Nghiên cứu bào chế viên bao tan trong ruột omeprazol

BÔ Y TÉ
TRl/ÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI

NGUYEN THI LY

NGHIÊN CÜXJ BÀO CHÊ VIÊN
BAO TAN TRONG RUÔT OMEPRAZOL
( KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP DÜÜC SŸ KHOÂ 20(>2; 2007 ) \

Nai thuc hiên :

Bô mon Công Nghiêp Duoc
Phông GMP
Trirông Dai hoc Diroc Hà Nôi
Tho'i gian thuc hiên: 8/2006 —5/2007

HÀ NÔI, Thâng 05, 2007


LÔI CÂM ON

Dé cô dirac két quâ nhir ngày hôm nay, tôi xin bày tô long biê't an sâu
sâc tôi thây giâo- TS. Nguyên Thanh Hâi và cô giâo- ThS. Lê Thi Thu Hoà giâng viên bô mon Công nghiêp Dirac trufông dai hoc Diïoc Hà Nôi dâ tân tin h
hu’ông dân và giüp dô tôi trong suôt quâ trinh làm luân vân tôt nghiêp.
Tôi cüng xin chân thành câm an câc thày cô giâo và câc anh, chi kÿ
thuât viên trong bô mon Công nghiêp Dirac, phông GMP, bô mon Bào ché
trufcmg dai hoc Durac Hà Nôi dâ quan tâm, chi bâo tôi trong thôi gian làm thuc
nghiêm .
Và cuôi cùng, tôi xin giri lc/i câm an tôi cha me, ngirôi thân và ban bè
dâ luôn là nguôn co vü, dông viên tinh thàn cho tôi trong cuôc sông cüng nhir
trong hoc tâp.

Hà Nôi, Thâng 5 nâm 2007
Sinh viên: Nguyên Thi Lÿ.


MUC LUC
DAT VAN DE
PHANI: TÔNG QUAN
1.1 OMEPRAZOL
1.1.1 Câu truc hoâ hoc
1.1.2 Tmh chat
1.1.3 Dô on dinh
1.1.4 Dàc tfnh duoc dông hoc
1.1.5 Tac dung và co ché tac dung
1.1.6 Chi dinh
1.1.7 Tac dung không mong muôn, chông chî dinh
1.1.8 Ché phâm và lieu luçfng
1.1.9 Câc phuong phâp dinh luçfng omeprazol
1.2 THÛ’NGHIÊM TUONG H0P DÜ0C CHAT VÀ TÀ DUÜC
1.3 SO Luac VÈ VIÊN b a o TAN TRONG r u ô t
PHAN II: THUC NGHIÊM VÀ KET QUÀ
2.1 NGUYÊN LIEU VÀ PHUONG PHÂP THl/C NGHIÊM
2.1.1 Nguyên vât lieu
2.1.2 Phuong tien nghiên curu
2.1.3 Phuong phâp thuc nghiêm
2.2 KET QUÀ THUC NGHIÊM VÀ NHÀN XÉT
2.2.1 Xây dung duông chuan mô tâ su phu thuôc cûa mât dô


quang vào nông dô dung dich Omeprazol

2.2.2 Két quâ khào sât tu'ong hop cua omeprazol và mot so ta duac
2.2.3 Két quà bào ché viên omeprazol bao tan trong ruôt
2.2.4 Két quâ dânh giâ khâ nàng giâi phông hoat chat tir viên
PHÂN III: KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT
TÀI LIÊU THAM KHÀO
PHIJ LUC

21

25
27
35


DAT VAN DÊ
Loét da dày- ta tràng là mot bênh mân tmh khâ pho bien voi tÿ lê mâc ngày
càng gia tâng. Thuôc diêu tri loét da dày- tâ tràng hiên nay cô nhiêu loai,
thuôc nhiêu nhôm khâc nhau. Omeprazol là mot duoc chat thuôc nhôm thuôc
ûc ché bom proton, cô tâc dung rïc ché dâc hiêu su tâng tiét acid hydrocloric,
dem lai hiêu quâ diêu tri cao không chi trong câc phâc dô diêu tri viêm loét da
dày- tâ tràng mà côn trong diêu tri câc chüng viêm loét thtrc quân, hôi luu da
dày- thuc quân và bênh tâng tiét acid dich vi...
Câc ché pham chua Omeprazol dang luu hành trên thi truông Viêt Nam
khâ phong phü vôi nhiêu dang bào ché khâc nhau nhu viên nén, viên nang,
thuôc bôt pha tiêm...Song phàn lôn trong so dô hoàn toàn là thuôc nhâp ngoai.
Do dâc tmh kém on dinh và ît tan trong nuôc nên de bào ché duoc viên nén
Omeprazol cô dô ôn dinh cao và giâi phông duoc chat tôt là rât khô khân. Câc
xi nghiêp Duoc trong nuôc hiên chu yéu nhâp pellet Omeprazol vê dé dông
nang, chua cô don vi nào sân xuât dang viên bao tan trong ruôt, do dô giâ
thành cüa nhùng ché phâm này khâ cao.

Viêc bào ché Omeprazol ô dang viên nén cô nhiêu Uu diém so vôi câc dang
bào ché khâc. Dây là dang thuôc dê sir dung, dô on dinh cao và dê dâu tu' sân
xuât, giâ thành giâm nhiêu so vôi thuôc nhâp ngoai.
Truôc thuc té dô, chüng tôi dàt van dê thuc hiên dê tài: “Nghiên cu'u bào
ché viên bao tan trong ruôt Omeprazol” vôi câc mue tiêu sau:
- Buôc dâu xây dung công thirc và phuong phâp bào ché viên Omeprazol
bao tan trong ruôt.
- Khâo sât ành huông cua tÿ lê polyme bao màng và chat diên hoat dén khâ
nàng giâi phông duoc chat tù’viên.

1


PHAN I: TÔNG QUAN
1.1. OMEPRAZOL
1.1.1. Câu truc hoâ hoc
Omeprazol co công thuc phân tir là C17H19N30 3S, cô khôi luo'ng phân tir
là 345,2 và công thuc càu tao là [14], [19], [22].
OCH
'

r

... .

