Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô carboplatin dùng điều tri ung thư

CÔNG TY DƯỢC - THIẾT BỊ Y TẾ BÌNH ĐỊNH








BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
CARBOPLATIN DÙNG ĐIỀU TRẠI UNG THƯ


CNĐT: BÀNH THỊ NGỌC QUỲNH














8699

BÌNH ĐỊNH – 2010





MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Báo cáo thống kê
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các ký hiệu viết tắt
Danh mục các phụ lục
Chương 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 2. TỔNG QUAN
6
2.1. Căn bệnh ung thư và các thuốc trị ung thư
6
2.2. Đặc tính của Carboplatin
10
2.2.1. Cấu trúc hóa học
10
2.2.2. Tính chất lý hóa
11
2.2.3. Dược động học

12
2.2.4. Chỉ định
13
2.2.5. Chống chỉ định
13
2.2.6. Tác dụng không mong muốn
13
2.2.7. Liều lượng và cách dùng
14
2.2.8. Các chế phẩm Carboplatin trên thị trường
15
2.3. Kỹ thuật đông khô
17
2.3.1. Khái niệm, ưu điểm và hạn chế
17
2.3.2. Quá trình đông khô
18
2.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của chế phẩm đông khô
19
2.3.4. Phản ứng thủy phân trong thuốc đông khô
21
2.4. Thẩm định quy trình sản xuất
25
2.4.1. Thẩm định trước
25
2.4.2. Thẩm định tiếp
26
2.4.3. Thẩm định lại
26
2.4.4. Thẩm định lui

26
2.5. Tối ưu hóa công thức/quy trình
27
2.5.1. Mục đích và ý nghĩa tối ưu hóa
28
2.5.2. Liên quan giữa tối ưu hóa và thẩm định quy trình sản xuất
31
2.5.3. Mô hình công thức/ quy trình
31
2.6. An toàn lao động
32
2.6.1. Tiêu chuẩn thực hành
32
2.6.2. Tủ an toàn sinh học
41
2.7. Tiêu chuẩn Anh (BP 2007) của sản phẩm Carboplatin
47
2.7.1 Định nghĩa
47
2.7.2 Định tính
47
2.7.3 Thử nghiệm
48
2.7.4 Định lượng
49
2.7.5 Bảo quản
50
2.7.6 Tạp
50
Chương 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

51
3.1. Đối tượng nghiên cứu
51
3.2. Phương pháp tiến hành
54
3.2.1. Nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô sản
phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ
54
3.2.1.1. Nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và 150 mg/lọ
54
3.2.1.2. Nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
và Carboplatin 150 mg/lọ
64
3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin có các chỉ
tiêu tương đương với tiêu chuẩn thuốc Châu Âu
75
3.2.2.1. Khảo sát điều kiện phân tích về: tính chất lý hóa, phương pháp
định tính, phương pháp định lượng và xây dựng quy trình định
lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin
75
3.2.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích
83
3.2.2.3. Xây dựng phương pháp kiểm tra tạp chất Cyclobutane- 1,1-
dicarboxylic acid
86
3.2.2.4 Xây dựng phương pháp kiểm tra độ vô khuẩn
88
3.2.2.5 Xây dựng phương pháp kiểm tra nội độc tố
94

3.2.3. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 50mg/lọ
108
3.2.4. Đánh giá độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, điều kiện dài hạn, độ
ổn định của sản phẩm sau khi hoàn nguyên
112
3.2.4.1. Ở điều kiện lão hóa cấp tốc
112
3.2.4.2. Ở điều kiện dài hạn
112
3.2.4.3. Theo dõi độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng
113
3.2.5. Thiết kế hệ thống khí, chất thải
114
3.2.6. Triển khai sản xuất 1000 lọ sản phẩm mỗi loại
114
Chương 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
120
4.1. Kết quả nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô
sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ
120
4.1.1. Kết quả nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô
Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ
120
4.1.1.1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tỷ lệ tá dược độn tạo khung
121
4.1.1.2. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi pha chế
124
4.1.1.3. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tá dược chống oxy hóa
129

