vôi acid hùu cü tao este tuong ung cüa
isobomeol. Xà phông hoâ este trên bàng dung dich NaOH së cho
isobomeol và 1 ît bomeol. Vôi camphen nguôi ta thuông sir dung acid
acetic ket tinh và 1 luong nhô H2S04 2% làm xüc tâc.
O -C O - c h 3

H2S0 4 2%

NaOH

OH

CH3COOH kt

Giai doan 3: Oxy hoâ isobomeol.
Isobomeol và bomeol tao thành à phân ûng trên duoc oxy hoâ bàng
nhüng chàt oxy hoâ thich hop thu duoc Camphor. Nhung chat dùng dé
oxy hoâ cô thé là hôn hop cromic, KMn04 hoàc HNQ3.
/OH
/\

O

[O]

Tùf p-xymen: Hoà tan p-xymen trong côn, thêm HgS04 roi dun soi trong
60 h.
O

O

5


1.1.2. Tmh chât lÿ hoâ.
a. Tînh chât vât lÿ [3][17].
Camphor thiên nhiên và Camphor tong hop cô màu sâc, thé chât, mùi vi
nhu nhau, là chât rân màu trâng, mùi thom hâc dâc tnmg, vi nông cay cuô'i
cùng de lai câm giâc mât lanh.
Camphor thiên nhiên dê chây và thàng hoa ngay à nhiêt dô thuông,
tÿ trong d = 0,992, T°nc=174-181°C, nâng suât quay eue [a]25D= +39° dên
+44°. Camphor tong hçfp cô T°nc = 172-180°C, nâng suât quay eue [oc]25D= 1,5°dên +1,5, LD50 duefng uông trên chuôt l,3g/kg.
Camphor không tan trong glycerin, nuôc nhung tan trong cloroform,
acid acetic, EtOH, tinh dàu Thông, dâu béo, benzen và không bi carbon hoâ,
chây cho khôi den, ngon lira sâng.
Camphor cô khâ nâng tao hôn hçfp otecti (hôn horp chây long cf nhiêt
dô thuefng) do cô tinh tuong ky vôi 1 s6 chât phénol, menthol, salol, uretal,
resorcin, naphthol, pyrocatechin, pyrogalol, acid salicylic, phenyl salicylat,
clorai hydrat, antipyrin.
b. Tmh chât hoâ hoc [3].
Camphor cô 4 tmh chât co ban.
1) Phân ûng sulfon hoâ: Tuÿ tâc nhân sulfon hoâ ta thu duçfc nhûng dân
chât khâc nhau cua acid Camphor sulfonic.
Camphor + anhydrid acetic + H2S04 -» acid Camphor -10- sulfonic.
Camphor + oleum / C1HS04 -> acid Camphor- 8- sulfonic.
2) Phân umg cüa nhôm ceton (phân ûng ngung tu): Tao oxim,
semicarbazon, hydrazon và không tham gia phân ûng tao hçfp chât bisulfitic,
oxynitril.
6

3) Phân üng vôi H2 tao isobomeol: Nhôm carbonyl bi khü thành alcol
bâc 2.
O

✓OH

/\

+H,

4) Phân üng cüa nhôm methylen (-CH2-) à vi tri a dôi vôi nhôm =CO:
Ha linh dông dê bi thay thé bâng nguyên tu halogen hoâc Na.
,o

o
H

H

CO,

'Na

fO

COOH

1.1.3. Tac dung sinh hoc- thig dung- mot so dang thuôc cô chîïa Camphor

trên thi truông.
a. Tac dung sinh hoc [1] [10] [21].
Duroc dién nhiêu nuôc công nhân câ hai loai Camphor thiên nhiên và
Camphor tong hop dêu cô tac dung sinh hoc nhung Camphor tong hop dôc
hon.
1) Tac dung [1][10].
Kfch thich thàn kinh trung uong, kfch thfch tim, hô hâ'p (tri suy tim là
thuôc hôi slie trong câp cuu tim mach, tri câm do dièu kiên ngoai cânh thay
doi). Giâm co thât ruôt (chüa dau bung). Giâm dau moi co (à câu thü bông dâ,
vân dông viên bai loi, nguôi lao dông nàng). Chông viêm, chông ngrïa, kfch
thich da, sât trùng (tri nhiêm khuân hô hâp, xung huyét, sung dau).
Tinh dàu Long nâo (chüa 35% Camphor) chüa bông rât tôt, gây hung
phâ'n thông khiéu, làm mat sâng, giâm dau, câm mâu, thü nghiêm trên thô
thây dô phù nê, chông liên seo.