.C-

...OCH.

Tên khoa hoc:

5- methoxy-2-{ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1Hbenzimidazol.
1.1.2. Tmh chat
- Omeprazol là bôt két tinh tràng hoàc gàn nhu tràng, tan trong methylen
clorid, tan ît trong côn và trong methanol, tan trong dung dich kiêm loâng
[14], tan rat ît trong nuôc, dô tan trong nuôc à 25°C khoàng 0,4% [20].
- Nhiêt dô nông chây: 155°C vôi su phân huÿ [4].
- Omeprazol vù'a cô tmh acid, vùa cô tmh base, hàp thu manh bue xa tu
ngoai. pKa=3,97 (do N cua nhân pyridine) và 8,7 (do N-H cüa nhân
benzimidazol) [4].
1.1.3. Dô on dinh
Omeprazol là sàn phâm thay thé cûa nhân benzimidazol. Omeprazol bi
thoâi hoâ nhanh chông trong môi truông cô pH thâp. Nhiêt dô, dô am, dung
môi hOu cô, nhüng chat mang tînh acid cô ânh huong không tôt dén su' on
dinh cüa omeprazol. Câc tâc nhân khâc gây thoâi bien omeprazol là tia UV,
mot so muoi và ion kim loai. Khi omeprazol tiép xüc vôi câc diêu kiên không
thuân loi, nô se bi bien màu tü màu be dén màu tia [21]. Su thoâi bién làm

2


giâm nông dô duoc chat và làm tâng nông dô câc sàn pham cüa quâ trïnh thoâi
bien [13].
- Omeprazol rât không bên duôi tâc dông cüa hoi âm, nhiêt và ânh sang.
Duoc diën câc nu'ôc dêu qui dinh bao quân nguyên lieu này trong bao bi dông
km, trânh ânh sang truc tiép và ô nhiêt dô thâ'p tir 2°C - 8°C [16], [19]. Dông
thôi quy dinh hàm am cho phép vôi nguyên lieu rât thâp, duôi 0,5% [23] hoâc
duôi 0,2% [16]. Nhùng yéu tô này thuông xuyên tâc dông trong quâ trinh bat)
ché câc dang thuôc rân, do dô viêc dàm bao dô on dinh cüa omeprazol trong
quâ trinh bào ché là rât khô khan.
- Omeprazol bi thoâi hoâ rât nhanh trong môi truông cô pH duôi 6,5 và bi

mât hoat tmh bôi acid dich vi [12]. Müc dô và toc dô thoâi hoâ omeprazol phu
thuôc vào pH cüa môi truông. Trong môi truông pH 3, ô 20°C, sau 30 phul,
luong omeprazol côn lai chi là 38,7%, nhung à pH 6,8, luong omeprazol côn
lai là 95% sau 84 phüt [11]. Cüng trong môi truông acid (pH 4) nhung cô
thêm NaCl nông dô 0,025 M thi omeprazol hàu nhu không bi phân huÿ [10].
Dé bâo vê duoc chat trânh khôi tâc dông cüa acid dich vi, dam bao duoc tâc
dung diêu tri cüa thuôc, câch tôt nhât là bao dang thuôc bôi mot màng bao tan
trong ruôt.
- Dô on dinh cüa omeprazol trong viên bao tan trong ruôt côn phu thuôc
vào dung môi dùng dé bao màng, câu trüc polyme tao màng, sô luong gôc
acid tu do cô trong câu trüc cüa polyme bao tan à ruôt. Hôn djch polyme bao
tan trong ruôt dâ duoc chüng minh là gây thoâi bien nhiêu hon dang dung dich
[13].
1.1.4. Dâc tmh dirac dông hoc
- Omeprazol duoc hâp thu nhanh qua duông tiêu hoâ, sinh khâ dung phu
thuôc vào liêu và pH dich vi, cô thé dat 70 - 80%.
- Thuôc liên két nhiêu vôi protein huyét tuang, (khoâng 95%), phân bô ô
câc mô, dâc biêt là à té bào viên cüa da dày. Thôi gian bân thâi ngân (khoâng

3


40 phỹt) nhung tõc dung uc chộ bi tiột acid lai kộo di, do do mụi ngy chù
cn dựng thuục mot lõn.
- Omeprazol bi chuyởn hoõ gn nhu hon ton ụ gan v thõi trự nhanh
chụng chu yộu qua nuục tiộu (80%), phõn cụn lai theo phõn [6],
1.1.5. Tõc dung v ca chộ tõc dung
* Tõc dung:
- Thuục lie chộ dõc hiờu v khụng hụi phuc bỹm proton do tõc dung chon
loc trờn tộ bo thnh da dy nờn thuục tõc dung nhanh v hiờu quõ hon cõc

thuục khõc [12], t lờ lien seo cụ thờ dat 95% sau 8 tun diờu tri.
- Rõt ft õnh huụng dộn khụi luong dich vi, su bi tiột pepsin, yộu tụ nụi da
dy v su co bụp da dy [3],
* Co chộ tõc dung:
Omeprazol l dõn xuõt cua benzimidazol, khi vo trong co thộ, ụ pH duụi 5
nụ duoc proton hoõ thnh 2 dang: acid sulphenic v sulphenamic. Hai chat ny
gn khụng thuõn nghich vụi nhụm sulfhydryl cỷa H+/K+ATPase ụ tộ bo thnh
da dy nờn ire chộ bi tiột acid do bõt k nguyờn nhõn no [12].
1.1.6. Chù dinh
- Loột da dy- tõ trng tiộn triộn hay cõc truụng hop loột dựng thuục khõng
H2 khụng hiờu quõ.
- Hụi chung Zollinger- Ellison v chỹng tro nguoc da dy- thuc quõn [3].
1.1.7. Tõc dung khụng mong muon, chụng chù dinh
Nhin chung thuục dung nap tụt. Cụ thộ gõy ra cõc roi loan nhu:
- Roi loan tiờu hoõ: buụn non, tõo bon hay tiờu chõy.
- Roi loan thn kinh trung uong: chụng mõt, nhrùc dõu, ngu g (ft gõp).
- Do ỷc chộ tiột acid, pH da dy cụ thộ tõng lờn, lm cho mot sụ vi khun
phõt triộn gõy ung thu.
Chụng chi dinh:
- Mõn cõm

