Nghiên cứu bào chế thuốc đạn natri diclofenac

MUC LUC
Trang
DAT VAN DE................................................................................................... 1
PHANI : TễNG QUAN................................................................................. 2
1.1. MOT SO VAN DE VE NATRI DICLOFENAC....................................... 2
1.1.1. Cõu truc hoõ h o c ..............................................................................2
1.1.2. Tfnh ch at.......................................................................................... 2
1.1.3. Phuong phõp dinh luỗmg N aD ..........................................................3
1.1.4. Dang thuoc v mot so chộ pham ...................................................... 3
1.1.5. Tac dung v ca c h ộ .......................................................................... 4
1.2. MOT SO YấU Tễ NH HUễNG DấNSINH KH DUNG THUOC
D A N ...................................................................................................................5
1.2.1. nh huụng cỹa duoc chõ't................................................................. 5
1.2.2. nh huụng cỷa ta diroc.................................................................... 6
1.2.3. nh huụng cỹa chat diờn hoat......................................................... 7
1.2.4. nh huụng cỷa HPTR......................................................................8
1.2.5. Mot so huụng nghiờn curu ci thiờn dụ ho tan, sinh kh dung ....10
1.3. MOT SO CễNG TRẽNH NGHIấN CĩU VE THUOC DAN V NATRI
DICLOFENAC.............................................................................................12
1.3.1. Mot sụ cụng trinh nghiờn ciợu vờ thuoc d a n ...................................12
1.3.2. Mot sụ cụng trinh nghiờn ciru vố N aD ........................................... 14
PHAN II: THlTCNGHIấM V KấT Q U..............................................16
2.1 NGUYấN LIEU THIấT BI, NễI DUNG V PHUONG PHP NGHIấN
CĩU.............................................................................................................. 16
2.1.1. Nguyờn lieu ................................................................................. 16


2.1.2. May và thiet b i ..............................................................................16
2.1.3. Nôi dung thuc nghiêm ................................................................. 17
2.1.4. Phuong phâp thuc nghiêm............................................................ 17
2.2. KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN X É T ...................................... 21

2.2.1. Xây dung duông chuân biëu thi moi tuong quan giûa nông dô NaD
và mât dô quang......................................................................................21
2.2.2. Nghiên cûu ânh huông cüa tî le tâ duoc tôi khâ nàng giâi phông
NaD tùr thuoc d a n ................................................................................... 23
2.2.3. Nghiên cüru ânh huông cüa CDH, giâ tri HLB dén khâ nàng giâi
phông NaD tù thuoc d a n ........................................................................ 25
2.2.4. Üng dung HPTR trong bào ché thuoc dan N aD ........................... 32
PHAN III: KÊT LUÂN VÀ DE XUÂT..................................................... 39
3.1. KÊT LUÂN..............................................................................................39
3.2. DE XUAT............................................................................................... 40
TÀI LIEU THAM KHÂO
PHU LUC


CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT
AUC

: Area under the curve (Diên

tfch dirai diràng cong)

CDH

: Chat diên hoat

CMC

: Critical micellization concentration (Nông dô micel toi han)

CrE

: Cremophor EL

CT

: Công thûc

DDVNIII

: Duoc diën Viêt Nam III

GC-MS

: Gas chromatography-Mas Spectroscopy (Sâc ki khoi pho)

HPLC

: High Peformance Liquid Chromatography
(Sâc kf long hiêu nàng cao)

HPTLC

: High Peformance Thin layer Chromatography
(Sâc kf lôp mông hiêu nâng cao)

HPTR

: Hê phân tan rân

HP-^-cyd

: Hydroxypropyl-|3-cyclodextrin

NaD

: Natri diclofenac

PEG

: Polyethylen glycol

PVP

: Polyvinyl

PVP-PVA

: Polyvinyl pyrolidon-polyvinylacetat copolymer

SKD

: Sinh khâ dung

STT

: So thur tir

USP

: The United States Pharmacopoeia

pyrolidon


DANH MUC BÂNG

Bâng

Tên bâng

Trang

1.1

Dô tan cüa NaD trong nuôc

2

1.2

Mot sô' biêt duoc chrïa NaD luu hành tai Viêt Nam

4

2.1

Mot sô nguyên lieu dùng trong nghiên cüu

16

2.2

Su phu thuôc giûa nông dô và mât dô quang

22

2.3

Tî le ta duoc duoc dua vào thi nghiêm

23

2.4

Công thirc thuôc dan NaD ché vôi ta duoc PEG trnh cho
lviên

23

2.5
2.6

2.7

Tÿ le NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan (%)
Tÿ le % NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan cô thêm
CDH
Tÿ le % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan su dung
PEG trong HPTR

24
26

33

Tÿ lê % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan sü dung
2.8

HP-P-cyd trong HPTR

35

2.9

Tÿ lê % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan sü dung
PVP trong HPTR

36


DANH MUC HÏNH

Hinh

Tên hînh

Trang

2.1

Dô thi biëu diên su phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô
NaD ’

22

2.2

Dô thi biëu diên mut dô giâi phông NaD tù thuôc dan

25

2.3

Dô thi biëu diên mut dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

27

cô thêm Tween 40
2.4

Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

28

cô thêm Tween 20
2.5

Dô thi biëu diênmü’c dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

28

cô thêm Tween 60
2.6

Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

29

cô thêm Natri lauryl sulfat
2.7

Dô thi biëu diên mue dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

29

cô thêm Natri deoxycholat
2.8

Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

30

cô thêm Glycerin monosterat
2.9

Dô thi biëu mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi cô

30

thêm acid oleic

2.10 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

31

cô thêm Cremophor EL
2.11

Biëu dô so sânh mut dô giâi phông NaD tù thuôc dan khi cô
thêm CDH nông dô 2%

2.12 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur

32
34

dung PEG trong HPTR
2.13 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi ta dtfçfc thuôc

35

dan sur dung HP-(3- cyd trong HPTR
2.14 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur
dung PVP trong HPTR