7


2) Tâc dung không mong muôn [21].
Gây kfch thich khô chiu à da, mât. Gây buôn nôn, non, îa chây. Gây dau
dâu, choâng vâng, mât thâng bàng. Gây âo giâc, dông kinh, co giât cü bàp,
miên man, u sâu, buon chân. Gây suy yêu thé lue, cô thé dân dên hôn mê. Dât
Camphor vào lô müi trê em cô thé gây truy mach.
Camphor cô khâ nàng di vào nhau thai.
Camphor cô hoat tmh cüa ceton nên vào gan bj hydroxyhoâ thành
nhüng chât chuyén hoâ hydroxycamphor, câc chât chuyén hoâ này liên hop
vôi axid glucurronic và thâi trtr qua nuôc tiéu.
b. XJng dung [12].
Trong công nghiêp, tinh dâu Long nâo (chüa 35% Camphor) dùng dé ché
ngà voi nhân tao, phim ânh, chât câch diên, ché thuôc trù sâu.

Camphor côn cô thé duoc dùng làm nguyên lieu trong tong hop mot sô
thuôc, làm chât bâo quân trong mÿ pham.
c. Câc dang thuoc cô chira Camphor trên thi trufrng [9],
1) Dùng trong (tâc dung tro tim, tro hô hâp, tri ho, long dôm).
1. Camphona - XNDP 2/9 - TPHCM.
2. Camphosol - XNLHD Hâu Giang / Càn Thü.
3. Camphosulfonat - Cty Duoc Vât tu y té Cüu Long - Vînh Long.
4. Camphostyl - XNDPTW 25 - TPHCM.
5. NeO codion - Phâp.
2) Dùng ngoài dang cao, dâu xoa (tri nhü’c dâu, chông mât, câm cüm, so
müi, ho khan, ho cô dcrm, say tàu xe, tri côn trùng, ràn rét, muôi càn).
Thucmg phôi hop vôi câc tinh dâu Tràm, Que, Huong nhu, Dinh
huong.. .trong câc công thûc bào ché dé tao câc biêt duoc khâc nhau.

8


1. Dõu cự l Mentholatum - Cty TNHH Rohto - Mentholatum-VN.
2. Cao Sao Vng-XNDPTW 26 - TPHCM.
3. Cao Trirụng Son-XNDPTW 2 - HN.
4. Dõu giụ Kim - Cụng ty Sanofi pharma - VN - TPHCM.
5. Dõu Khuynh Diờp - XNDPTW 25 - TPHCM.
6. Dõu nụng Lac D - XNDPTW23 - TPHCM.
7. Dõu Phõt Linh - To hop Trucfng Son - Q ll - TPHCM.
8. Con Long Nõo - XNHD - HN.
9. Con thuục Con Rễng - XNDPTW 24 - TPHCM.
10. Con xoa bụp - XNDPTW 26 - TPHCM.
11. Cao xoa Su Tir - India.
12. Cự l Con Mốo (Cự l Sao Vng) - China.
13. Dõu giụ Vim nõu - Vimedimex II - VN.

14. Dõu giụ Vim I - Vimedimex II - VN.
Ngoi ra cụn cụ dang viờn nang mờm Eucalyptol - XN Liờn Hop Duỗfc
Hõu Giang vụi chỹ tri tuong tu dang cao, dõu xoa.
1.2. PHN ĩNG NGUNG TU CĩA HOP CHAT CARBONYL [2][15][16][18].

Hỗfp chõt carbonyl cụn goi l hop chõt oxo trong phõn tuf cụ nhụm chỷc
carbonyl hoõ tri 2 (=CO) hoat dụng. Hop chõt carbonyl l hỗfp chõt quan trong
cỹa hoõ hoc hỷu co do chung dờ diờu chộ, hoat dụng hoõ hoc cao, cụ thộ tham
gia nhiờu phõn ỷng hoõ hoc.
Nguụi ta gp nhụm carbonyl trong cõc hỗfp chõt aldehyd, ceton, acid
carboxylic v cõc dõn chõt cỹa acid nhu este, amid, hydrazid. Tmh hoat dụng
cỹa nhụm carbonyl do liờn kờt

tt giỷa

C v O thudng xuyờn bi phõn eue, dụ

õm diờn cỹa O lụn hon dụ õm diờn cỹa C.