4


- Loét da dày âc tmh.
- Thân trong: khi mang thai và thôi kÿ cho con bü [3].
1.1.8. Ché pham và lieu luong
* Mot so ché pham luu hành trên thi truông Viêt Nam:
- Dang viên nang 20 mg, cô câc biêt duoc nhu: Orne (Medopharm),
Omegast (Asia pharm), Omepar (Dee Pharm, India), Omicap (Micro Lab

Ltd, India).
- Dang viên nén 20 mg, cô câc biêt duoc: Lomac (Cipla Ltd, India),
Omeplus (Unimax Labs, India), Losec (Astra, Sweden) dang viên bao tan
trong ruôt.
- Thuôc tiêm 40 mg bôt Omeprazol (Astra, Sweden).
- Ngoài ra côn dang viên ngâm, thuôc dan dang duoc nghiên ciru, phât trién
[91.
* Lièu dùng
- Diêu tri loét da dày- tâ tràng: 20- 40 mg/ngày, dùng 4 tuân nê'u loét tâ
tràng, 8 tuàn néu loét da dày.
- Diêu tri trào nguç/c da dày- thuc quàn: 20- 40 mg/ngày, uông 1 làn, dùng
trong thôi gian 4- 8 tuàn.
- Diêu tri hôi chüng Zollinger- Ellison: môi ngày uông 1 làn 60 mg, néu
dùng liêu cao hon 80 mg thi chia làm 2 làn môi ngày [12].
1.1.9. Câc phuong phâp dinh luong Omeprazol
Dé dinh luong Omeprazol nguyên lieu và câc dang bào ché, phuong phâp
HPLC duoc qui dinh trong nhiêu duoc diën [23], [19]. Ngoài phuong phâp
HPLC, nguôi ta côn dinh luong Omeprazol bàng phuong phâp do quang pho
hâp thu UV sau khi tao dân chat [15].

5


1.2. THÜ NGHIÊM TÜONG HOP GIÜA DlTOC CHAT VÀ TÂ Dl/OC
Dam bao chat luong thuôc là mot mue tiêu quan trong trong sân xuât
thuôc. Nôi dung cüa dam bào chat luong thuôc bao gôm nhiêu mât, trong dô
cô thuc hành tôt sân xuât thuôc (GMP). Xây dung công thüc cho mot dang
thuôc là giai doan dâu tiên và rât quan trong truôc khi thuc hành tôt sân xuât
thuôc.
Dé cô duoc mot công thü'c thuôc truôc khi dua vào sân xuât, cân phâi trâi

qua 3 giai doan:
- Nghiên ciîu tâp hop thông tin vê duoc chat, tâ duoc, bao bi truc tiép dông gôi
dé xây dung công thü’c cho mot dang thuôc (Pre- formulation).
- Xây dung công thüc (Formulation).
- Thiêt ké dang thuôc (Design for dosage form), trong dô cô tôi u’u hoâ và
kiém tra lai bâng thuc nghiêm [2].
Trong giai doan thir nhât (Pre-formulation), thü nghiêm tuong hop
(Compatibility test) giùa duoc chat và tâ duoc là mot thû nghiêm quan trong
cân phâi duoc tien hành dé xâc dinh nhüng tuong ky, tuong tâc cô thé cô giü'a
duoc chat và tâ duoc. Bôi vi mot trong nhung yéu tô quan trong nhât dé cô thé
xây dung thành công mot dang thuôc rân cô sinh khâ dung tôt (sinh khâ dung
cao) là viêc lira chon cân thân, kÿ luong tâ duoc. Tâ duoc không chi giü vai trô
làm thành dang thuôc (nhât là thuôc viên nén), phân tân du'o'c chat dông nhât
mà côn tâng cu’ông khâ nâng ôn dinh cüng nhu cài thiên mue dô, toc dô giâi
phông duoc chat ra khôi dang thuôc [2], Do dô, nhQng thông tin vè tuong tâc
giü’a duoc chât - tâ duoc và viêc tien hành thir nghiêm tuong hop là vô cüng
cân thiét và quan trong dé lua chon tâ duoc và xây dung công thü’c thuôc. Tien
co sô dô, lira chon tâ duoc thîch hop dé xây dung công thüc cho dang thuôc
nhàm dat câc chi tiêu chât luong chung: tinh khiét, an toàn, và hiêu quâ.
Thü nghiêm tuong hop giüa duoc chât và tâ duoc bao gôm câc buôc sau:

6


* Bu'õ'c 1: Chuõn bi mõu duoc chõt v tõ duoc
Cõc mõu dirac chõt v tõ dirac dirac phụi hgp v trụn dộu theo mot t lờ
nhõt dinh. T lờ giỹa luong duoc chõt v tõ duoc duoc su dung trong thỹ
nghiờm ny phu thuục vo bõn chõt cỹa tõ duoc, kich thuục v khụi luong viờn
nộn cõn xõy dung cụng thỹc. Song t lờ ny cng gn vụi t lờ thuc giỹa luong
duoc chõt-tõ duoc trong cụng thỹc viờn nộn cuụi cựng xõy dung duoc thi cng

tụt [18]. Hụn hop ny duoc cho vo mot lo hoõc ong thu tinh trung tmh, nul
km bng cao su, miột chõt bõng nỹt nhụm, trõng miờng lo bõng parafin hoõc
sõp carnauba [2].
Tien hnh lm song song mot mõu khõc tuong tu nhirng cho thờm 5% nu'ụ'c
vo hụn hop.
* Buoc 2: Bo quõn mõu.
Cõc mõu trờn duoc bo quõn trong thụi gian 2 tun a 55 C (trự acid stearic
v dicalci phosphat bo quõn 40 C) [17].
* Buoc 3: Phõn tich v dõnh giõ kột quõ thự nghiờm.
Tmh tuong dụng, tuong ky giỹa duoc chõt v tõ duoc duoc dõnh giõ tru'ục
hột qua cõc chi tiờu cõm quan nhu:
- Khụi bụt bi dụng bõnh.
- Chõy long.
- Bien mu.
- Cụ mựi hoõc sinh khi [2].
Mõu no cụ ft nhõt mot trong cõc biởu hiờn trờn chỹng tụ cụ su' tuong tõc
giỹa duoc chõt v tõ duỗfc.
Song khụng phõi kột quõ no cỷa quõ trinh tuong tõc duoc chõt - tõ duoc
cỹng cụ thộ quan sõt duoc qua su thay doi vố nhỹng tmh chõt võt l nhu võy.
Do dụ, nhỹng mõu cụn lai se duoc dõnh giõ bõng phuong phõp phõn tich nhiờt
hoõc phuong phõp sõc k (sõc k lụp mụng, sõc k long hiờu nõng cao).
- Phuong phõp phõn tich nhiờt:

7


Cõc mõu duỗfc chõt v tõ duoc duỗfc dua vo mõy phõn tich nhiờt sau khi
bõo quõn. Nhỹng tuong ky v tuong tõc cụ thộ xõy ra dụi vụi duỗfc chõt rõn v
tõ duỗfc cụ thộ xõy ra theo cõc co chộ sau:
( 1) Phõn hu qua trung tõm pha khi.

(2) Phõn hu sõn pham bõt du tir bờ mõt, lan dan vo trung tõm.
(3) Phõn hu tỷc thi bụi hoi õm trờn bờ mõt hoõc lụp mng oceti.
(4) Oxy hoõ.
(5) Quang hoõ (tõc dung bụi õnh sõng).
Trờn co sụ nhỹng kột quõ thu duỗfc sau khi lm phõn tich nhiờt v sõc k
lụp mụng hụn hỗfp duoc chõt v tõ duỗfc, so sõnh vụi nhỹng thụng tin ghi trong
cõc ti lieu tham khõo, cụ thộ dinh huụng khõ nng tuong tõc, tuong ky cua tõ
duỗfc v duỗfc chõt. Nộu nhu cụ tuong tõc, sở cụ biộu hiờn thay dụi diộm chõy,
dụ sõc nột cựa dùnh pic v cụ thộ xuõt hiờn su thay dụi diờn tich cỹa giõn nhiờt.
Nộu nhu cụ tuong tõc hoõ hoc, sở xuõt hiờn cõc dinh mụi trờn giõn nhiờt.
Trong truụng hop cụ biộu hiờn tuong tõc ụ mỹc dụ thõp trong giõn nhiờt, cõn
tiộn hnh lm sõc k lụp mụng [2].
- Phuong phõp sõc k (TLC hoõc HPLC):
Phuong phõp ny cụ thộ xõc dinh su tuong tõc giỹa duoc chõt v tõ duoc cụ
xõy ra hay khụng. Bõt cỷ su thay dụi no trờn sõc k dụ nhu: su xuõt hiờn cỹa
vột la, su thay dụi giõ tri Rf, thay dụi thụi gian liru cỹa cõc thnh phõn dờu
chỹng tụ cụ su tuong tõc giỹa duỗfc chõt v tõ duỗfc. Phuong phõp ny cỹng cụ
thộ xõc dinh duỗfc sõn phõm cỹa quõ trinh tuong tõc [18].
1.3. SO Ll/OC Vậ VIấN BAO TAN TRONG RUễT
Tu theo yờu cu vờ bo chộ v tfnh chõt cỹa duoc chõt, viờn nộn cụ thộ
duoc bao mng dộ bo vờ duỗfc chõt, han chộ tõc dụng bõt lai cỹa mụi truụng
nhu dụ õm, oxy trong khụng khi, õnh sõng...dộn dụ ụn dinh cỹa duỗfc chõt
trong viờn bao. Cỹng cụ thộ bao viờn dộ diộu khiộn quõ trinh giõi phụng duoc

8


chõt, nhm tao ra cõc thuục tõc dung kộo di, hoõc bao mng tan ụ ruụt de tri
hoõn quõ trinh giai phụng duoc chõt [9].
Viờn bao tan trong ruụt l mot dang viờn nộn giõi phụng chõm khõng lai

duoc acid dich vi v giõi phụng duoc chõt trong mụi truụng cỹa dich tõ trng
v ruụt non [14]. Mng bao cỹa viờn khụng tan trong mụi truụng cỹa acid
dich vi nhung lai ho tan nhanh chụng trong mụi truụng cụ pH trung tmh
hoõc kiờm. Do dụ duoc chõt sở khụng duoc giõi phụng khụi dang thuục trong
da dy m chi duoc giõi phụng khi viờn thuục xuụng dộn mụi truụng cỹa ruụt
non.
- Mue dich bao mng tan ụ ruụt:
+ Bõo vờ duoc chõt, õp dung vụi cõc duoc chõt bi phõn hu trong mụi
truụng acid cựa dich vi nhu: enzym, khõng sinh, cõc thuục ỹc chộ bụm proton
H+/K+ATPase (iansoprazol, omeprazol, pantoprazol) [7].
+ Trõnh kich ỹng da dy, õp dung vụi cõc duoc chõt kich ỹng manh lờn
niờm mac da dy nhu aspirin [8], cõc thuục chụng viờm phi steroid nhu:
diclofenac, ketoprofen,...[2],
+ Phõt huy tụi da tõc dung cỹa thuục, thuụng õp dung dụi vụi cõc thuục
cụ tõc dung tai chụ ruụt hoõc cõc thuục chù hõp thu ruụt non nờn cõn tõp
trung nụng dụ thuục cao tai vựng hõp thu [2].
- Cõc polyme thuụng duỗfc sur dung dộ bao tan ruụt l nhỹng polyme cụ
dụ tan phu thuục vo pH nhu acetyl phtalyl cellulose, polyvinylacetat
phthalat, hydroxypropylmethylcellulose phtalat, shellac, polyme acrylic...Cõc
polyme ny khõng dich vi v tan ụ ruụt.
- Yờu cu vờ mng bao tan ruụt:
+ Khõng dich vi.
+ Dờ thõm v tan trong dich ruụt
+ Bờn vỹng v khụng dục.

