Nghiện cứu bào chế thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat

MUC LUC




Trang
DAT VAN DE

1

PHN 1: TễNG QUAN

2

1.1. DAICĩdNG Vẩ THUOC NHễ MT

2

1.1.1. Khõi niờm

2

1.1.2. Thnh phn cỹa thudc nhụ mat

2

1.2.

MOT Sễ YEU TO NH HUễNG DấN Dễ ON DINH CĩA DUNG DICH THUOC

NHễ MT

3

1.2.1. Mụt so yộu to thuục vờ cụng thrùc õnh huụng dộn dụ on dinh cỹa dung
dich thuụ'c nhụ mõt

4

1.2.2. Cõc yộu to thuục vờ k thuõt bo chộ õnh huụng dộn dụ on dinh cỹa
dung dich thuục nhụ mõt

8

1.3. VINẫT Vẩ CLORAMPHENICOL

9

1.3.1. Cõ'u truc hoõ hoc

9

1.3.2. Tfnh chat

9

1.3.3. Phuong phõp dinh luỗmg

10

1.3.4. Tac dung duoc l

11

1.3.5. Chợ dinh

11

1.3.6. Tac dung khụng mong muụn

11

1.3.7. Chụng chợ dinh

11

1.3.8. Tuong tac thuục

11

1.4. VI NẫT Vẩ DEXAMETHASON NATRI PHOSPHAT

12

1.4.1. Cõu truc hoõ hoc

12

1.4.2. Tfnh chõ't

12

1.4.3. Phuong phõp dinh luong

13

1.4.4. Tõc dung duỗfc l

13


1.4.5. Chï dinh

13

1.4.6. Tac dung không mong muon

13

1.4.7. Chong chï dinh

13

1.4.8. Tuong tac thuôc

14

1.4.9. Mot so thuôc nhô mât cô chtfa cloramphenicol và dexamethason natri
phosphat dâ dâng kÿ liru hành à Viêt Nam .

14

PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÀ

15

2.1. NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHUONG PHÂP THUC NGHIÊM

15

2.1.1. Hoâ chat, dung môi, thiét bi

15

2.1.2. Nôi dung nghiên cufu

16

2.1.3. Phuong phâp pha ché thuôc nhô mât chira cloramphenicol và
dexamethason natri phosphat

16

2.1.4. Phuong phâp khâo sât ânh huông cüa mot sô yéu tô dén dô on dinh cüa
dung dich thuôc nhô mât

18

2.1.5. Phuong phâp thiét ké và toi uu hoâ công thiîc thuôc nhô mât

22

2.2. KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT

22

2.2.1. Két quâ khâo sât mot sô yéu tô ânh huông dén dô én dinh cüa dung dich
thuôc nhô mât

22

2.2.2. Toi uu hoâ công thûc thuôc nhô mat chuta cloramphenicol và
dexamethason natri phosphat

28

PHAN 3: KÉT LUÂN VÀ DÊ XUÂT

39

3.1.Kétluân

39

3.2.

Dê xuâ't

TÀI LIÊU THAM KHÂO

40

CHÜ GIÂICHÜVIÉT TÂT
Clr

:

Cloramphenicol

es

Cüa sé

CT

Công thüc

DC

Dtfçfc chât

Dexa

Dexamethason natri phosphat

HPLC

Sâc kÿ long hiêu nâng cao

KTAS

Không trânh ânh sâng

Na thio

Natri thiosulfat

NaC

Natri citrat

PG

Propylen glycol

PMN

Thuÿ ngân phenyl nitrat

TAS

Trânh ânh sâng


DAT VAN DE
ằ

Nhỷng nõm gn dõy, dụi sụng ngy cng duoc nõng cao song nhựng
bờnh nhiờm khuõn nụi chung v bờnh nhiờm khuõn mõt nụi riờng võn chiộm
mot t le khõ cao. Dộ dõp ỷng nhu eau diốu tri, trờn thi tnrcmg dõ cụ nhiộu chộ

phõm thuục nhụ mat chỹa cõc nhụm duoc chat khõc nhau, trong dụ nhụm
thuục khõng khuõn v chụng viờm chiộm phn lụn.
Cụ nhiốu dang bo chộ vụi cõc cõch dựng khõc nhau de diốu tri bờnh ụ
mõt: Thuục tiờm, thuục uụng, thuục ci dat, thuục nhụ mõt, thuục mụ tra
mõt... Trong dụ dang thuục nhụ mõt cụ nhiờu uu diởm vờ k thuõt bo chộ
cỹng nhu cõch su dung phự hỗfp vụi rat nhiờu dụi tuong.
Tai Viờt Nam, dung dich thuục nhụ mõt chura cloramphenicol v
dexamethason natri phosphat dõ duoc mụt sụ doanh nghiờp sõn xuõt. Tuy
nhiờn, cõc chộ phõm sõn xuõt trong nuục cụn kộm on dinh nhõt l duụi tõc
dụng cỹa õnh sõng v nhiờt dụ cao nuục ta. Cõc chộ phõm trờn thi trucfng da
sụ l nhõp ngoai cụ giõ thnh cao. Xuõt phõt tự yờu cõu thuc tiờn chỹng tụi
thuc hiờn dờ ti: Nghiờn eufu bo chộ thuục nhụ mõt chira cloramphenicol
v dexamethason natri phosphat vụi cõc mue tiờu sau:
- Khõo sõt duoc õnh huụng cỹa mụt sụ yộu tụ dộn dụ on dinh cỹa dung
dich thuục nhụ mõt chỹa cloramphenicol v dexamethason natri
phosphat.
- Tụi uu hoõ cụng thurc dộ lua chon duoc cụng thỹc tụi uu cụ dụ ụn dinh
tụt trong diốu kiờn nghiờn curu,

1


PHAN 1: TONG QUAN
1.1. DAI CÜONG VÈ THUÔC NHÔ MÂT
1.1.1. Khâi niêm
Thuôc nhô mat là ché phâm vô khuân à dang long (dung dich hoâc hôn
dich) cô chira mot hay nhiêu duoc chat, duoc nhô vào tui két mac vôi mue dich
phông, chân doân hay diêu tri câc bênh vê mât. Thuôc nhô mât cüng cô thé bào
ché duôi dang bot vô khuân và duoc pha vôi môt chat long vô khuân ngay
truôc khi dùng [1], [6].