4.1.1.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tá dược điều chỉnh pH
133
4.1.1.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu điều kiện pha chế làm
tăng độ ổn định
137
4.1.1.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu lựa chọn bao bì đóng gói cho
sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
139
4.1.2. Kết quả nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150 mg/lọ
140
4.1.2.1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông lạnh
140
4.1.2.2. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông lạnh
145
4.1.2.3. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông khô
147
4.1.2.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông khô
147
4.1.2.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ sấy khô
149
4.1.2.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian sấy khô
150
4.1.2.7. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ
đông lạnh
155
4.1.2.8. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ
đông khô
155

4.1.2.9. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ
sấy khô
160
4.1.2.10. Kết quả tối ưu hóa thành phần công thức và các thông số
về nhiệt độ, thời gian và áp suất buồng đông khô trong quy
trình đông khô
160
4.2. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin
50mg/lọ và 150mg/lọ có các chỉ tiêu tương đương với tiêu chuẩn
thuốc Châu Âu và đánh giá chất lượng hai sản phẩm thông qua
kết quả so sánh chất lượng với các thuốc Carboplatin khác trên
thị trường
173
4.2.1. Kết quả khảo sát phương pháp định tính và xây dựng quy trình
định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
173
4.2.1.1. Kết quả khảo sát phương pháp định tính sản phẩm Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
173
4.2.1.2. Kết quả xây dựng quy trình định lượng thuốc tiêm đông khô
Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ bằng phương pháp HPLC
176
4.2.2. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng
183
4.2.2.1. Kết quả thẩm định tính đặc hiệu
183
4.2.2.2. Kết quả thẩm định độ đúng
185
4.2.2.3. Kết quả thẩm định độ chính xác

186
4.2.2.4. Kết quả thẩm định độ tuyến tính
187
4.2.2.5. Kết quả thẩm định giới hạn phát hiện
188
4.2.2.6. Kết quả thẩm định giới hạn định lượng
188
4.2.3. Kết quả kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid theo
phương pháp HPLC
188
4.2.4. Tiêu chuẩn độ vô khuẩn
189
4.2.5. Tiêu chuẩn nội độc tố
190
4.2.6. Đánh giá chất lượng sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và 150mg/lọ thông qua kết quả so sánh chất lượng với
các thuốc Carboplatin khác trên thị trường
197
4.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
199
4.4. Kết quả đào tạo công nhân về quy trình sản xuất và an toàn lao động
204
4.5. Kết quả theo dõi độ ổn định sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và150mg/lọ
205
4.5.1. Ở điều kiện lão hóa cấp tốc
205
4.5.2. Ở điều kiện dài hạn
205
4.5.3. Độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng

205
4.6. Thiết kế hệ thống khí, chất thải
206
4.7. Kết quả triển khai sản xuất 1000 lọ sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
và Carboplatin 150mg/lọ
207
Chương 5. KẾT LUẬN
208
5.1. Thành phần công thức và các thông số của quy trình bào chế thuốc tiêm
đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ
208
5.2. Các thông số kỹ thuật của quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
209
5.3. Thẩm định quy trình sản xuất sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
218
5.4. Theo dõi độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, ở điều kiện dài hạn và độ ổn
định của sản phẩm sau khi hoàn nguyên, pha loãng
218
5.5. Thiết kế hệ thống khí, chất thải
218
5.5.1. Tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
219
5.5.2. Tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
220
5.6. Thiết kế hệ thống khí, chất thải
221
KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Số ca mới mắc ung thư ghi nhận được tại 5 tỉnh thành từ
2001-2004
1
Bảng 1.2. Các loại ung thư phổ biến tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004
2
Bảng 2.1. Chọn tủ an toàn sinh học theo mức độ bảo vệ cần thiết
42
Bảng 2.2. Sự khác nhau giữa các tủ an toàn sinh học cấp I, II, III
45
Bảng 3.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất, nghiên cứu
51
Bảng 3.2. Các thiết bị dùng kiểm nghiệm
53
Bảng 3.3. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản
phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
56
Bảng 3.4. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản
phẩm Carboplatin 150 mg/lọ
56
Bảng 3.5. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn cho sản phẩm
Carboplatin 150 mg/lọ theo hướng tăng thể tích
57
Bảng 3.6. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản
phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
58
Bảng 3.7. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản
phẩm Carboplatin 150 mg/lọ