9


Dé dâp üng dirac câc yêu câu trên, ngoài polyme tao màng, ngu’ô'i ta phâi
thêm vào thành phân màng bao câc chât sau:

+ Chât hoâ déo: co tâc dung làm tâng dô dèo dai cüa màng bao, trânh
nut vô và làm tâng khâ nâng bâm dmh cüa màng bao vào nhân bao. Mot so
chât hoâ dêo hay dùng nhu: dibutyl phtalat, diethyl phtalat, polyethylen
glycol, triacetin, glycerin [9].
+ Chât chông dmh nhu: talc, titan dioxyd,...co tâc dung làm giâm hiên
tuong dmh viên khi bao, làm tâng dô dày màng bao.
+ Câc chât làm tâng khâ nâng thâm nuôc cüa màng bao nhu’: natri lauryl
sulfat, tween,...
+ Câc chât màu duoc dua vào công thü’c màng bao nhâm làm tâng vë
dep cho sân pham, phân biêt câc sân pham vôi nhau, cân sâng dé tâng dô on
dinh cüa duoc chât bên trong...
- Dung môi dông vai tro quan trong trong quâ trinh bao, vi chüng là
phuong tien dé hinh thành lôp màng bao trên nhân. Dung môi hoà tan hoâc
phân tân polyme và câc chât khâc, dé dam bào thu duoc màng bao cô chât
luong tôt, hinh thüc viên dep. Câc dung môi dùng trong kÿ thuât bao phim cô
thé là dung môi hüu co nhu methanol, ethanol, isopropanol, nuôc hoâc hôn
hop câc dung môi vôi tÿ lê thich hôp. Tuÿ thuôc vào dâc tmh hoà tan cüa
polyme tao màng và dung môi su dung mà thuc hiên bao dung dich hay bao
hôn dich. Hiên nay xu huông bao hôn dich tro nên pho bien han, phân tân tâ
duoc bao vào chât dân phân eue (nhu nuôc, côn...) duôi dang hôn dich roi
dem bao. Câc chât dân này bay hoi châm hon dung môi hüu co', do dô quâ
trinh bao kéo dài nhung an toàn và dë thuc hiên hon [1].
- Thiët bi bao màng dôi vôi viên nén là thiêt bi bao tâng soi hoâc nôi bao
truyên thông cô kèm theo thiet bi phun dich bao và thôi giô nông.

10


PHAN II: THl/C NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.1. NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHUONG PHÂP THl/C NGHIÊM

2.1.1. Nguyên vât lieu
Dé thuc hiên khoâ luân này, chüng tôi dâ sü dung câc nguyên lieu nhu ghi
à bâng 1.
Bâng 1: Nguyên lieu và hoâ chât dùng trong nghiên cüu
Nguyên lieu
Nguon goc
Tiêu chuan
(1)
(2)
(3)
Omeprazol
BP 98
An Dô
Cellulose vi tinh thé
BP 98
An Dô
(Avicel pH 102)
Lactose
Düc
USP24
Maltodextrin
Viêt Nam
BP 98
Tinh bôt
Phâp
BP 98
CaS04
Trung Quôc
USP24
CaHP04

Trung Quôc
USP24
Trung Quôc
NaHC03
USP24
Trung Quôc
USP24
Na2HP04
Trung Quôc
USP24
Ca3(P04)2
USP24
Trung Quôc
MgCO,
USP24
Trung Quôc
CaC03
BP 98
Trung Quôc
Na alginat
BP 98
Trung Quôc
Cetyl alcol
BP 98
Trung Quôc
Ti02
BP 98
Trung Quôc
PEG6000
BP 98

Trung Quôc
PEG4000

11


(.1)
DEP
DBP
PVP
Acid stearic
Natri laurylsulfat
Aerosil - 200
Magnesi stearat
Talc
HPMCP HP-55
HPMC
Eudragit L100
Crospovidon
Dicloromethan
MeOH
NH3 bâo hoà
Isopropyl alcol

(2)
Trung Quôc
Trung Quôc
Singapore
Trung Quôc
Trung Quôc

Trung Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc
Duc
Hàn Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc
Trung Quôc

2.1.2. Phiïofng tien nghiên ciru
- May dâp viên ERWEKA AR- 400 (Duc)
- May bao phim KCB - BP - 05 (Viêt Nam)
- Hê thông thü dô hoà tan MQ - 047 (Duc)
- May do quang pho UV-VIS (Mÿ)
- Cân xâc dinh dô âm nhanh Sartorius MA30 (Duc)
- Mây do dô cüng ERWEKA TBH20 (Dûc)
- Mây do dô mài mon ERWEKA TAIO(Dirc).
- Mây do pH Mettler Toledo.
- Rây câc cô 125, 180, 250,500.
12

(3)
BP 98
BP 98
BP 98
BP 98
BP 98

BP 98
BP 98
BP 98
BP 98
BP 98
USP 27
USP27
BP 98
BP 98
BP 98
BP 98


- Hê thong ong nghiêm và giâ dô, tu sây.
- Hê thong dung eu tien hành sâc kÿ lôp mông.
2.1.3. Phiïtfng phâp thirc nghiêm
2.1.3.1. Phuang phâp dinh luang omeprazol
Dé dinh lirçfng omeprazol nguyên lieu và thành phâm, phuang phâp duoc
âp dung pho bien là phuang phâp HPLC, nhiïng do khô khàn vé thiet bi và
kinh phi nên chüng tôi chon phuong phâp do quang dé dinh luong hàm luo'ng
omeprazol trong viên bao và dânh giâ dô hoà tan cüa duoc chat tù viên. Dé
dam bào dô tin cây cüa phuong phâp, chüng tôi dâ tien hành câc thirc nghiêm
sau:
* Chon buôc sông dé dinh luang
Bu'ô'c sông dé dinh luong omeprazol là buôc sông mà tai dô dô hàp thu cüa
nô là eue dai (Xmax). Omeprazol duçfc dinh luong trong 2 môi tru’ông là
MeOH và dêm phosphat pH 6,8. Tien hành pha làn luot dung dich omeprazol
vôi nông dô thfch hôp trong 2 môi truông, sau dô quét pho cüa 2 dung dich
này trong vùng buôc sông tir 250 - 350 nm dé xâc dinh buôc sông eue dai
À-max.