1.1.2. Thành phân cua thuôc nhô mât
Mot ché phâm thuôc nhô mat gôm cô 4 thành phân chmh: Duoc chat,
dung môi, câc thành phân khâc và bao bi dung thuôc.
a) Duftfc chat
Duoc chat là thành phân chînh trong công thürc thuôc nhô mât cô tâc
dung phông, chân doân và chûa bênh. Duoc chat dùng dé pha thuôc nhô mât
phâi dat dô tinh khiét cao vê mat vât lÿ, hoâ hoc và vi sinh hoc.
Duoc chât pha thuôc nhô mât rat da dang, thuông gôm câc nhôm duoc
chat: Câc thuôc diêu tri nhiêm khuan nhu cloramphenicol, câc sulfamid... ; câc
thuôc chông viêm tai chô nhu dexamethason, natri diclofenac... ; câc thuôc gây
tê bê mât; câc thuôc diêu tri bênh glaucom; thuôc giân dông tu; câc vitamin và
câc thuôc dùng chân doân [1].
b) Dung môi
Dung môi dùng de pha thuôc nhô mât cô thë là nuôc hoâc dâu thuc vât
nhung chü yéu là nuôc cât vô khuân. Dôi vôi duoc chât ît tan hoâc dê bi thuÿ
phân trong môi truefng nuôc nguôi ta dùng hôn hop dung môi dông tan vôi
nuôc dé làm tâng dô tan, han ché su thuÿ phân cüa duoc chât và tâng dô on
dinh cûa ché phâm. Vf du: dùng propylen glycol dë tâng dô tan cüa duoc chât

2


vira lm giõm thu phõn duỗfc chat, tng nhe dụ nhct dong thụi no cỹng cụ tfnh
sõt khuõn [ 30].
c) Cõc thnh phn khõc
Trong cụng thirc thuục nhụ mõt ngoi duỗfc chat chrnh ngirdi ta con cho
thờm cõc chõt phu de lm on dinh chộ phõm v tng sinh khõ dung cỹa chộ
phõm nhu chõt diờu chợnh pH, chõt chụng oxy hoõ, chõt dang truong, chõt diờn
hoat, chõt tng dụ nhdft... v chõ't sõt khuõn vcfi nụng dụ thợch hop dộ chộ phõm
duỗfc vụ khuõn trong suụt thcfi gian bõo quõn v su dung vụi chộ phõm thuục

nhụ mõt duỗfc dong gụi cho sỹ dung nhiờu ln [1], [25].
d) Bao bợ dung thuoc nhụ mõt
Tự lue sõn xuõt v bõo quõn dộn khi sỹ dung, thuục luụn tiộp xỹc truc
tiộp vcfi bao bợ dung thuục. Trong quõ trinh tiộp xỹc cõc thnh phn cỹa thuục
nhụ mat cụ thộ tuong tac vcfi cõc thnh phn nhõ ra tự bao bi dung thuục lm
õnh huụfng dộn dụ on dinh cỹa chộ phõm lm giõm hiờu lue v dụ an ton khi
dựng thuục. Do dụ cn lua chon bao bợ dung thuục phự hop vcfi tirng cụng thirc
thuục nhụ mõt [1], [8].
1.2. MễT Sễ YẫU Tễ NH HUễNG DEN Dễ ON DINH CĩA DUNG
DICH THUễC NHễ MT
Dụ 6n dinh cỹa thuục l khõ nõng cỹa thuục (nguyờn lieu hay thnh
phõm) bõo quõn trong cõc diốu kiờn xõc dinh giỷ duỗfc nhỹng dc trnh von cụ
vố võt l, hoõ hoc, vi sinh hoc, sinh khõ dung trong nhỹng giefi han quy dinh
[5], [8].
Nghiờn ciùu dụ on dinh cỹa thuục l mot quy dinh bõt buục trong quõ
trinh xõy dung cụng thỹc v quy trinh sõn xuõ't thuục. Viờc nghiờn cỹu dụ on
dinh ụ diờu kiờn lõo hoõ cõp toc giỹp lua chon cụng thuc v du doõn tuoi tho.
Nghiờn cỷu dụ on dinh diờu kiờn thuc trong thefi gian di de xõc dinh tuoi tho
cỹa chộ phõm khi dua sõn phõm ra thi trucmg.

3


1.2.1. Mụt so yeu to thuục vờ cụng thut õnh hỹụng dộn dụ on dinh cỹa
dung dich thuoc nhụ mat
1.2.1.1. nh hirụng cỹa duoc chat
Dụ on dinh cỹa dung dich thuục nhụ mõt trirục hột phu thuục vo tợnh
chat võt l, hoõ hoc von cụ cỹa duỗfc chat nhu dụ tan, mỷc dụ nhay cõm vụi
õnh sõng, nhiờt dụ, dụ õm, khõ nõng tham gia cõc phõn ring oxy hụa... [8]. Vf
du: Cloramphenicol on dinh nhõt pH 6 ụ 25C [20], tetracyclin chợ 6n dinh

vi ngy ụ dang dung dich nuục nờn duỗfc pha ụ dang dung dich dõu [21]...
Mot so phõn ỹfng phõn hu duoc chat:
fiI