9


>c = o
ô(+)

ô(-)

Trang thâi phân eue này là vînh cufu. Nhu vây nhôm carbonyl sê cô 2
trung tâm, môt trung tâm duong (cô tmh ai diên tu hay tmh acid ) à nguyên tü
C và môt trung tâm âm (cô tmh ai nhân hay tmh base) à nguyên tuf O.

Trong phân üng công hop cüa hop chat carbonyl, trung tâm ai diên tu à
nguyên tuf C cô vai trô quyét dinh, vi câc phân üng à C vôi câc tac nhân ai
nhân cho sân phâm bên vüng. Goi B- là dôi tuong ai nhân, B- cô khâ nàng
cung cap cho phân ûng mot dôi diên tuf. Cô thé chia B- thành 3 nhôm lôn dua
trên su ton tai và giâi phông nhu thé nào cüa dôi e trong B- dô:
- Câc base
- Câc base an
- Câc hop chat acid
Trong khoâ luân này chüng tôi chî dê câp dén phân üng ngung tu giûa
hop chat carbonyl vôi câc base kiëu NH2-B tao ra sân pham két tinh cô diëm
nông chây xâc dinh.
H+

C=

O + H2N -B --------► ^ C = N-B +H20

1.2.1. C<ï ché phân üng.
Thuc chat dây là phân üng công hop ai nhân AN(nucleophyl) vào nhôm
carbonyl và loai nuôc tao sân phâm ngung tu. Tac nhân phân üng là base dang
H2N-B. Phân üng cô thé diên ra theo 2 giai doan, giai doan công hop ai nhân
và giai doan loai nuôc duoc tôm tàt nhu sau:

10


^

c

=

o

+h 2n -

^

b

/ C - % H 2- B

oB
-H2Q ^ C = N -B

Nhanhw^ c _NH_ B
OH

Dõy l phõn ỹng thun nghich nhimg nghiờng vờ chiờu thun, cn bng
v toc dụ phõn ỹng phu thuục vo pH mụi truụng. Buục cụng hop trong mụi
truụng trung tinh hay base dờu xõy ra nhanh, buục dehydrat hoõ l buục quyột
dinh toc dụ phõn ỹng. Buục dehydrat hoõ luụn duoc xỹc tõc bai acid nờn thờm
acid sở lm tng toc dụ phõn ỹng.
Nộii chợ tinh dộn hop chõt carbonyl, phõn ỹng thun loi khi nụng dụ H+
cao. Nhung vụi tõc nhõn B-NH2, trong mụi truụng quõ acid sờ bi proton hoõ
tao B-N+H3 (tao muụi) lm mõt dụi diờn tuf tu do cỷa nụ, khõ nng phõn ỹng
khụ khn. Vi võy, diờu kiờn mụi truụng phõn ỹng tựy thuục tmh base cỹa tõc
nhõn NH2-B v hoõ tmh cỹa hop chõt carbonyl.
1.2.2. Cõc yeu to õnh huong.
a. Yeu to diờn tỹ.

Cụ 2 yeu tụ diờn tỹ õnh huong tụi tục dụ phõn ỷng.
Yờu tụ 1: Diờn tich duong riờng phõn (+8) trờn C cỹa nhụm carbonyl
cng lụn thi tục dụ phõn ỹng cng lụn v nguỗfc lai.

>C = O

S(+) ụ(-)
Diờn tich duong riờng phõn trờn C bi õnh huụng truc tiờp bụi cõc gục R liờn kột vụi
carbon.

11


-

Gôc R là alkyl cô khâ nâng dây diên tü (e) gây hiêu ûng +1, +M làm

giâm khâ nâng phân üng ANdo 1 phân tri so diên tich duong trên nguyên tü C
bi trung hoà bôi câc e. Goc R càng lôn khâ nàng dây e càng 1cm.
Vf du: Théo thü tu tâng dàn tmh dây e
CH3- < CH3-CH2- < CH3-CH2-CH2- Goc R cô khâ nàng hüt e (hiêu üng -I, -M) làm tàng khâ nâng phân üng
An do tri sô' diên tich duong trên C tàng. Dâc biêt goc R là nhân thom (aryl)
cô khâ nàng hüt e do câc e tham gia vào hê thông liên hop à nhân thom. Su cô
mât và vi tri câc nhôm thé trên nhân thom cüng ânh huông dén khâ nàng phân
üng. Nhôm thé loai 1 (alkyl, -OH, -OCH3...) gây hiêu üng +1, +M làm giâm
khâ nàng phân ûng AN. Nhôm thé loai 2 (-CHO, -N02,-C00H...) gây hiêu üng
-I, -M làm tàng khâ nâng phân üng AN.
Yéu to 2 : Mât dô e trên phân tü H2N-B càng lôn toc dô phân üng càng
lôn và nguoc lai.
Nito trong phân tü H2N-B cô dôi e tu do nên H2N-B là tac nhân ai nhân.