* Khdo sât sir phu thuôc giüa nông dô omeprazole vôi mât dô quang ô bu’ô’c
sông Amax trong 2 môi trudng MeOH và dêm phosphat pH 6,8
Pha làn luot dung dich omeprazol trong 2 môi trudng MeOH, dêm
phosphat pH 6,8 à câc nông dô khâc nhau và do mât dô quang cüa câc dung
dich này à buôc sông Ainax. Tir kêt quâ dô tînh duoc hê sô tuong quan R2, dira
vào phuong trïnh hôi quy thuc nghiêm và suy ra khoàng phu thuôc tuyén tmh.
* Khdo sât ành huông cüa tâ duoc doi vôi duoc chat trong phuang phâp do
quang
Trong môi môi trudng MeOH và dêm phosphat pH 6,8, do dô hàp thu cüa
dung dich duoc chat và tâ duoc trong MeOH üng vôi luong duoc chat trên tai

13


birộc sụng Xmax dộ khang dinh duoc giõ tri mõt dụ quang cỷa duoc chat lai
birụ'c sụng khõo sõt l dụ hõp thu cỷa duoc chat.
* Dinh luong viờn omeprazol bao tan trong mot
- Tien hnh pha 2 mõu trong dung dich MeOH khong nụng dụ thfch
hỗfp:
+ Mõu thtr: viờn cn dinh luong.
+ Mõu chuõn: dung dich omeprazol duoc pha dõ biộttruục nụng dụ.
- Do dụ hõp thu cỷa 2 dung dich ny o buục sụng eue dai, nụng dụ
omeprazol trong dung dich thir duoc tmh theo cụng thiic:
C,= x C
Dc

Trong do:
Ct : nụng dụ dung dich thỹr (|ig/ml).
Cc : nong dụ dung dich chuõn (|ug/ml).
Dc : mõt dụ quang cỹa dung dich chuõn.

Dt : mõt dụ quang cỷa dung dich thỷ.
Tự' dụ ta tmh duoc luong omeprazol cụ trong mõu viờn dem dinh luong.
2.1.3.2. Phu'o'ngphõp khõo sõt sittuong hop cỹa õtiỷc chat v tõ duoc.
Thỷ nghiờm khõo sõt sir tuong hop cỹa duoc chõt cỹa omeprazol v mot sụ
tõ duoc duoc tien hnh theo mụ hinh sau:
Trụn dộu omeprazol v mụi loai tõ duoc dem khõo sõt theo t lờ duoc chõt :
tõ duoc l 1:1,5 (vcfi tõ duoc don, rõ), hoõc 1: 0,25 (voi tõ duoc dinh, tro'n,
chõy v polyme bao mng). Hụn hop duoc chõt v tõ duoc sau khi duoc trụn
dộu theo t lờ thfch hop sở duoc cho vo ụng nghiờm thutinh trung tmh sach,
khụ, nỹt km bõng bụng, nilon v nỹt nhua. Tien hnhchuõn bi song song mot
ụng chuõn chi chỷa omeprazol.

14


- Cõc ong nghiờm trờn duoc bõo quõn ụ diờu kiờn dụ õm phụng, nhiờt dụ
55C trong thụi gian 2 tun (trự mõu chỹa acid stearic v CaHP04 bõo quõn
ụ 40ĩC).
- Sau thụi gian trờn, tmh chat võt l cựa cõc mõu duoc quan sõt v so sõnh
vụi mõu chun dua vo cõc chi tiờu cõm quan nhu:
+ Khụi bot bi dụng bõnh.
+ Chõy long.
+ Bien mu.
+ Cụ mựi hoõc sinh khi.
Nhỹng ong nghiờm cụ biộu hiờn trờn chỹng tụ cụ su tuong tõc giỹa omeprazol
v tõ duoc trong ong, do dụ nhựng tõ duoc ny sở duoc loai bụ. Biờu hiờn cựa
quõ trinh tuong tõc cụ thộ khụng thộ hiờn qua nhỹng thay dụi vờ tmh chõt võt
l trờn, do dụ nhỹng ong cụn lai sở duoc thỹ nghiờm tiộp tue bõngphuong
phõp sõc k lụp mụng dộ xõc dinh duoc chõt v tõ duoccụ thuc sutuong hop
vụi nhau khụng.

* Phuong phõp sõc kv lụp mụng
+ Chat hõp phu: bõn mụng silicagel GF254.
+ Dung mụi triộn khai sõc k: hờ dung mụi NH3 bõo ho : Dicloromethan :
Isopropyl alcol (2:2:1).
+ Mõu chõm sõc k l hụn hop duoc chõt v tõ duoc ho tan trong hụn hop
dung mụi Dicloromethan : MeOH (1:1) ụ nụng dụ 1% (kl/tt).
Vụi mụi cap duoc chõt v tõ duoc, chun bi 2 mõu: mõu chun l hụn hop
duoc chõt v tõ duoc dem tien hnh ngay sau khi trụn, mõu thỹ l hụn hop
duoc chõt v tõ duoc dụ dõ qua thụri gian thỹ tuong hop.
+ Hiờn mu bõng tia UV ụ buục song 254 nm.
Nờu thõy cụ vột la trờn sõc k dụ hoõc giõ tri Rf cựa vờt chun khõc vụi vờt
cựa mõu thỹ chỹng tụ cụ su thoõi biờn cỹa Omeprazole. Tõ duỗfc no tuong tõc
vụi duoc chõt sở bi loai bụ.