37


DAT VAN DE

Thuoc dan rat hỹu fch, no cụ thộ thay thộ dang thuục uụng trong cõc
truụmg hop: Duoc chõt cụ mựi vi khụ chiu, dở gõy non khi uụng, duoc chat dờ
bi phõ hu bụi dich da dy, hoõc duoc chõt bi chuyờn hoõ ụ gan. Mõt khõc,
thuục dan cụn thfch hop vụi nhỹng nguụi bờnh l phu nu cụ thai, trờ em, nguụi
gi, nguụi bờnh khụng thộ uụng thuục nhu nguụi bờnh ụ trang thai hụn mờ...
Do nhỹng uu diởm trờn nờn thuục dan dõ duoc khai thõc v sỹ dung ụ
cõc nuục chõu u tựf nhỹng nm 1930 v thuục dan duoc sỹ dung ngy cng
phụ biộn trờn ton thộ gidd. Tai Viờt Nam thuục dan cỹng dõ duoc sỹ dung
rụng rõi tuy nhiờn võn dờ nghiờn cỹru bo chộ, sõn xuõ't thuục dan võn chua
duoc quan tõm nhiờu.
Natri diclofenac (NaD) l hoat chõt cụ tac dung giõm dau v chụng
viờm manh, bi chuyởn hoõ qua gan ln dau nờn SKD qua duụng uụng chợ dat
50%, duoc chợ dinh dở giõm dau sau phõu thuõt, diờu tri cõc bờnh mõn tmh
kộo di nhu viờm khụp man, thoõi hoõ khụp, viờm da khụp dang thõp thiộu
niờn...
Vụi mong muụn lm phong phỹ thờm dang thuục, giỹp nhung bờnh
nhõn gõp khụ khõn trong viờc uụng thuục dờ dng dựng thuục hon, v lm
tõng SKD cỹa thuục, chỹng tụi thuc hiờn dờ ti Nghiờn cỹu bo chộ thuoc
dan natri diclofenac vụi mue tiờu: Bo chộ duoc thuục dan natri diclofenac
100 mg cụ khõ nõng giõi phụng duoc chõt tụt. Dở thuc hiờn duoc mue tiờu dờ
ra dờ ti bao gụm cõc nụi dung co bõn sau:
- Nghiờn cỹu õnh huụng cỹa ta duoc PEG tụi khõ nng giõi phụng NaD
tựr thuục dan.
- Nghiờn cỹu õnh huụng cỷa mot sụ chõt diờn hoat tụi khõ nõng giõi
phụng NaD tự thuục dan.
- ĩng dung hờ phõn tan rõn trong bo chộ thuục dan NaD.

1

PHAN I : TONG QUAN
1.1. DAI ClTONG VË NATRI DICLOFENAC
1.1.1. Câu truc hoâ hoc
- Tên quôc té: Diclofenac Sodium [45].
- Công thufc hoâ hoc [45], [7], [9].
"C 0 2Na

C14H1oCl2Na02
Phân tü luong: 318,1.
-Tên khoa hoc: Sodium-2-[( 2,6-diclorophenyl) amino] phenyl] acetate
1.1.2. Tmh chat
Tinh thé bot két tinh màu trâng hoâc hoi vàng, dê hüt âm. Dê tan trong
methanol và ethanol 96°, hoi tan trong nuôc và trong acid bâng, thuc té không
tan trong ether [9].
Nhiêt dô nông chây: 283°C- 285°C [45].
Dô tan cüa NaD trong nircfc thay doi theo pH cüa môi trucfng hoa tan,
nhiêt dô và dung môi thé hiên trong bâng 1.1 [46].
Bâng 1.1. Dô tan cüa NaD trong nitôc â25°
PH

Dô tan [mg/ml]

1,2-1,3

< 0,004

4,0

0,021

5,0

0,086

6,0

0,590

7,0

1,870

7,5

1,690

Câu tao hoâ hoc: do cô nhôm natri phenyl acetat và nhôm amin bâc 2
nên NaD rat dê bi thuÿ phân và bi oxy hôa [3].

2


1.1.3. Phirong phõp dinh ltfỗmg NaD
Phircmg phõp quang pho tu ngoai (UV): dung dich NaD cụ dụ hõ'p thu
eue dai tai buộe sụng = 283 nm vụi dung mụi l methanol, vụi dung mụi l
nuục cõ't tai buục sụng , = 275 nm, nờn cụ thở xõc dinh hm luỗmg NaD trong
cõc chờ' phõm bng cõch do dụ hõ'p thu tu ngoai UV [47].
Phuong phõp sac ki long hiờu nng cao (HPLC) vụi detector UV 254 nm,
cụt 4,6 mm x 250 mm chỹa L7 (Octysilane liờn kờ't vụi Silica tao hat duụng
krnh 3-10p,m), pha dụng l hụn hỗfp dờm phosphate pH 2,5 v metanol vụi tợ lờ

70/30 [48]. .
DDVNIH cỹng dua ra 2 phuong phõp dinh luỗmg natri diclofenac: phuong
phõp chuõn dụ do diờn thộ, v phuong phõp quang pho tu ngoai (do dụ hõp thu
eue dai tai buục sụng X = 282 nm, dung mụi ethanol 95%)
Phuong phõp quang pho tuf ngoai nhanh, dờ thuc hiờn thuõn tiờn dở dinh
luong nhung khụng õp dung duoc trong truụng hop cn dõnh giõ dụ ụn dinh
cỷa chộ phõm vù sõn phõm phõn hỹy cỹa duoc chõt võn hõ'p thu tỹ ngoai.
Phuong phõp HPLC ton kộm, phỹc tap nhung phõn biờt duoc duoc chõt vụi
cõc chõ't phõn hỹy, cụ thở dõnh giõ duoc dụ tinh khiờ't v on dinh.
Ngoi ra cụn cụ phuong phõp khõc nhu: sac kf lụp mụng hiờu nng cao
(HPTLC) dựng dở dinh luỗmg NaD tỹ dich sinh hoc do L.G. Lala v cụng su
dua ra. Trong dụ: pha tinh l bõn mụng Silical Gel 60 F254, pha dụng l hụn
hop dung mụi (toluen:acetone:acid acetic bõng) theo tợ lờ (80:30:1), giụi han
phõt hiờn LOD = 90 ng, giụi han dinh luong LOP = 120 ng, Rf= 0,58. Chiờ't
NaD tỹ huyờ't tuong vụi ethylacetat, phõt hiờn vờt sõc kf bng dốn UV ụ buục
sụng 280 nm, do duụng kmh vờt chuõn v vờt thỹ tỹ dụ tmh duoc hm luỗmg
NaD trong huyờ't tuong [34].
1.1.4. Dang thuục v mot sụ' chộ pham
NaD duoc bo chờ' duụi dang viờn nộn, thuục dan, thuục tiờm, thuục
nhụ mõt, viờn tõc dung kộo di, dang gel [16].

3


Bõng 1.2. Mot sobiờt ditofc chỷa NaD lim hnh tai Viờt Nam
STT

Tờn chộ

Dang bo chộ

phõm
1
2

Thuục nhụ mat

Apo- Diclo

Viờn giõi phụng

SR

chõm

Dicloberl 50

4

Dicloran Inj

5

Dicloran SR

6

Lydie

7

Voltaren
Emulgel

8

Cataflam

9

Subsyde-CR

Nh sõn xut

nụng dụ

NacloF

3

Hm liùỗtag,

Viờn nộn tan trong

1%

Ophthalmics
75, 100 mg
50 mg

ruụt
Thuục tiờm dang

75 mg/ 3ml

dung dich
Viờn nộn bao phim

100 mg

phụng thfch kộo di
50 mg

Viờn nộn

Novatis

1%
Gel bụi ngoi da

Apotex
Berlin-Chemie
Unique pharma
Unique pharma
Lyka Labs
Novatis
consumer
Health

vViờn bao dirụng

25 mg

Viờn phụng thfch cụ

100 mg

kiởm soõt

Novatis pharma
Ratakos-brett

1.1.5. Tac dung v ctf chộ
NaD l thuục chụng viờm phi steroid. Thuục cụ tac dung chụng viờm,
giõm dau, ha sot manh. NaD ire chộ prostaglandin synthetase lm giõm tong
hop prostaglandin E, v E2 do dụ urc chộ quõ trinh sinh nhiờt, tng circmg cõc
quõ trinh thõi nhiờt v lõp lai cõn bng cho trung tõm diờu nhiờt [40], [8].
NaD lm giõm tong hop prostaglandin F2, lm giõm tmh cõm thu cỹa
ngon dõy thn kinh cõm giõc vụi cõc chõt gõy dau cỹa phõn rùng viờm nhir
bradykinin, serotonin...[6]
NaD ỷc chộ manh hoat tmh cỹa cyclooxygenase, do dụ lm giõm manh