* Phõn ỹfng thu phõn:
Phõn ỷng thu phõn thucfng xõy ra ụ hỗfp chõt cụ cõc liờn kột linh dụng
nhu nhụm chỹrc ester, amid, vụng imid, vụng lacton, vụng lactam... [18]. Bõn
chõt cỹa quõ trợnh thu phõn l su phõn cat liờn kột cỹa cõc chõt do nuục vụi su
xỹc tõc cỹa acid hoõc base, vột ion kim loai, nhiờt dụ, õnh sõng... [8], [32]. Do
dụ cn chu õp dung cõc bien phõp han chộ su thu phõn trong quõ trợnh sõn
xuõt v bõo quõn chộ phõm nhu:
- Giõm t le nuục trong cụng thỹc bang cõch thờm dung mụi dụng tan
vụi nuục.
- Thờm chõt khoõ vột ion kim loai nhu dinatri edetat, natri citrat...
- Bõo quõn trong diờu kiờn nhiờt dụ phụng, trõnh õnh sõng.
* Phõn ung oxy hoõ:
Phõn ỹng oxy hoõ dờ xõy ra dụi vụi duỗfc chõt cụ nhụm chut phộnol,
nitrit, carboxylic, aldehyd... Bõn chõt cỹa phõn ỷng oxy hoõ l quõ trợnh tu oxy
hoõ, xõy ra theo phõn ỹng chuụi duoc khoi mo bụi mot luỗfng nhụ oxy hoc
cõc gục tu do. Tục dụ oxy hoõ cng nhanh duụi tõc dung cỹa nhiờt dụ, õnh
sõng, vột kim loai nhu Fe2+, Cu2+... [8], [18]. Vụi duoc chõt dờ bi oxy hoõ khi
pha ụ dang dung dich thi tục dụ phõn hu duỗfc chõt cng nhanh, vù võy dộ han

4


chộ quõ trợnh oxy hụa, tõng dụ on dinh cỹa duoc chõt trong thuục nhụ mõt cn
õp dung mot sụ biờn phõp:
+ Thờm chõt chụng oxy hoõ v chõt hiờp dụng chụng oxy hoõ phự hỗfp
vụi pH cỹa thuục nhụ mõt nhu natri thiosulfat, natri metabisulfit, dinatri

edetat... Vf du: Dung dich thuục nhụ mõt natri sulfacetamid 10% cụ sỹ dung
natri thiosulfat kột hop vụi dinatri edetat thợ dụ on dinh tõng nhiốu so vụi dung
dich khụng sỹ dung [11].
+ Loai oxy ho tan trong nuục cõt khi pha chộ bõng cõch suc khi nito ...
* Phõn ufng quang hoõ:
Cõc chõt cụ nhõn phenothiazin, nhõn thom, cụ di vụng cõc aldehyd,
ceton, cõc dõn chõt quinolon... rõt nhay cõm vụi õnh sõng, bi phõn hu nhanh
khi cụ tõc dung cỹa õnh sõng [18]. Su phõn hu duoc chõt bụi õnh sõng tao ra
cõc gục tu do dõn tụi mot chuụi cõc phõn ỷng phõn hu, kột quõ lm giõm
nụng dụ duoc chõt v lm dung dich biộn mu [8]. De duy trợ dụ on dinh cỹa
dung dich thuục trong quõ trợnh sõn xuõt, bõo quõn v luu thụng cn chu tụi
cõc biờn phõp trõnh õnh sõng. Vf du: Dung dich thuục nhụ mõt ofloxacin 0,3%
cụ duoc chõt bi phõn hu nhiờu duụi tõc dụng cỹa õnh sõng do dụ khi pha chộ
v bõo quõn chộ phõm cn trõnh õnh sõng [13].
I.2.I.2. nh hirụng cỹa dung mụi
Dung mụi cỹa thuục nhụ mat thuụng l nuục cõt do dụ õnh huụng dộn su
thu phõn duoc chõt, dõc biờt khi dung dich cụ pH acid hoõc kiờm. Dụi vụi
duoc chõt dờ bi thu phõn cụ thộ sỹ dung dung mụi dụng tan vụi nuục dộ han
chộ quõ trợnh ny. Vf du: Dung dich thuục nhụ mõt natri diclofenac 0,1% cụ sỹ
dung mot phõn dung mụi propylen glycol dụ 6n dinh vố cõm quan v hm
luỗmg duoc chõt cao hon dung dich khụng sỹ dung [12].
Mot phuong phõp khõc dụ l dung mụi duoc dụng gụi riờng kốm theo
vụi duoc chõt dang bot vụ khuõn chợ duoc pha ngay truục khi dựng. Vi du:
Thuục nhụ mat Cộbộdexacol duoc bo chộ ụ dang bot dụng khụ dụng lo kốm

5


mot ong dung môi, duoc pha lai truôc khi dùng. Lo dông khô gôm:
Cloramphenicol 400mg và dexamethason dinatri phosphat lOOmg; ong dung

môi 10ml gôm: Dextran, polysorbat 80, natri borat, acid boric, thuÿ ngân
phenyl nitrat 0,2 mg và nuôc cât vira dû 10 ml [2].
I.2.I.3. Ânh huông cüa câc chât thêm vào trong công thûc
a) Ânh huông cüa pH dung dich
pH cüa dung dich thuôc ânh huông lôn dén dô on dinh cüa duoc châ't
cüng nhu cüa câ ché phâm thuôc. pH không thfch hop sê là tac nhân xüc tac
câc phân ùng phân huÿ thuôc.
»s

* Ânh huông cüa loai hê dêm: câc hê dêm hay duoc dùng trong câc dung
dich thuôc nhô mât là dêm borat, dêm phosphat, dêm acetat, dêm citrat... Môi
hê dêm cô dâc tfnh riêng thfch hop vôi tùng loai duoc chât do dô dô'i vôi môi
duoc eu thé càn phâi nghiên cûu dé lua chon. Vf du: dung dich thuôc nhô mât
cloramphenicol 0,5% trong hê dêm phosphat duoc châ't bi phân huÿ rât nhanh
[27] nhung lai on dinh hon trong hê bêm borat [14], [21]. Dung dich thuôc nhô
mât natri sulfacetamid 10% trong hê dêm borat on dinh hon trong hê dêm
phosphat [11]...
* Ânh huông cüa nong dô dêm: nông dô dêm càng cao thî dung luong dêm
tàng, khâ nàng on dinh pH tôt hon nhung cô thé dân tôi tàng phân urng tuong
tâc thuôc làm giâm dô ôn dinh cüa ché phâm. Vf du: dung dich thuôc nhô mât
ofloxacin 0,3% duoc chât khâ ben à nông dô dêm acetat 0,05M [13], dung
dich thuôc nhô mât cloramphenicol 0,4% khâ ôn dinh trong dêm borat à nông
dô dêm 0,2M [14].
* Ânh huông cüa pH dung dich: môi duoc chât chï tan và ôn dinh trong mot
khoâng pH nhâ't dinh do dô càn lua chon pH dung dich phù hop vôi tùng duoc
chât. Vf du: dung dich dexamethason natri phosphat 0,1% khâ on dinh trong