- Gôc B là alkyl cô khâ nâng dây e làm tàng e trên N, làm tâng khâ nâng
phân üng AN. Gôc B càng lôn khâ nâng dây e càng lôn.
- Gôc B cô khâ nâng hüt e làm giâm e trên N làm giâm khâ nâng phân
ûng An. Truông hop gôc B là nhân thom, B cô khâ nâng kéo e cüa N vào hê
thông liên hop cüa nhân thom, làm giâm e trên N do dô làm giâm khâ nàng
phân ûng AN. Su cô mât câc nhôm thé trên nhân thom và vi tri cüa chüng trên
nhân thom cüng ânh huông dén khâ nàng phân ûng AN. Nhôm thé loai
1 (alkyl, -OH, -OCH3...) gây hiêu ûng +1, +M làm tâng khâ nàng phân ûng AN.
Nhôm thé loai 2 (CHO-, -N02, -COOH...) gây hiêu ûng -I, -M làm giâm khâ
nâng phân ûng AN.

12


b.Yờu tụ khụng gian.
Hiờu ỷng khụng gian gõy ra bcfi cõc nhụm thộ cỹng õnh huụng
nhiờu dờn khõ nõng phõn ỷng AN. Gục R cụng kờnh gõy hiờn tuong õn ngỷ
khụng gian lm giõm khõ nõng phõn ỷng A N(hiờu ỷng lõp thộ).
Mõt khõc, yộu tụ khụng gian cỹa phõn tỹ amin cỹng õnh huụng nhiờu
do trong buục cụng hỗfp, hofp chõt carbonyl cụ cõu truc phang (I) cụn sõn
phdm cỹa no cụ cõu truc tỷ diờn (II), cõc nhụm thộ phõi thu lai gn nhau hon
nờn nhụm thộ cng cụng kờnh phõn ỷng cng khụ khõn.
^ .... -

Y = ễ I + HB

7

B -C -Q H

I
II

I
c.

Yộu to xuc tõc.

Phõn ỷng AN cụ thở dựng xỷc tõc l acid hoõc base hoõc khụng cn xỷc
tõc. Chon chõt xỷc tõc dua trờn tmh õi nhõn cỹa tõc nhõn õi nhõn.
Tõc nhõn õi nhõn cụ tinh õi nhõn yộu (tmh base yộu) cn xỷc tõc l cõc
acid manh (HC1, H2S04). Nguoc lai cõc tõc nhõn õi nhõn cụtmh

õi nhõnmanh

(tmh base manh) cn xỷc tõc l acid yộu (CH3COOH), mụi truụng trung tmh
thõm chf base yộu. Cỹ chộ xỷc tõc :
- Xỷc tõc l base:
â
B -N H 2 + OH' B -N H + H20
â

v

â + h 2o

. - h 2o

x

; C = 0 +B - N H ----- * > C - 0

^ ầ - O H + OH

N H -B

N H -B

13

x

/C = N -B


- Xüc tâc là acid :
\

,

x

©

\©

) c = 0 +H ^ = ^ / C = 0 - H

\

/

@
C -O H + B -N H 2

v
X -O H

/ I

/C -O H

-H 2 O \© ^ 0 .
-H
=5^= .C - N H - B ^

/

V
/; C = N - B

nh2 -b

©

Phân üng xây ra thuàn lai nhâ't tai pH nhât dinh chû không phâi trong
môi trucfng acid manh hay base manh. Môi câp carbonyl - NH2B cô 1 tri s6 pH
dàc trung mà à già tri pH tôi uu dô [carbonyl],[B-NH2] dat duoc eue dai và
hiêu suât phân üng là cao nhât. Cô nghîa là hop chât carbonyl duoc hoat hoâ
manh (nhô acid) dông thôi côn 1 phân lôn thành phân âi nhân à dang tu do

không bi proton hoâ [15][16].
Cô thé biëu diên su phu thuôc cüa toc dô phân üng (V) và nông dô câc
chât tham gia phân üng (C) vào pH môi trucmg nhu sau:

(a): Nông dô carbonyl duac proton hoâ theo pH
(b): Nông dô amin dang tu do theo pH

d. Câc yeu tô ânh huong khâc.
-

Tÿ lê câc chât tham gia phân üng: Dây là phân üng dông mol giûa hop

chât carbonyl và amin bàc 1 do dô khi du carbonyl hay amin dêu tao sân phâm

14


phu. Cõc sõn phõm phu lm quõ trợnh tinh chộ khụ khõn, hiờu suõt phõn ỹng
giõm.
+ Du amin:

B_NH2 +

xc = 0

b- n h 2

x

~H2 Qằ

B _N H \

/

B -N H /

x

+ Du hỗfp chõt carbonyl dc biờt cõc aldehyd rõ't dờ bi oxy hoõ:
[O]

A r-C H O -------- Ar-COOH

- Thụi gian phõn ỹng: Thụi gian di gõy phõn hu sõn phõm v tao sõn
phõm phu, thcfi gian quõ ngn khụng dỷ dộ phõn ỹng xõy ra, vợ võy phõi chon
thụd gian phự hop dộ phõn ỹng xõy ra gn nhu hon ton, cõc chõt tao thnh
khụng bi phõn hu v han chộ sõn phõm phu. Vụi cõc base Schiff, thcfi gian
phõn ỹng thfch hop nhõt l 2-4h.
- Nhiờt dụ phõn ỹng: Nhiờt dụ co vai tro lm tng toc dụ phõn ỹng nhung
chợ nờn duy tri phõn ỹng ụ nhiờt dụ thfch hỗfp. Nhiờt dụ quõ cao dờ gõy phõn
hu cõc chõt ban dõu v sõn phõm. Phõn ỹng base Schiff cụ thộ xõy ra trong
dieu kiờn dun nụng hoc dộ nhiờt dụ phụng.
- Dung mụi: Dung mụi cụ vai trụ ho tan cõc chõt tham gia phõn ỹng l
chõt rn. Ngoi ra, nụ cụn cụ tõc dung lm tng hoc giõm tmh phõn eue cỹa
liờn kột >0=0 v mõt dụ diờn tỹ trờn N cỹa tõc nhõn ai nhõn.
Tụm lai, tu thuục cõc chõt ban du, tmh chõt phõn ỹng v sõn phõm tao
thnh m lua chon chõt xỹc tõc, dung mụi, nhiờt dụ, thcfi gian phõn ỹng thfch
hỗfp.

15


1.3. CC HOPCHT BASE SCHIFF V DI VễNG THIOCARBANILID

Base azometin (hay base Schiff) l nhỷng hỗfp chõt hỹu ca mang nhụm
imin (-CH=N-). Vo khoõng 1850, nguụi ta bõt dõu biet dộn hop chõt ny.
Chỹng khụng chợ duoc dựng lm chõt trung gian dộ tong hop cõc chõt khõc cụ
tõc dung sinh hoc, m bõn thõn chỹng con cụ vai trụ quan trong trong nhiờu
quõ trợnh sinh hụa v hoõ hoc khõc nhau, nhu tõc dung khõng khuõn, khõng
nõm, chỹa bờnh thuong hn, khõng truc khuõn ta. Nhiờu chõt cụ cõu truc
azometin dõ duoc ỷng dung trong lõm sng.
Bõng 1: Cõc biờt dirỗrc trờn thi tmifiig l cõc base Schiff.
STT

Cụng thỷc
NH

1

- N =C H ( ^ ^ - N H

-CO -C H 3

>

ch

= n - nh

ch3

ầS
nh2

C6H5- NH-N

=

Chong lao,
phong

C O -N H -N = C

Cutizon (p-isopropyl benzaldehyd
thiosemicarbazon )
Nitrin (amino benzaldehyd phenyl
hydrazon)

nh2

^ Q

(3-methoxy-4-hydroxybezaldehyd
isonicotinoyl hydrazon)

N

O0
0 2N

O0

Khõng khuõn

Chụng lao

Nitrofuran
C H = N -N H - C -N H 2

0

0 2N

Khõng lao

Phtivazid

H

4

6

Tibion (p-cetamidobenzaldehyd
thiosemUcarbazon)

2

5

Cụng dung

C=S
1
nh2

c h 3- c h ^

3

Biờt duỗfc

(5-nitro2-furfuraldehyd
semicarbazon)

Nifuroxim


CH N - OH

Khõng khuõn

(anti-5-nitro furaldoxim )