58
Bảng 3.8. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược chống oxy hóa
sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
59
Bảng 3.9. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược chống oxy hóa
cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ
60
Bảng 3.10. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược điều chỉnh pH
sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
61
Bảng 3.11. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn tá dược điều chỉnh pH
sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ
61
Bảng 3.12. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu lựa chọn điều kiện pha chế
làm tăng ổn định cho sản phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
62
Bảng 3.13. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu lựa chọn điều kiện pha chế
làm tăng độ ổn định cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ
63
Bảng 3.14. Thành phần công thức CT1, CT2, CT3 khảo sát thời gian
đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
65
Bảng 3.15. Thành phần công thức CT1
’
, CT2
’
, và CT3’ khảo sát thời
gian đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
66
Bảng 3.16. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7,

CT8, CT9
69
Bảng 3.17. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7’,
CT8’ và CT9’
70
Bảng 3.18. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10,
CT11, CT12
71
Bảng 3.19. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10’,
CT11’, CT12’
72
Bảng 3.20. Thiết kế thí nghiệm kiểm tra yếu tố ảnh hưởng
98
Bảng 3.21. Thiết kế thí nghiệm giới hạn nội độc tố
100
Bảng 3.22. Thiết kế thí nghiệm phép thử bán định lượng
101
Bảng 3.23. Thiết kế thí nghiệm nội độc tố trong phương pháp đo màu
105
Bảng 3.24. Các thông số thẩm định của quy trình sản xuất thuốc tiêm
đông khô Carboplatin
109
Bảng 3.25. Kế hoạch thử nghiệm ở các điều kiện sản phẩm thuốc tiêm
đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
113
Bảng 3.26. Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 50mg
115
Bảng 3.27. Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
115

Bảng 3.28. Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 150mg
116
Bảng 3.29. Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ
116
Bảng 4.1. Kết quả cảm quan các sản phẩm của công thức 1A, 1B, 1C, 1D,
1E, 1F, 1G
121
Bảng 4.2. Kết quả độ ẩm công thức 1B và 1D
122
Bảng 4.3. Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1’C, 1’D, 1’E
123
Bảng 4.4. Kết quả độ ẩm công thức 1’D và 1’E
124
Bảng 4.5. Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1B, 2A, 2B
125
Bảng 4.6. Kết quả độ ẩm công thức 2A và 2B
125
Bảng 4.7. Kết quả hàm lượng công thức 1B, 2A và 2B
126
Bảng 4.8. Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1’E, 2’A, 2’B
127
Bảng 4.9. Kết quả độ ẩm công thức 1’E, 2’A và 2’B
127
Bảng 4.10. Kết quả hàm lượng công thức 1’E, 2’A và 2’B
128
Bảng 4.11. Kết quả cảm quan các sản phẩm của công thức 1B, 3A,
3B và 3C
129
Bảng 4.12. Kết quả độ ẩm công thức 1B, 3A, 3B và 3C

129
Bảng 4.13. Kết quả hàm lượng công thức 1B, 3A, 3B và 3C
130
Bảng 4.14. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3A và 1B, 3B và 1B, 3A và 3B, 3C và 3B
131
Bảng 4.15. Kết quả độ ẩm công thức 3’A, 3’B và 3’C
131
Bảng 4.16. Kết quả hàm lượng công thức 3’A, 3’B và 3’C
132
Bảng 4.17. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3’A và 3’B, 3’C và 3’B
133
Bảng 4.18. Kết quả độ ẩm công thức 3C, 4A, 4B và 4C
133
Bảng 4.19. Kết quả độ ẩm công thức 4A, 4B và 4C
134
Bảng 4.20. Kết quả hàm lượng công thức 4A, 4B, 4C và 3C
135
Bảng 4.21. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3C và 4C, 4B và 4C, 4A và 4B
135
Bảng 4.22. Kết quả hàm lượng công thức 4’A và 4’B
136
Bảng 4.23. Kết quả hàm lượng công thức 4A, 5A và 5B
137
Bảng 4.24. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 5A và 5B; 4A và 5A
137
Bảng 4.25. Kết quả hàm lượng công thức 4’A, 5’A và 5’B