4


su tao thnh prostaglandin- l chõt trung gian hoõ hoc gõy viờm, ngoi ra NaD
cụn ngn cõn quõ trinh bien doi protein, uc chờ' hoõ huụng dụng bach cu, ỷc
chờ' su di chuyởn cỹa bach eau tụi o viờm lm giõm viờm [6].
Tõc dung cỷa thuục xuõ't hiờn 20- 30 phỹt sau khi tiờm bap, 30- 60 phỹt
sau khi dt thuục vo truc trng, 60- 120 phỹt sau khi uụ'ng [8].

1.2. MOT Sễ YẫU Tễ NH Hl/ễNG DấN SINH KH DUNG THUOC
DAN
Su hõp thu duoc chõt tỹ dang thuục dan l mot quõ trinh phỷc tap, phu thuục
vo nhiốu yờ'u tụ'. Bao gụm cõc yờ'u tụ' sinh hoc liờn quan tụi cõ'u tao truc trng v
yờ'u tụ' duoc hoc liờn quan dờ'n cõu tao, tfnh chõt l hoõ cỹa duoc chõt, tõ duoc, k
thuõt bo chờ', cõch dựng. Sau dõy l mot sụ' yờ'u tụ' vố mõt duỗfc hoc [2], [5].
1.2.1. nh hirụng cỹa dirỗrc chõt
- Dụ tan cỹa duoc chõt: dở hõ'p thu qua niờm mac truc trng duoc chõt
phõi duoc ho tan trong niờm dich, cụ su tiờ'p xỹc tụ'i da vụi bờ mõt hõ'p thu. Vợ
võy dụ tan cỹa duoc chõt õnh huụng nhiờu dờ'n mỹc dụ v toc dụ hõ'p thu cỹa
duoc chõt qua niờm mac. Vụi cựng mot hoat chõt thợ dang dờ tan trong nuục
cụ mire dụ hõ'p thu qua niờm mac truc trng cao hon han so vụi dang khụ tan
trong nuục cỹa chỹng [5].
- Dõn chõt khõc nhau cỹa cựng mot duoc chõ't cỹng duoc hõp thu vụi
mỹc dụ khõc nhau. Vf du: thuục dan chờ' vụi tõ duoc Witepsol H15, nờ'u hoat
chõ't l hydrocortisol thi duoc hõ'p thu khoõng 30%, cụn hoat chõ't l dõn chõ't
acetyl cỷa no thi duoc hõ'p thu 60% [5], [2].
- Mỹc dụ ion hụa: nhỹng duoc chõ't trang thõi ft phõn ly thi duoc hõ'p
thu nhanh qua niờm mac truc trng, v nguoc lai nhỹng duoc chõt phõn ly tụt
thi khụ hõp thu qua niờm mac truc trng. Vf du nhỹng dõn chõ't cỷa acid
sulfonic v cõc dõn chõ't amoni bõc 4 thi ft duoc hõp thu qua niờm mac [5],[2].
- Kfch thuục cỹa cõc tiởu phõn phõn tõn: vụi cõc duoc chõt ft ho tan
trong nuục thợ kfch thuục cỹa cõc tiởu phõn phõn tõn õnh huụng dõng kở dờ'n

5


I

mure dụ hõp thu cua niờm mac truc trng, vợ dang cng min thi bờ mõt tiộp

xuc cng lem, quõ trinh ho tan v hõp thu cng nhanh. Cõc cụng trinh nghiờn
ciru cỹng cho thõ'y mue dụ hõp thu cõc duỗrc chõt iù tan tir thuục dan t le
nghich vụi kfch thuục tiởu phõn phõn tan cỹa chỹng trong ta duac [5], [2],
1.2.2. nh hirong cỹa ta diroc
Dua vo kh nõng ho tan v ca chộ giõi phụng hoat chõt ngui ta chia
ta duac thuục dõt lm 3 nhụm. Nhụm 1: cõc ta duac bộo khụng tan trong nuục
nhung chõy long thõn nhiờt de giõi phụng duac chõt, nhụm 2: cõc tõ duac
thõn nuac ho tan trong niờm dich de giõi phụng duac chõt, nhụm 3: cõc tõ
duac nhỹ hoõ vựa cụ khõ nõng chõy long vựa cụ khõ nõng nhỹ hoõ dộ giõi
phụng duac chõt [5].
Su giõi phụng v hõp thu duac chõt tir thuục dan chợ xõy ra sau khi viờn
thuục dõ bien dang hon ton. Cụ thộ khõi quõt õnh huang cỹa tõ duac dộn
khõ nõng giõi phụng, v hõp thu duac chõt nhu sau: cõc duac chõt dờ tan trong
nuục thi duac giõi phụng v hõ'p thu tụt tir cõc tõ duac bộo, cõc duac chõt ft tan
trong nuục thợ duac giõi phụng v hõp thu tụt han tỷt cõc tõ duac thõn nuục [2].
Dieu ny cỹng phự hap vụi nghiờn ciru cỹa Erimis v Tarimci trong quõ
trinh nghiờn ciru thuục dan giõi phụng kộo di chira ketoprofen- mụt hoat chõt
hõu nhu khụng tan trong nuục. Tõc giõ nhõn thõy khi sỹ dung tõ duac bộo:
Witepsol H15 v Massa estarium B thi luang ketoprofen giõi phụng ra khụi
thuục dan sau 8 giụf tuang Crng l 60-80%. Trong khi dụ sỹ dung tõ duac PEG
thi ketoprofen giõi phụng khõ nhanh (sau 3,5 giụf thuục duac giõi phụng hõu
nhu hon ton) [26].
-

Khi nghiờn cỹu xõy dung cụng thỹc thuục dan ibuprofen, mot hoat

chõt khụ tan trong nuục, Nguyởn Thi Huyốn dõ nhõn thõy thuục dan chờ vụi
tõ duac thõn nuục giõi phụng duac chõt tụt han cõc tõ duac bộo theo thu1tu
sau: (PEG 400 + PEG 4000) (20:80) > (PEG 1500 + PEG 4000) (95:5) > Ba
ca cao > Suppocire [14].