Khõng nõm

Trong nhỷng nõm gõn dõy, cõc nh khoa hoc dõ rat linh dụng trong
viờc phụ'i hop cõc nhụm chỷc cụ tõc dung khõng khuõn nhu nitro, sulfamid,

16

hydrazin, thiosemicarbazid...voiï nhôm imin (-CH=N-) tao hiêp dong tac dung
khâng khuan khâng nâm [8].
Mât khâc, nâm 1972, trong luân an tien sÿ tai truông dai hoc Bucaret,
Nguyên Khang dâ khâng dinh dân chat dong vông Thiocarbanilid co tac dung
duoc lÿ. Tù dô dén nay, dâ xuât hiên nhiêu công trînh nghiên ciru tâc dung
chong phân bào cüa dân chat thiazolidinon. Dô là co sa de chüng tôi tién hành
dông vông thiazolidinon - 4 tù Camphor thiosemicarbazon.


PHAN 2: THUC NGHIấM V KấT QU
2.1. HO CHAT V THIấT BI.

2.1.1. Hoõ chõt.
Cõc hoõ chõt dựng trong thuc nghiờm l loai thụng thucmg, P, PA duoc phụng
giõo ti Truụng Dai Hoc Duoc H Nụi cung cap, bao gụm:
Camphor thiờn nhiờn
Sulfanilamid
Acid p - amino benzoic
p - Nitro anilin
m - Nitro anilin
Thiosemicarbazid
Phenylhydrazin
Acid monocloroacetic, acid acetic, acid clohydric dõm dc. Cõc dung mụi
EtOH, MeOH, DMF, nuục cõt, CHCl3...Thach, cao thit, pepton, NaCl.
2.1.2. Dung eu, mõy mục.
> Bùnh cu 3 co dung tich 250ml, mõy khuõy tự cụ bụ phõn nhiờt, tỷ
sõy, mõy hỹt chõn khụng, Sinh hn hoi luu, nụi cõch thu, cục cụ mụ 100ml,
ong dong 10ml, pipet chmh xõc 0,1ml, 1ml, ụ'ng nghiờm

- Tỹ UV-VIS, que cõy VSV, nụi hõ'p tiờt trựng, bợnh non, hụp pộtri...
- Bõn sõc k Silicagel Kieselgel 60 F254(Merck), mao quõn, bợnh sc
k, dốn tỹ ngoai, bợnh chỹa hoi iod bõo ho
- Mõy do nhiờt dụ nụng chõy Gallenkamp
- Mõy ghi phộ hụng ngoai Perkin Elmer vụi k thuõt lm viờn nộn KBr
trong vựng 4000-500cm1

18


- May ghi pho tu ngoai Cary 1E UV- Visible Spectrophometer varian
- Dèn tir ngoai Vilber Lourmat

I O

~Ô I

Hinh 1: Sa do dung eu thi nghiêm.
2.2. QUÂ TRÎNH THlTC NGIÊM VÀ KÉT QUÂ.

Dua vào tmh chât cüa nhôm carbonyl, chüng tôi làm phân ûng ngung tu
vôi câc hop chât H2N-B theo phuang trînh phân üng sau:

IJhg vôi môi goc B khâc nhau cô câc sân phâm khâc nhau. Xem bâng 2.

19


Bâng 2: Tôm tât câc chât së tong hop dira trên phân timg ngung tu.
B

Kÿ hiêu chât

B

Kÿ hiêu chât

ChâtI

O

Chât IV

so 2-NH2

0

0

Chât II

0

COOH

^

Chât III

ChâtV

n h - nh2

v ^ N - N H - C —NH2

L iJ

no2

1

Chât VI

Sau khi thuc hiên phân ûng ngung tu tao thiosemicarbazon camphor
chüng tôi tien hành dông vông thiazolidinon - 4
2.2.1. Tong hop imin cüa sulfanilamid và camphor (Chât I).
\^ 0

-N

nh2

- h 2o
-------->
H+

Tien hành:
Trong bînh câu 3 co dung tich 250ml (cô lâp sinh hàn hôi luu, nhiêt ké)
cho vào 1,52g camphor (0,01mol) và 20ml EtOH tuyêt dôi, dun hôi luu câch
thuÿ cho dén tan hoàn toàn. Cho tiép 1,72g sulfanilamid (0,01mol) và 0,5ml
acid HC1 dâm dàc. Tiép tue dun hôi luu câch thuÿ cô khuâ'y, duy tri nhiêt dô à

20