138
Bảng 4.26. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 5’A và 5’B; 4’A và 5’A
138
Bảng 4.27. Kết quả hàm lượng công thức 5A, 6A và 5A-CT, 6A-CT
139
Bảng 4.28. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 5A và 6A; 5A –CT và 6A - CT
140
Bảng 4.29. Bảng kết quả sự biến thiên của điện trở theo nhiệt độ dung dịch
Carboplatin 50mg/5ml
141
Bảng 4.30. Bảng kết quả sự biến thiên của điện trở theo nhiệt độ dung dịch
Carboplatin 150mg/10ml
143
Bảng 4.31. Kết quả thời gian đông lạnh của công thức CT1, CT2 và CT3
145
Bảng 4.32. Kết quả thời gian đông lạnh của công thức CT1
’
, CT2
’
, và CT3’
146
Bảng 4.33. Kết quả thời gian đông khô của công thức CT4, CT5 và CT6
147
Bảng 4.34. Kết quả thời gian đông khô của công thức CT4’, CT5’, và CT6’
148
Bảng 4.35. Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
149
Bảng 4.36. Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ

149
Bảng 4.37. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT7, CT8, CT9
150
Bảng 4.38. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT 7,
CT 8 và CT 9
151
Bảng 4.39. Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT 7,
CT 8 và CT 9
152
Bảng 4.40. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT7’, CT8’, CT9’
153
Bảng 4.41. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức
CT7’, CT8’, CT9’
153
Bảng 4.42. Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT7’,CT8’
và CT9’
154
Bảng 4.43. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT10, CT11, CT12
155
Bảng 4.44. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT10,
CT11, CT12
156
Bảng 4.45. Kết quả khảo sát hàm lượng của công thức CT10, CT11, CT12
157
Bảng 4.46. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT10’, CT11’, CT12’
158

Bảng 4.47. Kết quả khảo sát độ mất khối lượng do sấy khô của công thức
CT10’, CT11’, CT12’
158
Bảng 4.48. Kết quả khảo sát hàm lượng của công thức CT10’,
CT11’, CT12’
159
Bảng 4.49. Bố trí 5 biến số và các mức X
M
, X
m
của 5 biến số
160
Bảng 4.50. Bố trí 8 thí nghiệm và kết quả
162
Bảng 4.51. Phân bố các giá mức cho 8 thí nghiệm cần khảo sát
163
Bảng 4.52. Phân bố các mức cơ bản cho 5 biến số của thí nghiệm lặp
163
Bảng 4.53. Bố trí thí nghiệm lặp (N
0
= 11) trong tối ưu hóa thành phần
công thức và các thông số quy trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ và kết quả của thí nghiệm lặp
164
Bảng 4.54. Bố trí thí nghiệm theo phương pháp Box- Willson để lựa chọn
công thức tối ưu cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và kết quả
167
Bảng 4.55. Bảng phân bố các mức x
i
cho các thí nghiệm 9, 10, 11, 12, và 13