Natri diclofenac l duac chõt iù tan trong nuục nờn chỹng tụi lua chon tõ
duac thõn nuục l PEG de nghiờn cỹu.

6


9

1.2.3. Anh hirong cüa chat diên hoat
CDH cô trong thành phân ta duoc thuôc dan anh huong dang kë dên
khâ nàng giâi phông và hâp thu diroc chat tù dang thuoc dan. CDH làm tâng
mire dô giâi phông và hâp thu duoc chat theo câc co chê sau dây [2] :
- Tâng khâ nàng hôa tan cüa câc duoc chât ft tan.
- Thay doi hê sô phân bô dâu/nuôc cüa duoc chât.
- Làm giâm sure câng bê mat và làm giâm màng nhây bao phü niêm
mac truc tràng do vây làm tâng diên tfch hâp thu duoc chât.
- Tâng khâ nàng thâ'm cüa niêm mac.
Nguôi ta thucmg sü dung câc chât diên hoat không ion hoâ vî nhüng
chât này chiu duoc nhiêt dô, ben vüng vê mât hoâ hoc và không dôc. Câc
Tween vôi nông dô tù 0,1- 3% duoc sü dung làm chât gây thâ'm [31].
Câc chât diên hoat diën hinh là nhüng hop chât luômg thân, trong phân tü
cüa chüng cô chira câc nhôm thân nuôc và thân dâu, trong dô phân thân nuôc và
phân thân dâu không cân bâng nhau thi môi cô khâ nàng làm giâm suc câng bê
mât câc pha dân dên giâm sürc câng bê mât phân câch pha [4], [27].
Trong dung môi, khi nông dô CDH tâng lên dên mot giâ tri giôi han nào
dô, câc phân tü CDH tâp trung thành câc micell. Nông dô này goi là nông dô
micell tôi han (CMC). Câc micell thucmg cô câu truc hinh câu, trong môi
truông phân eue phân không phân eue cüa phân tü chât CDH tu hop ô trung
tâm, xung quanh là phân phân eue, và nguoc lai trong môi trucmg không phân
eue phân phân eue tu hop ôr trung tâm, xung quanh là phàn không phân eue.

Câc phân tü hoàc tiëu phân chât tan duoc phân tân hâp thu vào micell không
tham gia vào cân bang cüa dung dich à trang thâi bâo hôa, do dô nông dô chât
tan trong toàn bô dung dich tàng lên. Tuy nhiên bên canh khâ nàng làm tâng
dô tan thi CDH cüng cân tro khâ nàng khuêch tân qua màng bân thâm cüa
duoc chât. Hon nüa lue này hê duoc chât- tâ duoc- CDH tao thành mot phirc
hop bên, quâ trinh phân ly chiu tâc dông bât loi nên khâ nàng giâi phông duoc
chât giâm di. Vî thé cân luu y nông dô CDH thêm vào dë han ché ânh huông
bât loi này [39].

7


Diêu này phù hop vôi nghiên cüu cüa Nguyên Thi Thüy Hàng khi
nghiên cùu ânh huàng cüa CDH tôi khâ nàng giâi phông furosemid tù thuôc
dan. Tac giâ nhân thâ'y hâu hêt câc CDH làm tâng khâ nâng giâi phông hoat
chât ô tî lê 2%, khi tâng nông dô CDH lên 3% thi khâ nâng giâi phông
furosemid giâm [10].
Nâm 2002, trong quâ trinh nghiên cüu thuôc dan furosemid, Istvan Eros
và công su dâ thêm CDH Cremophor RH60 vôi câc tî lê khâc nhau trên nên tâ
duoc Witepsol. Tâc giâ nhân thâ'y vôi nông dô 1% Cremophor RH60 làm tâng
dâng kë toc dô và müc dô giâi phông thuôc, nhung à nông dô cao han thî khâ
nàng giâi phông duoc chât giâm [30].
Nhu vây ô mot nông dô nhâ't dinh CDH làm tâng khâ nàng giâi phông
hoat châ't, và khi tâng nông dô CDH lên cao han thi khâ nàng giâi phông duoc
châ't cô thë giâm .
1.2.4. Ânh hirang cûa hê phân tân ran
“HPTR là hê mot pha ran trong dô mot hay nhiêu duoc châ't duoc phân
tân trong mot hay nhiêu châ't mang hoâc cô't trü vê mât tâc dung duoc lÿ, diêu
chê' bàng phuong phâp thfch hop” [16], [24].
+ Sü dung hê phân tân rân là môt bien phâp dâ và dang duoc âp dung dë

làm tâng dô tan, toc dô tan cüa nhiêu loai duoc châ't ft tan, trên co sô dô làm
tâng sinh khâ dung cüa thuô'c. Tâc dung làm tâng câ dô tan và toc dô tan cüa
duoc chât duoc giâi thfch bàng nhiêu co chê' [16], [24], [22]:
- Làm thay dôi trang thâi kê't tinh cûa duoc châ't.
- Làm giâm kfch thuôc cûa tiëu phân duoc chât.
- Làm tàng müc dô thâ'm môi truông hôa tan cüa duoc châ't nghèo tfnh
thâ'm.
- Làm giâm nàng luong cüa su hoà tan.
- Do tao phüc dë tan.
+ Tuÿ theo tfnh châ't vât lÿ, hoâ hoc cüa duoc châ't, châ't mang mà lua

8


chon phuang phõp phự hop dộ chộ tao HPTR. Hờ phõn tõn rõn thu duoc tự cõc
phuang phõp khõc nhau cụ thộ cụ cõc tmh chõt khõc nhau v khõ nng giõi
phụng hoat chõt khõc nhau [16]. Sau dõy l 2 phuang phõp thudng dựng:
Phuang phõp dun chõy: õp dung khi chõt mang cụ nhiờt dụ nụng chõy
tuong dụi thõp nhu PEG, ure... v duoc chõt bờn vụi nhiờt. Nguyờn tc tiộn
hnh dun chõy chõt mang, phụi hop duoc chõt vo chõt mang dõ duoc dun
chõy nhiờt dụ thfch hop, khuõy trụn tụi khi thu duoc dich trong suụt, lm
lanh nhanh bõng nuục dõ(4C), dụng thụi võn khuõy trụn liờn tue dộn khi dụng
rõn lai, sau do lm khụ bng phuang phõp thfch hop. San phõm duoc nghiờn
nhụ v rõy lõy cõc hat cụ kfch thuục nhõt dinh [16], [24].
Phuang phõp dung mụi: phuang phõp ny duoc õp dung khi duoc chõt
v chõt mang khụng bờn vụi nhiờt v tan trong cựng mot dung mụi. Nộu duoc
chõt v chõt mang khụng dụng tan trong mot dung mụi thợ cụ thộ dựng 2 dung
mụi khõc nhau dờ ho tan duoc chõt v chõt mang, sau dụ phụi hỗfp. Tiộn hnh
ho tan duoc chõt v chõt mang trong mot luang tụi thiởu dung mụi roi loai
dung mụi bng phuang phõp thfch hop nhu: bục hoi nhiờt dụ phụng hoõc