6

khoõng pH = 6.6-1.2 [28]. Dung dich thuục nhụ mõt ciprofloxacin 0,3% on
dinh trong khoõng pH = 4-5 [9]...
b) nh hirụng cua cõc chõt khõc
Cõc chõt sõt khuõn, chõt chụng oxy hoõ, chõt diờn hoat, chõt dõng
truong... cỹng õnh hircfng dờn dụ ụn dinh cỹa dung dich thuoc nhụ mõt: Cõc
chõt sõt khuõn tõng on dinh vố mõt vi sinh hoc dõm bõo dụ vụ khuõn cỹa thuục
ngay cõ trong khi sỹ dung, chõt chụng oxy hoõ lm tõng dụ on dinh vở mõt hoõ
hoc, chõt diờn hoat lm tõng dụ tan cỹa duỗfc chõt... Tuy nhiờn, viờc phụi hap
cõc chõt trong cụng thuc nờu khụng hỗfp l cụ thộ gõy tucfng ky giỹa cõc thnh
phõn cỹa thuục lm giõm dụ on dinh cỹa chộ phõm.Vf du: Natri citrat l chõt
hiờp dụng chụng oxy hoõ do tõc dung khoõ cõc ion kim loai, dụng thụi nụ lm
tõng dung luỗfng dờm giỷp on dinh pH dung dich [24]; dinatri edetat duỗfc dựng
lm chõt hiờp dụng chụng oxy hoõ giỹp ụn dinh dung dich nhung cỹng dõ duỗfc
thụng bõo l lm giõm khõ nõng sõt khuõn cỹa thimerosal, thu ngõn phenyl
nitrat [21], [24].
I.2.I.4. nh hurụng cỹa bao bợ dung thuoc
Bao bợ dung thuục cụ õnh huụng rõt lụn dờn dụ ụn dinh cỹa thuục do khõ
nõng bõo vờ chộ phõm trucfc nhỹng yộu tụ bõt lỗfi cỹa mụi trung. Tuy nhiờn,
cụ thộ xõy ra tucfng tõc giỹa cõc thnh phõn trong chộ phõm vụi cõc chõt nhõ ra
tự bao bợ trong quõ trợnh bõo quõn. Vf du: Thu tinh cụ thộ nhõ kiốm v cõc ion
kim loai, chõt dốo dờ thõrn õm v khi 0 2, C02 tự khụng khi... l tõc nhõn xỹc
tõc cõc phõn ỹng thu phõn v oxy hụa duỗfc chõt. Do dụ phõi dira vo dõc tmh
cỹa duỗfc chõt m chon loai võt liờu thich hỗfp dộ lm bao bợ dung thuục [8]. Vf
du: Ciprofloxacin dờ bi phõn hu bụi õnh sõng, dung dich thuục nhụ mõt
ciprofloxacin 0,3% dimg trong lo nhua polyethylen duc cụ dụ ụn dinh cao hcfn
khi dung trong chai polyethylen terephthalat v lo nhua polyethylen trong [9].

7

1.2.2. Cõc yộu to thuục vờ k thuõt bo chộ õnh huong dộn dụ on dinh cỹa
dung dich thuục nhụ mõt
1.2.2.1. Trợnh tu v thụi gian pha chộ
Trợnh tu v thụi gian pha chộ khụng hop l cụ thộ lm phõn hu mot
phõn duoc chõt trong giai doan pha chộ. Trong quõ trợnh sõn xuõt nờn tiộn hnh
pha chộ nhanh, han chộ tiộp xỹc khụng khi dộ han chộ oxy ho tan, trõnh
nhiờm khuõn, han chộ tõc dụng cỹa õnh sõng. Nộu khụng cụ chu dc biờt thi
thuụng ho tan cõc chõt phu truục v ho tan duoc chõt sau. Vf du:
Cloramphenicol cụ dụ tan trong nuục l 1/400 nộu pha trong nuục cõt sở khụng
pha duỗfc dung dich cụ nụng dụ 0,4%, dộ pha duoc dung dich cloramphenicol
0,4% truục hờ't phõi pha hờ dờm boric - borat cụ pH = 6,8-7,2 l pH vira giỹp
ho tan hon ton cloramphenicol vựra giỹp cloramphenicol on dinh trong dung
dich [1]. Mõt khõc cloramphenicol dở bi thu phõn v oxy hoõ nờn cn pha cõc
chõt chụng oxy hoõ v chõt hiờp dụng chụng oxy hoõ, chõt lm tõng dụ nhụt
truục roi mụi ho tan cloramphenicol sau cựng.
1.2.2.2. Phuong phõp tiờt khuan
Yờu cõu dõu tiờn v quan trong dụi vụi thuục nhụ mat l phõi vụ khuõn.
Vụi duoc chõt bờn vụi nhiờt thuụng tiờt khuõn diờu kiờn 100C/30phỹt hoõc
121C/15phỹt. Nhimg thuc tộ cụ rõt ft duoc chõt on dinh diờu kiờn ny. Nhiờt
dụ cng cao thi tục dụ phõn hu duoc chõt cng diờn ra nhanh hon (theo
phuong trợnh Arhennius, khi nhiờt dụ tõng 10C thợ tục dụ phõn ỹng tõng 2-3
lõn) [8], [23]. Dụi vụi phõn lụn cõc thuục nhụ mõt cụ duoc chõt khụng bờn vụi
nhiờt nguụi ta thuụng pha chộ, loc loai khuõn qua mng 0,22|im, dụng gụi
trong diờu kiờn vụ khuõn, thờm chõt sõt khuõn v dung trong bao bi dõ duoc
tiờt khuõn. Vf du: Dung dich thuục nhụ mõt natri sulfacetamid 10% duoc tiờt
khuõn bng cõch loc qua mng 0,22 |xm cụ dụ on dinh cao hon nhiờu so vụi
dung dich tiờt khuõn 100C/30 phỹt v 121C/ 15 phỹt sau khi bõo quõn 8
tun [11].