167
Bảng 4.56. Bố trí 4 biến số và các mức X
M
, X
m
của 4 biến số
168
Bảng 4.57. Bố trí 4 thí nghiệm và kết quả
169
Bảng 4.58. Phân bố các giá mức cho 4 thí nghiệm cần khảo sát
169
Bảng 4.59. Phân bố các mức cơ bản cho 4 biến số của thí nghiệm lặp
169
Bảng 4.60. Bố trí thí nghiệm lặp (N
0
= 11) trong tối ưu hóa thành phần
công thức và các thông số quy trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ và kết quả của thí nghiệm lặp
170
Bảng 4.61. Bố trí thí nghiệm theo phương pháp Box- Willson để lựa chọn
công thức tối ưu của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ và kết quả
172
Bảng 4.62. Bảng phân bố các mức x
i
cho các thí nghiệm 5, 6, 7 và 8
172
Bảng 4.63. Các hệ pha động thăm dò
179
Bảng 4.64. Các thông số sắc ký của năm pha động
179

Bảng 4.65. Giá trị các thông số sắc ký ứng với mẫu chuẩn
180
Bảng 4.66. Giá trị các thông số sắc ký ứng với mẫu thử
181
Bảng 4.67. Thống kê kết quả phục hồi
186
Bảng 4.68. Thống kê kết quả độ chính xác
186
Bảng 4.69. Thống kê kết quả độ tuyến tính
187
Bảng 4.70. Kết quả diện tích 6 lần tiêm ở nồng độ thấp nhất của mẫu thử
188
Bảng 4.71. Dãy nồng độ endotoxin chuẩn
192
Bảng 4.72. Kết quả điểm dừng nội độc tố trong thử độ nhạy lysate
193
Bảng 4.73. Kết quả điểm dừng nội độc tố trong thử chất ức chế
195
Bảng 4.74. Kết quả điểm dừng nội độc tố trong chế phẩm A
195
Bảng 4.75. Kết quả điểm dừng nội độc tố trong chế phẩm B
196
Bảng 4.76. Bảng so sánh chất lượng 4 sản phẩm về chỉ tiêu: độ trong,
pH, tạp chất 1,1-Cyclobutan dicarboxylic acid, hàm lượng
Carboplatin, nội độc tố, độ vô trùng
198
Bảng 4.77. Tóm tắt kết quả các chỉ tiêu thẩm định trong QTSX Carboplatin
50mg/lọ
202
Bảng 4.78. Tóm tắt kết quả các chỉ tiêu thẩm định trong QTSX Carboplatin

150mg/lọ
203
Bảng 4.79. Số lượng Carboplatin 150mg/lọ và 50mg/lọ thu được của 4 lô
sản xuất mỗi loại
207
Bảng 5.1. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô sơ cấp
sản phẩm Carboplatin 50mg/5ml
210
Bảng 5.2. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô sơ cấp
sản phẩm Carboplatin 150mg/10ml
210
Bảng 5.3. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô thứ cấp
sản phẩm Carboplatin 50mg/5ml
211
Bảng 5.4. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ ở giai đoạn đông khô và sấy
khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
211
Bảng 5.5. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô thứ cấp
sản phẩm Carboplatin 150mg/10ml
212
Bảng 5.6. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ ở giai đoạn đông khô và sấy
khô sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
212
Bảng 5.7. Thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ được
chọn sau khi tối ưu
213
Bảng 5.8. Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
214
Bảng 5.9. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ trong quy trình đông khô sản

phẩm Carboplatin 50mg/lọ sau khi tối ưu
215
Bảng 5.10. Thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ được
chọn sau khi tối ưu
216
Bảng 5.11. Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ
216
Bảng 5.12. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ trong quy trình đông khô sản
phẩm Carboplatin 150mg/lọ sau khi tối ưu
217
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Trang
Hình 2.1. Tóm tắt các loại hình thẩm định quy trình sản xuất
25
Hình 2.2. Minh họa vai trò nghiên cứu và phát triển thuốc
29
Hình 2.3. Minh họa ba lĩnh vực áp dụng công nghệ thông minh
30
Hình 3.1. Các quá trình trong quy trình đông khô một sản phẩm
67
Hình 3.2. Công thức cấu tạo Carboplatin
75
Hình 3.3. Công thức không gian Carboplatin
75
Hình 4.1. Đường cong biểu diễn sự thay đổi điện trở theo nhiệt độ dung
dịch Carboplatin 50mg/5ml
142
Hình 4.2. Đường cong biểu diễn sự thay đổi điện trở theo nhiệt độ dung
dịch Carboplatin 150mg/10ml