trờn nụi cõch thu, kột hap vụi thoi khf cho bay hoi nhanh, bục hoi duụi õp
suõt giõm bõng mõy cõt quay hoc tỹ sõy chõn khụng nhiờt dụ duụi 50C,
sõy phun bng mõy phun sõy, Loai dung mụi bng k thuõt dụng khụ. Sau khi
loai dung mụi sờ thu duoc kột tua cỹa duỗrc chõt v chõt mang, nghiờn tõn v
rõy lõy hat cụ kfch thuục nhõt dinht [16], [24].
Ngoi ra cụn mot sụ phuang phõp khõc duoc sỹ dung nhu: phuang phõp
kột hop [14], phuang phõp nghiờn [13]...
+ Dõ cụ nhiờu chõt duoc nghiờn cuu lm chõt mang trong diờu chộ
HPTR cỹa cõc duoc chõt ft tan. Cõc polyme thõn nuục duoc sỹ dung ngy
cng nhiờu do polyme cụ cõu truc phõn tỹ lụn dờ bao tron duoc chõt bờn trong
cõu truc mang cỹa chõt mang giỹ cho hờ on dinh han [16], [24].
Thụng thucmg trong chộ tao HPTR, nguụi ta thuụng dựng mot sụ chõt

9


mang nhir: PEG, PVP, cyclodextrin, ure, câc dân xuât ban tong hop cüa
cellulose, polyacrylat, polymethacrylat, acid succinic...Ngoài ra mot s6 chât
mang khâc cüng duac nghiên cüu sü dung nhu: PVA, PVP-PVA [36].
1.2.5. Mot so hirông nghiên cuu câi thiên dô hoà tan, sinh khâ dung
1.2.5.1 Lua chon tâ duac thich hop
Khâ nâng giâi phông duac chât phu thuôc vào loai tâ duac và tî le sü
dung, bai vây lua chon câc tâ duac cüng vôi câc tî le thich hop làm tâng khâ
nâng giâi phông duac chât.
- De nghiên cüu phât triën thuôc dan natri diclofenac trên nên tâ duac
poloxamer, Chul Soon Yong và công su dâ ché thuôc dan vôi 2 poloxamer
PI24 và PI 88 theo câc tï le khâc nhau: [P124/P188 (100/0%), (99/1%),
(98/2%), (97/3%), (0/100%)] chüa 2,5% NaD. Tien hành dânh giâ müc dô
giâi phông NaD ra khôi câc mâu thuôc dan và do diëm chây chon duac thuôc
dan chüa 2,5% natri diclofenac và 97,5% hôn hop poloxamer [P124/P188

(97/3%)] cô khâ nâng giâi phông hoat chât tôt và diëm chây phù hop. Mâu
thuôc dan này duac thü invivo trên chuôt và so sânh vôi thuôc dan [NaD/PEG
4000 (2,5/97,5%)], tâc giâ nhân thây thcri gian dat nông dô eue dai NaD trong
mâu (Tmax) nhanh han và sau 4h thuôc không gây kich üng hay làm ton
thuang té bào biëu mô duông truc tràng [50].
- Taha nghiên cüu thuôc dan salbutamol sufat ché vôi tâ duac
Suppocire, Witepsol, PEG cô thêm methyl cellulose (MC), Eudispert (Eud) à
câc nông dô: 1, 3 và 6%. Két quâ cho thây: khi thêm 1% MC hoâc Eud trong
thành phân tâ duac làm tâng müc dô giâi phông salbutamol [42].
- SI. Saleh và công su nghiên cüu thuôc dan metformin 500mg. Két quâ
cho thây: khi sü dung câc tâ duac PEG thî khâ nâng giâi phông duac châ't tâng
lên so vôi tâ duac béo Massa estarium. Mat khâc khi két hop 2 loai PEG 1500
và PEG 400 (tÿ le 9/1) khâ nâng giâi phông duac chât tâng han nùa. Cô thë sâp
xê'p müc dô ânh huang cüa tâ duac dên khâ nâng giâi phông cüa hoat chât theo
thü tu sau: PEG 1500/ PEG 400 (9:1) > PEG 1500 > Massa estarium [38].

10


Nhu vây, thuoc dan NaD bào ché vôi câc tâ duoc khâc nhàu, vôi tï lê
khâc nhau dem lai hiêu quâ khâc nhau.
1.2.5.2. Südung châtdiên hoat
Trên cùng mot nên tâ duoc thî sur dung câc CDH khâc nhau, vôi tî lê
khâc nhau thî khâ nâng giâi phông hoat chât së khâc nhau.
De làm tàng khâ nàng giâi phông salbutamol tù thuôc dan J. Hanaee và
công su dâ thêm mot sô CDH cùng vôi câc tî lê khâc nhau: Natri laurylsulfat
(0,25-0,75-1%), Arlacel 60 (1-2-3%), Tween 80 (1-1,25-1,5-2%) vào thuôc
dan salbutamol lOmg trên nên tâ duoc Witepsol H15. Kêt quâ cho thây Tween
80 (2%) và Natrilaurylsulfat (0,75%) làm tâng nhiêu nhât khâ nâng giâi phông
salbutamol tuong ring 99%, 94% sau lgiô [28].

Berko và công su nghiên curu dùng câc CDH khâc nhau: cremophor
RH40, cremophor PH60, solutol HS15 vôi nông dô 1, 3, 5 và 10% dë làm tàng
khâ nâng hâp thu cûa acid ethacrynic tù thuôc dan. Kêt quâ cho thây nông dô
3% là tôt nhât cho câ 3 CDH trên. Công thùc thuôc dan chira tâ duoc Witepsol
H15 và 3% Solutol HS15 làm tâng khâ nàng giâi phông acid ethacrynic ra
khôi thuôc dan nhiêu nhât [41].
1.2.5.3 Câc huông nghiên cüu khâc
Dë câi thiên khâ nàng giâi phông hoat châ't cüng cô thë ring dung
HPTR. Sau dây là mot sô' kêt quâ nghiên cùu ring dung HPTR
Nguyên Thi Thu Trang tien hành nghiên crin dânh giâ dô hôa tan cüa
furosemid trong HPTR vôi mot sô' châ't mang nhân thâ'y: PEG 4000, PEG
6000, PVP và HP-(3- cyd dêu làm tâng mùc dô và toc dô hoà tan cûa
furosemid. Trong dô HP-(3- cyd và PVP là hai châ't mang cô ânh huông manh
nhât tôi mire dô và toc dô hoà tan cüa furosemid. Phân tfch bâng phuong phâp
nhiêu xa tia X cho thây furosemid nguyên liêu ton tai ô trang thâi tinh thë,
nguoc lai furosemid trong HPTR vôi PVP tÿ le 1:5 ton tai hoàn toàn à trang
thâi vô dinh hînh. Pho hông ngoai cho thâ'y: trong HPTR furosemid/PVP (1:5)
cô su tuong tâc giûa câc nhôm chûc cüa phân tü furosemid vôi PVP [17].