8

1.2.2.3. Diờu kiờn bõo quõn
Mac dự xõy dung cụng thuc v quy trùnh sõn xuõt dõm bõo tụt nhõ't cho
dụ on dinh cỹa thuục nhung nộu diờu kiờn bõo quõn khụng hop l sờ lm thuục
bi mõt tõc dung nhanh chụng. Phn lụn cõc duoc chõt nhõy cõm vụi õnh sang,
nhiờt dụ v mot sụ duoc chõ't chù 6n dinh nhiờt dụ thõ'p 2 - 8C...vù vy cn
chu chon diờu kiờn bõo quõn phự hop vụi tựng loai duoc chõt. Vf du: dung
dich thuục nhụ mõt cloramphenicol 0,5% sờ cụ tuoi tho trờn 4 nm khi bõo
quõn nhiờt dụ duụi 8C [22].
1.3.

VI NẫT Vấ CLORAMPHENICOL

1.3.1. Cõ'u truc hoõ hoc
Cloramphenicol tu nhiờn duoc phõn lõp tự chỹng xa khuõn Streptomyces
venezuelae, cloramphenicol dựng trong lõm sng chỹ yờ'u tự nguụn tong hop [19].
- Cụng thỹc hoõ hoc: CnH^C^NjOj
- Khụ'i luỗfng phõn tỹ: 323.13
- Cụng thỹc cõ'u tao:

H OH
OH
H NHCOCHCI2
Tờn khoa hoc
2,2-dichloro-N-[lR,2R)-2-Hydroxy-l-Hydroxymethyl-2-(4-nitrophenyl)ethyl] acetamide [19].
1.3.2. Tmh chõt
-

Bot kờ't tinh trng hoõc trang õnh vng, khụng mựi, vi rat dõng, bốn

ngoi khụng khf. Rõt khụ tan trong nuục; khụng tan trong ether; tan trong
ethanol, ethyl acetat, propylen glycol. Nụng chõy 149-153C [6], [20].

9


- Dung dich trong ethanol dang hỹu tuyờn ( [a]D= +19,5), dung dich
trong ethyl acetat dang tõ tuyờn ( [a]D= - 25) [4], [31].
- Dung dich 2,5% trong nuục cụ pH = 4,5 - 7,5 [31].
- ễ 25C, dung dich cloramphenicol on dinh trong khoõng pH = 2 - 7 v
on dinh nhõt pH = 6 [20].
- Phõn ỹng thu phõn cloramphenicol thucfng do xỹc tõc cỹa acid/base,
nhung trong khoõng pH = 2 - 7 thợ tục dụ phõn irng thu phõn khụng phu thuục
vo pH [20]. Cloramphenicol tan tụt trong pH kiờm nhung bi thu phõn rat
manh tao sõn phõm l-p-nitrophenylpropan-l,3-diol-2-amin v cõc chõt khõc
nhu acid dicloroacetic, chõt ny thu phõn tiộp tao ion clorid xỹc tõc cho phõn
ỹng thu phõn tiộp theo... Phõn ỷng quang hoõ v phõn ting oxy hoõ duụi tõc
dung cỹa nhiờt dụ v õnh sõng mõt trụi lm phõn hu cloramphenicol tao ra pnitro benzaldehyd cụ mõu vng, arylamin v cõc sõn phõm phõn ly [22], [27],
[29]. Tõt cõ cõc sõn phõm phõn hu cỹa cloramphenicol lm cho dung dich van
duc, biộn mu v giõm hm liùỗmg duỗfc chõt dõn tụi giõm tõc dung duỗfc l,
dụng thụi do õnh huụng cỹa cõc sõn phõm phõn hu nờn dinh luụng
cloramphenicol bõng cõch do quang phụ hõp thu tỹ ngoai khụng phõn õnh
dung nụng dụ duỗfc chõt m phõi dựng phuong phõp cụ tmh chon loc nhu sõc
k long hiờu nõng cao.
1.3.3. Phirofng phõp dinh lirotig
Cụ thộ dinh lirỗfng cloramphenicol trong nguyờn lieu v trong chộ phõm
bng cõc phucfng phõp sau:
- Quang phụ hõp thu tỹ ngoai: do dụ hõp thu cf buục sụng 278 nm [6].
- Phucfng phõp do nitrit [4].

- Phucfng phõp xõc dinh clorid ( Cl") [4].
- Sõc k long hiờu nõng cao (HPLC) [31].
- Phuong phõp diờn di mao quõn vựng .
- Phuong phõp ELISA.

10


1.3.4. Tâc dung duoc lÿ
- Pho tâc dung: Cloramphenicol là khâng sinh pho rông, co tâc dung lên
nhiêu vi khuân gram duong và âm, tâc dung vôi Rickettsia, Brucella, Klebsiella,
câc xoàn khuân, virus lôn nhung không cô tâc dung vôi nam [7], [26].
- Chüng khâng: Ô Viêt Nam, cloramphenicol gân nhu không cô tâc dung
dôi vôi Escherichia coli, P. aeruginosa, Shigella flexneri, Staphylococcus
aureus, Interobacter spp., streptococcus pneumoniae [7], [26].
1.3.5. Chî dinh
- Diêu tri câc nhiêm khuân ô mât và tai do câc chüng nhay câm gây ra.
- Câc nhiêm khuân à duông tiêu hoâ nhu thuong hàn, pho thuong hàn,
tâ; câc bênh do vi khuân nôi bào
- Viêm màng nâo do vi khuân gram âm nhât là Haemophilus.
- Câc nhiêm khuân nâng à duông hô hâ'p, tiêt niêu dâ khâng hoâc di üng
vôi câc khâng sinh ît dôc hon [3], [7].
1.3.6. Tâc dung không mong muon
- Suy tuÿ: giâm hang càu luôi, gây thiéu mâu bât sân.
- Hôi chûng xanh xâm “Grey baby syndrom” thuông gàp ô trè so sinh,
nhât là trè dè non.
- Mân câm, mân ngira, ban dô...
- Tâc dung không mong muôn khâc: roi loan tiêu hoâ, viêm dây thân
kinh ngoai biên, viêm da, viêm mach... [3], [7].
1.3.7. Chông chî dinh

- Suy tuÿ, giâm bach câu, tiéu càu.
- Nguôi mang thai, trè em duôi 5 thâng tuoi.
- Nguôi mân câm vôi thuôc.
1.3.8. Tuomg tâc thuôc
- Cloramphenicol ûc ché enzym gan làm tâng tâc dung cüa phenytoin,
clopropamid...