15


* Phuong phõp dõnh giõ tfnh acid cỹa cõc polyme
Tmh acid cỹa cõc polyme co thộ duoc dõnh giõ bng phuong phõp chuõn
dụ nhu sau: pha cõc dung dich tõ duoc trong hụn hop cụn : nuục (80:20). Sau
dụ dem chuõn dụ cõc dung dich ny bng dung dich NaOH 0,1 N dộn diởm
tu'o'ng duong vụi chù thi mu phenolphtalein, sụ ml dung dich NaOH 0,1 N
duoc su dung de so sõnh dụ acid cỷa cõc polyme bao mng, do dụ sở lira chon
duoc polyme bao mng phự hop vụi duoc chõt.
2.1.3.3. Phuongphõp bo chộviờn omeprazol bao tan trong ruụt
* Dõp viờn
Sau khi tien hnh thỷ nghiờm khõo sõt su tuong dụng, tuong ky giựa
omeprazol v cõc tõ duoc sở xõc dinh duoc mot sụ tõ duoc tuong hop vụi duoc
chõt. Do omeprazol khụng bốn vụi nhiờt v õm nờn chỹng tụi dõ lua chon tự'
nhựng tõ duỗfc dụ dộ xõy dung mot cụng thỷc viờn nờn omeprazol bo chộ theo

phuong phõp dõp thang.
* Bao viờn
Tự kột quõ thỷ tuong hop giỷa omeprazol v cõc polyme bao mng, chiing
tụi sở lua chon duoc loai polyme thich hop v tien hnh bao bng mõy bao
phim K B C -B P-05.
2.1.3.4. Phuong phõp dõnh giõ mot sụ' õae tinh cỹa viờn omeprazol [5].
* Dụ dụng dờu khoi luong
Cõn chmh xõc 20 viờn bõt k v xõc dinh khụl luong trung binh cỷa viờn,
cõn riờng khụi luỗmg tự'ng viờn v so sõnh vụi khụl luong trung binh, tmh dụ
lờch theo t lờ phn trm cỹa khụl luỗmg trung binh tự dụ tfnh khoõng giụi han
cỷa khụl luong trung binh. Khụng duoc quõ 2 viờn cụ khụl luong chờnh lờch
quõ 7,5% khụl luong trung bợnh viờn v khụng duoc cụ viờn no cụ chờnh lờch
quõ gõp 2 dụ lờch tfnh theo t lờ phn trm.
* Dụ cỷng viờn (T)

16


Duoc do trên mây ERWEKA TBH20. Dàt viên trên mât phang vuông gôc
vôi lue gây vô viên, két quâ duoc ghi lai trên mây khi viên nüt vô. Làm vôi 3
viên và lây giâ tri trung binh.
* Dô mài mon (Q)
- Nguyên tâc: Cân chmh xâc 10-20 viên dâ duoc loai hët bot cho vào
thiët bi quay trong thôi gian thich hop, lây viên ra, sàng bot và cân. Dô mài
mon duoc tinh theo khôi lu’ông viên dâ mât di.
- Tien hành: Cân 20 viên (khoi luong m,), làm sach bui, cho vào
trong quay cüa mây Erweka TA 10, dât toc dô quay 100 vông/phüt, thôi gian
quay: 4 phüt. Sàng viên qua rây, cân lai khôi luong viên (m2).
- Két quâ: Dô mài mon X(%) = ———
m x 100%

* Dinh luong Omeprazol trong viên
Hàm luong Omeprazol trong viên duoc dinh luong bâng phuong phâp do
quang , nhu dâ trïnh bày à mue 2.1.3.1
2.13.5. Phuong phâp dânh giâ khâ nâng giâi phông duoc chât tù viên.
Khâ nâng giâi phông duoc chât tir viên duoc dânh giâ bâng thir nghiêm hoà
tan tien hành theo Duoc diên An Dô.
2.2. KÉT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT
2.2.1. Xây dung du’emg chuân mô tâ sir phu thuôc cüa mât dô quang vào
nông dô dung dich Omeprazol
2.2.1.1. Xây dung duàng chuân mô tâ su phu thuôc cûa mât dô quang vào
nông dô dung dich Omeprazol trong MeOH
• Pho UV cûa dung dich omeprazol trong MeOH.
Pha dung dich omeprazol cô nông dô 8,84 |ig/ml trong MeOH và quét pho cüa
dung dich này trong vùng buôc song tir 250 - 350 nm, thây cô mot eue dai hâp
thu ô buôc song 301 nm (phu lue 1).
/v'


• Dô dô hap thu cüa dung dich tâ duoc cô trong viên omeprazol bao
tan trong ruôt ( bàng câch hoà tan luong tâ duoc tuong üng trong MeOH, loc
và do quang) à buôc sông 301 nm cho Dtd = 0,005. Trong khi dô, dô hap thu
cüa dung dich omeprazol cô nông dô tuong üng vôi luong tâ duo'c trên là D =
0,4427. Nhu' vây, viêc dinh luong hàm luçmg omeprazol trong viên ô buôc
sông 301 nm trong MeOH hàu nhu không bi ânh hucfng bôi tâ duoc cô trong
viên. Do dô chüng tôi chon dinh luong omeprazol trong viên bao tan trong
ruôt ô buôc sông X = 301 nm trong MeOH.
• Su phu thuôc giüa nông dô omeprazol và mât dô quang trong dung
dich MeOH ô buôc sông 301 nm: Pha câc dung dich omeprazol trong MeOH
ô câc nông dô khâc nhau và do mât dô quang cüa câc dung dich này à buôc
sông 301 nm, thu duoc két quâ à bâng 2 và hinh 1.

Bâng 2: Nông dô dung dich omeprazol trong MeOH và mât dô quang
8,34 13,12 17,83 20,34
Nông dô (C, |ng/ml) 5,89
Mât dô quang (D) 0,253 0,355 0,534 0,688 0,795
..

0

5

10

15

20

25

Nông dô(l^g/ml)

Hinh 1: Dô thi biëu diên môi tuong quan giüa nông dô dung dich
Omeprazol trong MeOH và mât dô quang.
18