11


Nguyên Dàng H5a dâ nghiên cou üng dung thành công kÿ thuât phân tân
ràn dé làm tâng müc dô và toc dô hoà tan cüa artemisinin (ART) trong nuôc mà
không làm thay doi câ'u truc hoâ hoc cüa ART. HPTR cüa ART vôi PEG, PVP,
Eudragit L100 và Tween 20, dâ cô tâc dung làm tâng müc dô tan cüa ART lên
tù 1,8 dén 2,7 lân so vôi bôt ART nguyên lieu ban dàu [13].
Dé câi thiên khâ nâng hoà tan cüa ibuproxam, M.Cirri và công su dâ
nghiên cüu HPTR vôi tùng chât mang khâc nhau: PEG, PVP, urea hoâc phôi
hop câc chât mang trên. Két quâ cho thây hê ibuproxam-PEG-PVP là tôt nhât,

100% duac châ't duac hoà tan sau 50 phüt [21].
Khi nghiên cüu và so sânh HPTR cüa prednisolon và 6a methyl prednisolon
vôi câc loai cyclodextrin (a, (3, y-cyd), Kim L. Larsen và công su nhân thây HPTR
cüa prednisolon vôi (3-cyd cô dô on dinh và dô tan tôt han a, y-cyd. Bàng phuang
phâp quang phô hông ngoai, công huang tù hat nhân, câc tâc giâ nhân thâ'y HPTR
cüa 2 hoat chât trên cô su thay doi trang thâi két tinh, giâm liên két giüa câc tiëu
phân, do dô làm tâng dô tan và tâng SKD cüa duac chât [35].
1.3. MOT SO CÔNG TRINH NGHIÊN CÛU VE THUOC DAN VÀ
NATRI DICLOFENAC
1.3,1. Mot sô công trinh nghiên cihi vê thuôc dan
- Nguyên Thi Hà nghiên cüu üng dung HPTR cüa artemether vào dang
thuôc dan nhân thây: thuôc dan artemether ché vôi tâ duac PEG 1500 + PEG 400
(95:5) vôi 10% cremophor cô tÿ le duac chât giâi phông cao nhât (98,2%) [11].
- Nguyên Phü Bïnh nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan
trimethoprim, két quâ cho thây: thuôc dan ché vôi tâ duac PEG 400 + PEG 4000
(95:5) và 1% cremophor cô tÿ lê giâi phông duac châ't cao nhât (46,1%) [1].
- Quâch ngoc Vinh nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan quinin
vôi hê tâ duac PEG 400 + PEG 4000 (3:7) két hap vôi 2% Tween 40 cô khâ
nâng giâi phông hoat chât cao nhât (80,7% sau 4 giô) [19].
- Vü Thi Thu Trang sü dung hôn hop tâ duac PEG 400 + PEG 4000 vôi
tÿ le (20:80) két hap vôi 3% gel HPMC, % salbutamol giâi phông tôt nhât
trong câc công thüc dâ lua chon (88%) [18].
-Tacrolimus, mot thuôc cô tâc dung chông phân bào nhung SKD theo

12


duông uong thâp do thuoc bi chuyën hoâ à gan. Hiroshi Saitoh dâ bào ché thuoc
dan tacrolimus trên nên ta duoc Witepsol H15 và so sânh SKD thuoc dan vôi hôn
dich uong tacrolimus. Tâc giâ nhân thày giâ tri Cmax và AUC0 cüa tacrolimus theo

duông truc tràng tâng gâp 3,9 và 6,9 làn so vôi duông uong. Nhu vây duông truc
tràng cô thë câi thiên SKD cüa tacrolimus và cho hiêu quâ diêu tri cao [29].
- Carbamazepin cô SKD qua duông uông thâp do bi chuyën hoâ qua
gan làn dâu, vî vây Amal El-Kamel và công su dâ nghiên cüu bào ché thuôc
dan carbamazepin dang gel long. Câc tâc giâ nhân thây hôn hop poloxamer
407-methylcellulose-carbopol (20:1:0,5) là tâ duoc long thfch hop nhâ't câ vê
dô on dinh và lue két dfnh cüa gel, SKD cüa dang này cao hon dang hôn dich
(dat 97,7%). Và dang thuôc dan này côn an toàn cho bênh nhân trong con
dông kinh, khi dang thuôc uông không côn phù hop [25].
- Insulin là hoat chât bi phân huÿ duôi tâc dung cüa dich da dày-ruôt,
duông dùng lÿ tuông là tiêm duôi da lai dê gây viêm tai noi tiêm, Zelihagul
Degim và công su dâ nghiên cüu dang insulin gel dat truc tràng và âm dao,
trong dô chitosan (CH) duoc sü dung nhu mot chât mang cô khâ nàng kéo dài
giâi phông dôi vôi insulin. Két quâ thü in vivo trên thô cho thây hiêu quâ làm
giâm duông huyét tôt nhât dôi vôi công thüc: 1,5% CH-gel, 5% dimethyl-|3cyclodextrin (DM-J3-CD), 50 IU/ml insulin. Nhu vây insulin cô thë thâm qua
màng truc tràng và âm dao tù dang CH-gel, dông thôi DM-J3-CD là tâc nhân
làm tâng khâ nàng thâm cüa insulin qua câc màng này [23].
- Morphin duoc sü dung rông râi trong gâim dau ung thu nhung bi
chuyën hoâ qua gan làn dâu và gây buôn non, nôn khi uông. Bôi vây duông
truc tràng là duông dùng quan trong dë kiëm soât con dau, tuy nhiên thuôc
dan thông thuông không duy trî duoc nông dô Morphin trong mâu nên phâi
dùng thuôc trên 3 làn/ngày. Chfnh vî vây Toshihito Takatori và công su dâ
nghiên cüu bào ché thuôc dan morphin kiëm soât giâi phông. Tâc giâ dâ thêm
ester cüa acid béo và Polyglycerol (PS500, DAS750, HB750) vào thuôc dan
morphin ché vôi Witepsol H15. Két quâ thü in vitro và in vivo cho thây khi
thêm 15-17% HB750 vào thuôc dan thî nông dô thuôc cô tâc dung trong mâu
duoc duy tri liên tue trong thôi gian dài [44].