11


- Câc thuoc gây câm üng enzym nhir phénobarbital, rifampicin làm giàm
tac dung cüa cloramphenicol.
- Phôi hop cloramphenicol vôi câc lincosamid, macrolid, aminosid thî
tâc dung khâng khuân bi giâm do canh tranh vi tri gân vôi receptor [3], [7].
1.4. VÀI NÉT VÊ DEXAMETHASON NATRI PHOSPHAT
1.4.1. Câu truc hoâ hoc
- Công thuc hoâ hoc: C^K^FOg
- Khôi luong phân tuf: 392.47
- Công thüc câ'u tao:

CpNa
P ~o
I
ONa

Tên khoa hoc
9-fluoro-11p, 17,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
disodium 21-phosphate [19].
1.4.2. Tînh chât
- Bot trâng hoâc gàn nhir trâng, râ't dë hüt âm. Dë tan trong nuôc, khô tan

trong ethanol, không tan trong ether và methylen clorid [6], [19].
- Dung dich 1% trong nuôc cô pH = 7,5 - 10,5 [31].
- Gôc quay eue riêng (tmh theo ché phâm khan, không chüa ethanol) là
+74° dén +82° dung dich 1% trong nuôc [31].

12


- Trong dung dich nuục dexamethason natri phosphat bi thu phõn bai
nhụm ester tao ra dexamethason l dang rat ft tan trong nuục sờ lm dung dich
van duc. Vụi su xỹc tõc cỹa base, dexamethason natri phosphat bi oxy hoõ tao
cõc sõn phõm 16a- methyl-17-keton v 16(3-methyl-17-keton nờn phõi dinh
luỗfng dung dich dexamethason natri phosphat bng phuong phõp HPLC [27].
1.4.3. Phtrong phõp dinh ltrỗng
- Do dụ hõp thu tỹ ngoai buục sụng 241,5 nm [6], [19].
- Sc k long hiờu nõng cao HPLC [31], [33].
- Phucfng phõp diờn di mao quõn
1.4.4. Tõc dung dirorc l
Dexamethason natri phosphat cụ cõc tõc dung cỹa glucocorticoid l
chụng viờm, chụng di ỷng v ỷc chộ miởn dich. Dexamethason duoc dựng tai
chụ dộ bụi vo kột mac, ụng tai ngoi hoõc niờm mac mỹi dộ diờu tri triờu
chỹng viờm hay di ỹng ụ ụng tai ngoi hoõc mõt [7].
1.4.5. Chù dinh
- Nhõn khoa: Nhụ mõt diờu tri viờm niờm mac mõt
- Khi cõn diờu tri tfch eue nhu hen, di ỹng nõng, viờm thanh quõn rit,
phõn ỷng sau truyốn mõu.
- Phự nõo, viờm khụp dang thõp, thoõi hoõ xuong khụp, viờm quanh
khụp, bờnh tai mỹi hong, bờnh ngoi da [7].
1.4.6. Tõc dung khụng mong muụn
- Trong nhõn khoa: Tõng nhõn õp, giõn dụng tỹ, viờm mng mach, sa mf

mõt, chõm liờn vột thucfng giõc mac, nhiờm khuõn thỹ phõt.
- Hụi chỹng dang Cushing, giõm bi tiột ACTH, teo tuyờn thucfng thõn.
- Teo co, loõng xuong, gõy xuong bờnh l, loột da dy tõ trng, viờm tuy
cõp, quõ mõn, teo da, ban dụ, bõm mõu, rõm long... [7].
1.4.7. Chụng chù dinh
- Trong nhõn khoa: loột, xuục giõc mac, tõng nhõn õp

13


- Quâ mân, nhiêm nam toàn thân, nhiêm virus tai chô, nhiêm khuan lao,
lâu chua kiëm soât duoc bang thuôc khâng khuan và khcfp bi huÿ hoai nâng [7].
1.4.8. Tuxmg tâc thuôc
- Câc barbiturat, phenytoin, rifampicin, carbamazepin, ephedrin,
aminoglutethimid làm giâm tâc dung diêu tri.
- Corticoid làm giâm tâc dung cüa câc tâc nhân gây ha dirdng huyét,
thuoc ha huyêt âp, thuôc loi tiêu và làm tâng tâc dung cua acetazolamid,
carbenoxolon, câc thiazid loi tiëu quai, dân chât cumarin [7].
1.4.9. Mot so thuôc nhô mât cô chifa cloramphenicol và dexamethason
natri phosphat dà dàng kÿ luu hành ô Viêt Nam [10], [15], [16].
TT

Tên biêt duoc

Thành phân duoc chât

Dang

Nhà sân xuât

thuôc
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Cloramphenicol,

Dung dich

Công ty Duoc

Dexamethason natri phosphat

Lo 5ml

Cuu Long

Chloramphenicol,

Dung dich

CTCP DP 3/2

Dexamethason natri phosphat

Lo 5 ml

Cloramphenicol,

Dung dich

CTCPDP Vînh

Dexamethason natri phosphat

Lo 5 ml

Phüc

Chloramphenicol,

Dung dich

CTCPDP Hâu

Dexamethason natri phosphat

Lo 5 ml

Giang

Spersadex

Cloramphenicol,

Dung dich

Novartis

comp

Dexamethason natri phosphat

Lo 5ml

Ophthalmics

Dung dich

Novartis

Lo 5 ml

Ophthalmics

Cloramphenicol,

Dung dich

CTCPDP TW5

Dexamethason natri phosphat

Lo 5 ml

Dexaclor
Dexacol

Dexcloram
Ophtadexcol

Spersadexoline Cloramphenicol,
Dexamethason natri phosphat,
Tetryzoline HC1

7.

Ticoldex

14


PHÂN 2: THl/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ
2.1.

NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHI/ONG PHÀP THUC NGHIÊM

2.1.1. Hoâ chât, dung môi, thiét bi
a) Hoâ chât, dung môi
Bâng 1: Câc nguyên lieu sü dung trong quâ trinh thtic nghiêm
Nguyên lieu

Nguôn gôc

Tiêu chuân

Trung quôc

BP 98

Dexamethason natri phosphat Trung quôc

BP 98

Acid boric

Trung quôc

BP 98

Natri borat. 10H20

Trung quôc

BP 98

Natri clorid

Trung quôc

BP 98

Natri citrat

Trung quôc

USP24

Dinatri edetat

Trung quôc

USP24

Natri thiosulfat

Merck

USP24

Propylen glycol

Trung quôc

Tinh khiét hoâ hoc

Nipagin

Trung quôc

BP 98

Nipasol

Trung quôc

BP 98

Thuÿ ngân phenyl nitrat

Trung quôc

USP24

Thimerosal

Merck

BP 98

Acid phosphoric

Trung quôc

Tinh khiét hoâ hoc

Kali dihydrophosphat

Trung quôc

Tinh khiét hoâ hoc

Acetonitril, methanol

Merck

Dùng cho HPLC

Cloramphenicol

b)Thiét bi, mây moc
- Mây do pH Mettler Toledo.
- Hê thô'ng sâc kÿ long hiêu nâng cao Thermo Finigan gôm:
Hê thô'ng bom cao âp P 4000

15


Hê thông bam mâu tu dông và 6n dinh nhiêt dô côt AS 3000
Detector UV6000 LP
Côt sàc kÿ Apollo Cl 8 ( 25 cm x 4,6 mm ), kfch thuôc hat 5 jim
Tiên côt C l8, 7,5 mm x4,6 mm.
Hê thông diêu hành vôi phân mêm Chrom Quest Version 2.51.
- Cân phân tfch Sartorius-BP 121 S.
- May siêu âm Ultrasonic LC 60H.
- May loc nén Sartorius SM 16249.
- Tü vi khi hâu Climacell.
- Màng loc cellulose acetat vôi kfch thuôc lô loc 0,22 jj,m và 0,45 jim.
2.1.2. Nôi dung nghiên cûu
a) Nghiên cuti ânh huông cüa mot so yéu tô' dén dô on dinh cüa thuôc nhô
mât chura cloramphenicol và dexamethason natri phosphat
- Ânh huong cüa pH dung dich.
- Chât chông oxy hoâ natri thiosulfat.
- Chât hiêp dông chông oxy hoâ.
b) Nghiên curu toi uu hoâ công thurc thuôc nhô mât
- Thiét ké tôi uu hoâ công thrïc dë lua chon công thiîc tôi uu.
- Lâo hoâ cap tôc thuôc nhô mat pha theo công thuc tôi uu dë so bô dânh
giâ dô 6n dinh cüa thuôc.

2.1.3. Phuong phâp pha ché thuôc nhô mât chura cloramphenicol và
dexamethason natri phosphat
Qua tham khâo tài liêu và sau khi nghiên curu so bô, chüng tôi chon công
thirc ban dàu nhu sau:
Cloramphenicol

400 mg

Dexamethason natri phosphat

100 mg

Dinatri edetat

10 mg

Chât sât khuân

vd

16


Natri clorid

vd

Acid boric và natri borat. 10H20
Nuôc cât pha tiêm

dâng truong
tao hê dêm cô pH mong muôn

vd

100 ml

Diêu chînh pH cüa dung dich bàng dung dich NaOH 0,1 M (néu càn).
Câc công thûc thuôc nhô mât duoc pha ché qua câc buôc theo sa dô hinhl

Hînh 1: Scrdô câc giai âoan pha ché thuoc nhô mat chûa cloramphenicol và
dexamethason natri phosphat
Môi công thurc nghiên ciru pha 200 ml dung dich vôi trînh tu hoà tan câc
chât nhu sau:
- Hoà tan acid boric và natri borat trong nuôc cât 2 làn tao hê dêm.
- Hoà tan dinatri edetat, natri thiosulfat, natri citrat, natri clorid" •?-


- Cho tiộp chõt sõt khuõn: 1ml thimerosal 0,5%/ 200ml dung dich hoõc
8ml dung dich thu ngõn phenyl nitrat 0,05%, nộu l nipagin v nipasol
thi ho tan trong propylen glycol truục roi phụi hỗrp vo dung dich.
- Cho tiộp propylen glycol
- Ho tan cloramphenicol v dexamethason natri phosphat.
- Kiởm tra v diờu chợnh pH dộn pH du kiộn.
- Bo sung nuục cõt vựa du 200 ml.
- Loc loai khuõn qua mng loc 0,22 jim truc tiộp vo lo polyethylen 5ml.
2.1.4. Phuong phõp khõo sõt õnh huụng cỹa mot so yộu tụ dộn dụ on dinh
cua dung dich thuoc nhụ mat
Cõc mõu dung dich thuoc nhụ mat nghiờn cỷu sau khi pha chộ duoc bõo
quõn cõc diờu kiờn sau:

- De ngoi cỹa sộ (nhiờt dụ, dụ õm, õnh sõng thay doi theo tựng ngy).
- Dở trong phụng khụng trõnh õnh sõng (nhiờt dụ, dụ õm, õnh sõng thay
doi theo diờu kiờn phụng).
- Dờ trong phụng trõnh õnh sõng (diờu kiờn phụng nhung trõnh õnh
sõng).
Sau 8 tuõn tiờn hnh dõnh giõ dụ on dinh cỹa cõc mõu nghiờn cỷu dua
trờn cõc chù tiờu:
* Cõm quan: So sõnh dụ trong, mu sõc dung dich trirục v sau khi bõo
quõn
* Hm luong: Xõc dinh hm luong cụn lai cỹa cloramphenicol v
dexamethason natri phosphat sau 8 tuõn bõo quõn bng phuong phõp HPLC, sỹ
dung hờ thụng HPLC nhu dõ nờu mue 2.1.1.b vụi cõc diờu kiờn phõn tfch sau:
- Pha dụng: Acetonitril - dờm phosphat, pH = 2,7 (t le 35: 65).
- Tục dụ dụng: lml/phỹt.
- Thở tfch tiờm mõu: 20 jxl.
- Detector UV: 246 nm.