J


Kê't quâ trên cho thây: co su phu thuôc tuyén giùa nông dô omeprazol
trong MeOH và mât dô quang cûa chüng, trong khoâng nông dô dà khâo sât tir
5,89 - 20,34 |iig/ml, vôi hê sô tuong quan cao ( R2 = 0,9986). Do vây, khi dinh

luong hàm luong omeprazol trong câc mâu viên, cân pha câc nông dô trong
khoâng dâ khâo sât trên dé dâm bâo dô chmh xâc cüa phép dinh luong.
2.2.1.2. Xây dung duàng chudn mô tâ su phu thuôc cûa mât dô quang vào
nông dô dung dich Omeprazol trong dêm phosphat pH 6,8.
• Phô UV cûa dung dich dêm phosphat pH 6,8
Pha dung dich omeprazol nông dô 11 |a,g/ml trong môi tru'ông dêm
phosphat pH 6,8 và quét phô cüa dung dich này trong vùng buôc sông 250 350 nm, thây cô mot eue dai hâp thu ô buôc sông 300 nm (phu lue 2).
• Do dô hâp thu cüa dung dich omeprazol này trong dêm phosphat pH 6,8 ô
buôc sông 300 nm cho giâ tri D = 0,5869. Dông thôi do dô hâp thu cûa dung
dich tâ duoc cô trong viên à nông dô tuong ûng vôi nông dô omeprazol, duoc
giâ tri Dtd = 0,006. Nhu vây, su cô mât cûa tâ duoc hoà tan trong môi tru’ông
hàu nhu không ânh huông dén dô hâp thu cûa duoc chât nên cô thé bô qua su
hâp thu cüa tâ duoc.
• Su phu thuôc giùa nông dô omeprazol và mât dô quang trong dung dich
dêm phosphat pH 6,8 à buôc sông 300 nm.
Pha câc dung dich omeprazol cô nông dô khâc nhau trong dêm phosphal
pH 6,8 và do mât dô quang tuong ûng ô buôc sông hâp thu eue dai 300 nm.
Két quâ duoc ghi ô bàng 3 và hinh 2 nhu duôi dây:
Bàng 3: Nông dô dung dich omeprazol trong
dêm phosphat pH 6,8 và mât dô quang.
16
19
12
8
Nông dô (C, |ag/ml) 5
Mât dô quang (D) 0,230 0,359 0,530 0,700 0,817

19

0.9
0.8

cns 0.6
3" 0.5
O
O
*>

en 0.7

t
V'

<ô 0.3 H

0.2
0.1
0

10

15

20

Nụng dụ (W?/m0

Hinh 2: Dụ thi biởu diởn mụi tirang quan giỹa nụng dụ omeprazol trong dung

dich dờm phosphat pH 6,8 v mõt dụ quang.
Kột qu cho thõy, giỹa nụng dụ cỹa dung dich omeprazol trong dờm
phosphat pH 6,8 v mõt dụ quang cỷa chỹng cụ su phu thuục tuyởn tfnh trong
khoõng nụng dụ tỹ 5 - 19 |ug/ml vụi hờ sụ tuong quan cao ( R2 = 0,9997). Nhu
võy, dộ dinh luong omeprazol trong dờm phosphat pH 6,8, cn pha loõng mõu
thu cụ nụng dụ omeprazol trong khong tuyờn tmh dõ kho sõt de dam bao kột
quõ dinh luang duac chmh xõc.
2.2.1.3. Dinh luang Omeprazol trong viờn bao tan trong mot
Cõc buục tien hnh:
+ Mõu thỷf: lõy 10 viờn Omeprazol, nghiờn thnh bụt min, cõn chmh xõc
khoõng 0,5 g bụt cho vo bùnh non, thờm khoõng 50 ml MeOH vo, dõy mit,
lõc siờu õm khong 15 phỹt, gan dich MeOH vo bợnh dinh mue 100 ml.
Thờm khoõng 15 ml MeOH vo cõn, tiộp tue lõc siờu õm khoõng 5 phỹt, lm
nhu thộ 3 ln, cuụi cựng thờm MeOH dỷ dộn vach. Hỹt chmh xõc 0,5 ml dung
dich ny, cho vo binh dinh mỹc 50 ml, thờm MeOH dởn vach, do dụ hp thu

20


cỷa dung dich thu duỗfc ụ buục song hõp thu eue dai 301 nm, mõu trng l
MeOH duoc giõ tri Dt.
+ Mõu chuõn: cõn chmh xõc khoõng 50 mg Omeprazol, ho tan trong
MeOH trong bợnh dinh mue 50 ml, thờm MeOH dỷ dởn vach (dung dich 1).
Pha loõng dung dich 1 dởn nụng dụ thfch hop Cc (trong khoõng tuyởn tmh) do
dụ hõp thu cỹa dung dich ny buục song hõp thu eue dai, duoc giõ tri Dc.
Nụng dụ omeprazol trong dung dich thỹ duoc tmh theo cụng thỹc:
C,= x C ,

Dc

Trong dụ:
Ct : nụng dụ dung dich thỹ (|j,g/ml).
Cc : nụng dụ dung dich chuõn (|ig/ml).
Dc : mõt dụ quang cỷa dung dich chuõn.
Dt : mõt dụ quang cỹa dung dich thỹ.
Tự dụ ta tmh duoc luong omeprazol cụ trong mõu viờn dem dinh luong.
2.2.2. Kởt quõ kho sõt su tuong hofp cỹa omeprazol v mot sụ tõ duoc
22.2.1. Kờt quõ kho sõt tuong hop duoc chat - tõ duoc
Omeprazol l mot duoc chõt rõt khụng on dinh, nhay cõm vụi nhiờu tõc
nhõn. Omeprazol bi thoõi hoõ nhanh chụng trong mụi truụng cụ pH thõp.
Nhiờtdụ, dụ õm, dung mụi hỹu co, nhỹng chõt mangtmh acid cụ õnhhu'ụng
khụng tụt dởn su ụn dinh cỷa omeprazol. Cõc tõc nhõnkhõc gõy thoõi bien
omeprazol l tia UV, mot sụ muụi v ion kim loai...
Trong dang thuục viờn nộn, do tiởp xỹc truc tiởp vụi duo'c chõt nờn cõc la
duoc õnh hu'ụ'ng truc tiởp dởn dụ ụn dinh cỹa duoc chõt. Tõ duoc khụng chù giỹ
vai trụ lm thnh dang thuục, phõn tõn duoc chõt dụng nhõt m cụn tõng
cuụng khõ nõng ụn dinh cỹng nhu cõi thiờn mỹc dụ, toc dụ giõi phụng duoc
chõt ra khụi dang thuục [2]. Song nởu tõ duoc khụng duoc lua chon k luụng,
nụ cỹng cụ thộ trụ thnh tõc nhõn gõy thoõi biởn duoc chat. Khi dụ nụng dụ

21