13

- 5-Fluorouracil (5-FU) l thuoc chụ'ng ung thu cụ hiờu quõ nhung SKD
qua ducmg uụ'ng khụng on dinh, bai võy Seung-Hwan Paek v cụng su dõ
nghiờn cỹu bo chờ dang thuục dan trờn nờn tõ duoc poloxamer 188 (PI 88) v
propylene glycol (PG) vụi cõc tợ lờ (50/50; 70/30; 80/20) nhõm tng SKD. Kờt
quõ thỹ in vitro v in vivo trờn chuụt cho thõ'y thuục dan chỷa 10% hoat chõt
(5-FU) v 90% hờ tõ duoc (P188/PG:70/30) diờu tri ung thu duụng truc trng
v ung thu da dờu hiờu quõ han duụn uụ'ng [37].
- Khi nghiờn cuu bo chờ' thuục dan quinin hydroclorid cho trờ em A.A.
Koffi v cụng su dõ sỹ dung hờ 3 thnh phõn poloxamer 407 (P407),
hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) v propanediol-1,2. Kờ't quõ cho thõ'y
thuục dan sỹ dung hờ tõ duoc trờn vụi tợ lờ P407/HPMC/propanediol-l,2 l
16/0,5/30; 16/1/30; 17/0,5/30 thoõ mõn yờu eau vờ tõc dung v dục tfnh, l
dang chờ' pham phự hop trong diờu tri sot rột cap tmh trố em [32].
- De dõnh giõ khõ nng giõi phụng cỹa thuục dan giõi phụng kộo di
trong in vitro duoc bo chờ' vụi mụ rn cụ diởm chõy cao Toshihito Takatori v
cụng su dõ sỹ dung phuong phõp thõm tfch qua mng loc. Viờn thuục dan
duoc dõt trong mot ngõn quay chỹa 3 ml dờm phosphat pH = 7,3 cựng mot
que khuõ'y (O = 6mm x 30mm), v ngõn quay dõt trong cụ'c chira 900 ml dờm
nhu trờn. Ngõn quay duoc quay vụi toc dụ 25 vụng/phỹt, dung dich dờm trờn
duoc duy tri ụ 37C 0,5. Dinh luỗmg bng phuong phõp do quang pho tỹ
ngoai tai buục sụng X = 250 nm [43].
1.3.2. Mot sụ' cụng trợnh nghiờn ctfu vờ Natri diclofenac
- De bo chờ' thuục dan natri diclofenac tõc dung kộo di, Y.Azechi v
cụng su dõ thờm Carboxyvinyl Polyme (CVP) vụi cõc tợ lờ khõc nhau trờn nờn
tõ duoc bộo rn. Cõc mõu thuục dan tao thnh duoc dõnh giõ sinh khõ dung in
vitro qua mng bõn thõ'm cellophan, mõu lua chon duoc dõnh giõ sinh khõ
dung invivo trờn chuụt v so sõnh vụi mõu thuục dan chợ chtra tõ duoc bộo ran.
Kờ't quõ cho thõ'y khi thờm 10% CVP thi thụi gian bõn thõi cỹa thuụ'c tõng 2
ln so vụi khi khụng cụ CVP [20].

14


-

Vôi mong muôn giüp bênh nhân tuân thü diêu tri dê dàng, làm tâng

sinh khâ dung cüa thuôc Chul Soon Yong và công su dâ nghiên cuu bào chê
hê gel poloxamer dât truc tràng. Khi thü in vivo trên chuôt vôi 2 mâu thuôc là
thuôc

dan

ràn

[PEG

4000/NaD

(97,5/2,5)]

và

gel

poloxamer

[P407/P408/NaCl/ NaD (15/17/0,8/2,5 )] tâc giâ nhân thây dang gel cô SKD
cao han và thôi gian bân thâi dài han [49].

Dé dânh giâ thuôc dan NaD bào ché vôi tâ duac là tâ duac béo và 5%
poly(ethylenoxyd) (PEO- 400), E. V. Kompantseva và công su dâ nghiên cuu
so sânh vê DDH và SKD cüa thuôc dan này vôi sân phâm mâu tuang duang dâ
dàng kf. Nghiên cüu duac thuc hiên trên 2 nhôm chuôt, và mâu mâu duac lâ'y
tîr chuôt sau 20, 40 phüt, 1, 2, 4, 6 giô sau khi dua thuôc vào. Két quâ cho thây
không cô su khâc nhau dâng kë trong quâ trinh hâp thu, phân bô, thâi trtr cüa
NaD so vôi mâu chuân, SKD tù 2 mâu cüng giông nhau [33].

15


PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.1 NGUYÊN LIEU, THIET BI, NÔI

DUNG

VÀ

PHUONG

PHÂP

NGHIÊN CtJtJ
2.1.1. Nguyên lieu
Bâng 2.1. Mot sô nguyên lieu dùng trong nghiên cûu
STT Tên ngyên lieu
1

Nguôn gôc

Tiêu chuân

Polyethylen glycol 400, 4000, Hâng Merck BP 2003
1500

Dut

2

Polyvinyl pyrolidon

Trung Quôc

3

Hydroxypropyl-|3-cyclodextrin

Hâng Roquet Nhà sân xuât

BP 2003

(HP-p-cyd)
4

Tween 20, 40, 60, 80

Nhât

BP 2003

5

Benzalkonium clorid

Mÿ

USP26

6

Cremophor EL

Nhât

BP 2003

7

Natri laurylsulfat

Malaysia

USP26

8

Natri deoxycholat

Trung Quôc

TKHH

9

Acid Oleic

Nhât

USP26

10

NaOH, KH2P 04, methanol

Trung Quôc

TKHH

11

Glycerin monosterat

Trung Quôc

TKHH

12

Natri diclofenac

Trung Quôc

USP26

2.1.2. Mây và thiét bi
- Khuôn dan 2g (Hungari ).
- Mây do quang phé tü ngoai HeÀios- y (Anh)
- Mây thü dô hoà tan Erweka- DT ( Dire ).
- Mây do pH Mettler Toledo GMbH.
- Thiét bi thü dô râ.

16


- Nụi dun cõch thu Buchi (Thuy Sù).
- Mng ban thõm cellophan (Tiộp).
- Dung eu su: bõt sỹ, coi, chy.
- Dung eu thu tinh: cục cụ mụ, ụng dong, binh dinh mue, pipet...
2.1.3. Nụi dung thuc nghiờm
- Xõy dung duụng chuan biởu thi moi tuang quan giua nụng dụ NaD v
mõt dụ quang.
- Nghiờn ciru õnh huụng cỷa tõ duge tụi khõ nõng gii phụng hoat chõt.
- Nghiờn ciru õnh huụng cỹa mot sụ chõt gõy thõm v CDH tụi khõ
nõng giõi phụng NaD tự thuục dan.
- ĩng dung HPTR trong bo chộ thuục dan de lm tõng khõ nõng giõi
phụng NaD.
2.1.4. Phuong phõp thuc nghiờm
2.1.4.1. Bo chờ thuục dan theo phuong phõp dun chõy do khuụn
- Sir dung khuụn dan 2g.
- Trnh hờ sụ thay thộ cỷa duge chõt vụi tõ duac theo cụng thỹc [12] :

X.B
E = ------------------A- B.(IOO-X)
Trong dụ: E l hờ sụ thay thộ cỹa duac chõt doi vụi tõ duac.
A l khụi lugng cỹa viờn thuục dan chợ cụ tõ duac.
B l khụi lugng cỹa viờn thuục dan cụ X% duge chõt.
100- X l % tõ duge trong thuục dan cụ X% duge chõt
Khụi lugng trung binh cỹa mot viờn khoõng 2,6g (vụi PEG 4000). Tiộn
hnh bo chộ thuục dan theo cõc buục sau:
- Chuan bi khuụn: rỹa sach, sõy khụ, bụi tran khuụn bng dõu parafin
vụi thuục dan sỹ dung tõ duge thõn nuục, vụi thuục dan sỹ dung tõ duge bộo
thù bụi tran khuụn bang dung dich x phụng trong cụn.