18


Dờm phosphat, pH = 2,7: Cõn 2,72 g kali dihydrophosphat ho tan
trong 1 lit nuục cõt 2 ln, dựng dung dich acid phosphoric 10% diởu chợnh dởn
pH = 2,7. Loc qua mng 0,45 jim. Duoi khi dung dich dờm phosphat v
acetonitril bng mõy siờu õm trong vong 45 phut.
Mõu chuõn: Cõn chrnh xõc 80 mg cloramphenicol chuõn cho vo binh
dinh mire 50 ml, thờm khoõng 3 ml ethanol 96 lac cho tan hon ton, bụ sung
nuục cõt vựa du dộn vach, lõc dờu (dung dich A). Cõn chợnh xõc 50 mg
dexamethason natri phosphat chuõn cho vo bợnh dinh mure 50 ml, pha loõng
bng nuục cõt vựa dỷ dộn vach, lac dờu (dung dich B). Hỹt chrnh xõc 5 ml
dung dich A v 2 ml dung dich B cho vo binh dinh mire 100 ml. Bo sung nuục

vựa dỷ dộn vach, lac dờu, loc qua mng 0,45 jim duoc dung dich chuõn cụ
nụng dụ cloramphenicol 80 (ig/ml v nụng dụ dexamethason natriphosphat 20
M-g/ml.
Mõu thỷf: Hỹt chrnh xõc 2 ml dung dich cõc mõu thuục nghiờn cỹu cho
vo bợnh dinh mỹc 100 ml, pha loõng bng nuục cõt vựa dỷ dộn vach, lõc dờu,
loc qua mng 0,45 |xm.
Tmh nụng dụ cloramphenicol v dexamethason natri phosphat trong
mõu dinh luỗmg bng cõch so sõnh diờn tợch pic cỹa mõu thỹ vụi mõu chuõn.
Nụng dụ mõu thỹ:
_ CcxSt r
Ct = ---------X /
Sc

v tmh hm luỗmg cloramphenicol v dexamethason natri phosphat cụn lai theo
cụng thỹc:
%DC = xl00 (%)
Co

Trong dụ:
Ct : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat
trong mõu thỹ thụi diởm t

19


Ce : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat
trong mõu chuõn
Co : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natriphosphat
trong mõu thỹ thefi diởm ban dõu
f : Hờ sụ pha loõng cỹa mõu thỹ (f = 50)

St : Diờn tich pic cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat
trong mõu thỹ
Sc : Diờn tich pic cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat
trong mõu chuõn
%DC : Hm luỗmg cụn lai cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri
phosphat trong mõu thỹ tai thcfi diởm t
Phõn tich bõng HPLC vụi diờu kiờn dõ nờu thu duoc cõc sac k dụ nhu
hùnh 2, hinh 3 v hinh 4.
__ UV6kLP-246nm
ThuocNMCD-2-23-2003 10-26-54 AM

400

Name
Rộtention Time

mAU

300

200

100

00

0

V

CO
o

O
0

2

3

4

5

Minutes

6

7

8

9

Hinh 2: Sac dộ mõu chuõn thuoc nhụ mat chỷa cloramphenicol v
dexamethason natri phosphat.

10

]
400

_

UV6kLP-246nm
ThuocNMCD-2-23-2003 1-09-05 PM

Name
Rétention Time

300

100

LC !

J li
Ë
!

CD

4

5

10

Minutes

Hinh 3: Sac âô mâu thü vôi chât sât khuân thimerosal hoâc PMN
400

UV6kLP-246nm
ThuocNMCD-2-23-2003 10-46-48 AM
Name
Rétention Time

300

200

100

JJL
I co
s
Q
5

4

10

Minutes

Hinh 4: Sâc âô mâu thü vôi chât sât khuân là nipagin và nipasol
Câc sâc dô trên cho thay pic cüa cloramphenicol và cüa dexamethason
natri phosphat duoc tâch hoàn toàn ra khôi câc thành phân khâc cô trong mâu

phân tfch, cho thay phuong phâp dinh lirong cô tmh chon loc cao, thfch hop dê
dânh giâ dô on dinh vê hàm luong cloramphenicol và dexamethason natri
phosphat trong câc mâu thuôc nhô mât nghiên cuu.

21


2.1.5. Phuong phõp thiột kờ v tụi uu hoõ cụng thự"c thuục nhụ mõt
Sau khi lua chon cõc bien rợục lõp v cõc bien phu thuục, tien hnh thiột
kộ thi nghiờm bng phõn mờm MODDE 5.0.
Cõc sụ lieu duoc xỹ l, khõo sõt v toi uu hoõ bng mụ hinh mang thn
kinh nhõn tao vụi su tro giỹp cỷa phõn mờm Inform 3.2.
2.2. KẫT QU THlTC NGHIấM V NHN XẫT
2.2.1. Kột quõ khõo sõt mot so yộu to õnh huụng dộn dụ on dinh cỹa dung
dich thuục nhụ mõt
2.2.1.1. nh huụng cỷa pH dung dich
Pha 5 mõu dung dich thuục nhụ mat cụ thnh phõn nhu sau:
Cloramphenicol

400 mg

Dexamethason natri phosphat

100 mg

Dinatri edetat

10 mg

Thimerosal

2 mg

Natri thiosulfat

200 mg

Natri clorid

vd

dang truang

Acid boric v natri borat

vd

de cụ pH du dinh

Nuục cõt

vd

100 ml

CT1 (pH = 6,8); CT2 (pH = 7,0); CT3 (pH = 7,2); CT4 (pH=7,4) v CT5 (pH
=7,6).
Cõc mõu nghiờn ciùu duoc loc tiờt khuõn, dụng lo v bõo quõn 3 diờu
kiờn: (1) ngoi cỹa sộ; (2) trong phụng khụng trõnh õnh sõng; (3) trong phụng
trõnh õnh sõng. Dõnh giõ dụ on dinh cỹa cõc mõu thỹ sau 8 tuõn bõo quõn

thụng qua cõc chợ tiờu vờ cõm quan v hm luỗfng duoc chõt cụn lai.
Kột quõ dõnh giõ õnh huụng cỹa pH dung dich dộn dụ ộn dinh cỷa dung
dich thuục nhụ mõt duỗfc trợnh by trong bõng 2 v bng 3.

22