I

- Dun chày câch thüy hôn hop TD, CDH (néu cô).
- Cho natri diclofenac vào khuâ'y cho tan hoàn toàn.
- Dë nguôi dê'n gân nhiêt dô dông dàc, dé khuôn, dé dày trên mât
khuôn.
- Dë khuôn thuôc à 5-10°C cho thuôc dông ràn.
- Dùng dao càt phân thuôc thira trên mât khuôn, thâo khuôn lâ'y thuôc.
- Bâo quan viên trong bïnh hüt âm.
2.1.4.2. Chê tao HPTR cüa NaD
Tao HPTR cüa NaD theo 2 phuong phâp :
❖ Phuong phâp dun chày:
- Âp dung cho châ't mang PEG
- Cân NaD và chât mang theo tî lê dâ chon
- Dun chày PEG trên nôi câc thuÿ cho nông chày hoàn toàn, thêm NaD
vào, khuâ'y liên tue cho dê'n khi NaD tan hêt, thu duoc dung dich trong suô't.
- Làm lanh bàng nuôc dâ, dông thôi khuâ'y trôn dê'n khi hôn hofp dông

dàc trô lai.
- Dë én dinh và làm khô trong bînh hüt âm trong 24 gio.
❖ Phuong phâp dung môi:
- Âp dung cho châ't mang PVP, HP-0- cyd, dung môi methanol
(MeOH).
- Cân NaD và châ't mang theo tî lê dâ chon.
- Hoà tan duoc châ't và chât mang vào mot luong tôi thiëu MeOH
- Bô'c hoi dung môi trên nôi câch thuÿ, khuâ'y liên tue cho dê'n khi thu
duoc mot khô'i dèo.
- Dë hê én dinh và làm khô trong bînh hüt âm 24h.
- Dem nghiên nhô, rây qua rây 88 (j,m.
2.1.4.3. Phuong phâp xâc dinh dô dông dêu khô'i luong [8]
Cân 20 viên thuô'c, tfnh khô'i luong trung bînh cüa mot viên, cân riêng

18


khụ'i luong tựng viờn. Cho phộp khụng quõ 2 viờn cụ khụi luong chờnh lờch
5% so vụi khụi luỗmg trung bùnh v khụng cụ viờn no chờnh lờch 10% so vụi
khụi luong trung bùnh cỹa mot viờn [8].
2.1.4.4. Phuang phõp thỹdụ rõ thuoc dan
Tiộn hnh theo chuyởn luõn Phộp thỹ dụ rõ cỹa thuục dan v thuục
trung (phu lue 8.5- DDVNIII ).
Qui dinh: Thụi gian rõ cỹa thuục dan chộ vụi ta duoc bộo phõi nhụ han
30 phỹt, vụi ta duoc thõn nuục phõi nhụ han 60 phỹt [8].
2.1.4.5. Phuang phõp xõc dinh khõ nng giõi phụng hoat chõt tự thuục dan
Tiộn hnh theo phuang phõp khuộch tõn qua mng bõn thõ'm.
Nguyờn tõc:
Duoc chõt duoc khuộch tõn thu dụng tự noi cụ nụng dụ cao dờn nai cụ
nụng dụ thõ'p qua mot mng bõn thõm. Cu thộ dõy l quõ trinh khuộch tõn tự

mot pha long chỹa viờn thuụ'c diờu kiờn 37C qua mng bõn thõ'm sang mot
pha long khõc chua cụ duoc chõt cựng nhiờt dụ.
Thiờ't bi:
p dung theo mụ hinh mõy thỹ ho tan Erweka-DT cỹa viờn nộn vụi
thiờ't kờ' cõnh khuõy, toc dụ khuõy 100 vụng/phỹt: cục thu tinh chỹa 900 ml
dung dich dờm phosphat pH 7,6 , nhiờt dụ 37 0,5C. Dung dich trong cụ'c
duoc ụn dinh nhiờt dụ nhụ thiột bi diờu nhiờt v chuyởn dụng nhụ vo cõnh
khuõy.
Tien hnh:
- Viờn thuụ'c duoc dõt trong tỹi bõn thõ'm celophan cụ diờn tfch xung
quanh 25 cm2, trong tỹi chỹa 3ml dung dich dờm phosphat 7,6 nhiờt dụ 37
0,5C, tỹi duoc treo cụ' dinh vo cõnh khuõy cỹa mõy thỹ hụa tan.
- Sau tựng khoõng thụi gian 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 phỹt,
lõy chmh xõc 5 ml dung dich trong cục. Loc dung dich, pha loõng (nờ'u cn)
v do quang buục sụng X = 275 nm vụi mõu trang l dd dờm phoshat 7,6.

19


- Dira vào mât dô quang (Ac) cüa dd chuan (Cc) do hàng ngày de tfnh ra
nông dô NaD giâi phông ra tai thôi diém t ( C, ).
- Lugng NaD duge giâi phông ra sau câc khoâng thôi gian xâc dinh
duge tmh dua vào câc mâu thu lây ra theo công thüc sau:

Trong dô:
Qt : Khôi lugng duge chât duge giâi phông à thôi diëm t (mg).
V : Thé tfch môi truông hôa tan (900 ml),
v : Thé tfch mâu thû dâ hüt (v = 5ml).
qt : Khôi lugng duge châ't cô trong mâu thü à thôi diëm t.
qt= Ct x 5

Ct : Nông dô duge chât tai thôi diém t.
qt : Khôi lugng (mg) duge chât hüt ra trong mâu thu truôc dô tai thôi
diëm i.
n : Sô lân lây mâu tfnh dén thôi diëm t.
• % NaD giâi phông tir thuôc dan duge tfnh theo công thirc:
%NaD giâi phông = Qt/Q x 100%
Q : Hàm lugng duge chât thuc cô trong mot viên dan - duge xâc
dinh bang phuong phâp dinh lugng.
Môi thi nghiêm duge lap lai 3 làn, lâ'y két quâ trung binh cûa câc thi
nghiêm
2.1.4.6. Phuang phâp dinh liamg
y Pha dd chuan:
Cân mot lugng chmh xâc 125 mg NaD. Hôa tan lugng NaD này trong
100ml dd dêm phosphat pH 7,6 duge dd gôc cô nông dô 1250 |ug/ml. Lây
chmh xâc 2 ml dd gôc và thêm dd dêm cho vira dû 100 ml thu duge dd chuan
cô nông dô 25 |ig/ml.

20