144
Hình 4.3. Sắc ký đồ định tính Carboplatin
174
Hình 4.4. Thời gian lưu của peak thử và chuẩn của sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
175
Hình 4.5. Thời gian lưu của peak thử và chuẩn của của sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ
175
Hình 4.6. Peak đồ pha động 1
176
Hình 4.7. Peak đồ pha động 2
177
Hình 4.8. Peak đồ pha động 3
177
Hình 4.9. Peak đồ pha động 4
178
Hình 4.10. Peak đồ pha động 5
178
Hình 4.11. Peak đồ mẫu trắng
183
Hình 4.12. Peak đồ mẫu giả định
184
Hình 4.13. Peak đồ mẫu chuẩn tạp
184
Hình 4.14. Peak đồ mẫu carboplatin ( tá dược và carboplatin )
185
Hình 4.15. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc diện tích pic theo nồng độ
187
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang
Sơ đồ 2.1. Cơ chế sản sinh tế bào ung thư
7
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tóm tắt lý thuyết hệ thống và hộp đen
28
Sơ đồ 3.1. Trình tự các giai đoạn xử lý lọ thủy tinh
117
Sơ đồ 3.2. Trình tự các giai đoạn xử lý nắp nhôm
118
Sơ đồ 3.3. Trình tự các giai đoạn pha chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin
119
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ACN:
acetonitrile
AUC:
Area under curve
BP2005:
British Pharmacopoeia 2005
BP2007:
British Pharmacopoeia 2007
BSC:
Tủ an toàn sinh học
BOD:
Biochemical oxygen demand
CĐC:
Chuẩn đối chiếu
COD:
Chemical oxygen demand
CT:
Công thức

Đ:
Kết quả thẩm định đạt
DD:
Dung dịch
DĐVN III:
Dược điển Việt Nam xuất bản lần 3
DĐVN IV:
Dược điển Việt Nam xuất bản lần 4
DT:
Diện tích
EP 6:
European Pharmacopoeia 6
EU:
Endotoxin unit
GHD:
Giới hạn dưới
GHT:
Giới hạn trên
GMP- WHO:
Tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của tổ chức y tế thế giới
HEPA:
Bộ lọc không khí hiệu năng cao
HPLC:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HVAC:
Heating, Ventillation, and Air Conditioning
IR :
Infrared
Kl/tt:
Khối lượng/ thể tích

KT:
Kiểm tra
LPS:
Nội độc tố (Endotoxin)
MeOH:
Methanol
MS:
Mass Spectrometry
MVD:
Độ pha loãng tối đa
NMR:
Nuclear Magnetic Resonance
Nước BET:
Nước để thử nôi độc tố
Ph:
Phút
PĐ:
Pha động
QTSX:
Quy trình sản xuất
QĐ:
Quyết định
QĐ- BYT:
Quyết định- Bộ Y Tế
RSD:
Relative standard deviation
SD:
Standard distribution
STT:
Số thứ tự

SX:
Sản xuất
TB:
Trung bình
TCCS:
Tiêu chuẩn cơ sở
TCVN:
Tiêu chuẩn Việt Nam
TLC:
Thin Layer Chromatography
TNMT:
Tài nguyên môi trường
TQ:
Trung Quốc
TT:
Thuốc thử
TTBYT:
Trang thiết bị y tế
TW2:
Trung ương 2
USP 24:
The united states pharmacopeia 24
USP 30:
The united states pharmacopeia 30
UV-Vis:
Quang phổ tử ngoại và khả kiến
Vđ:
Vừa đủ
VN:
Việt Nam

X
tb
:
Gía trị trung bình
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Danh mục tài liệu thực hiện sản xuất, thẩm định quy trình
Phụ lục 2: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về nguyên
vật liệu sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 3: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các
phòng sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 4: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các
larminar sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 5: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các
thiết bị sản xuất sử dụng trong 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 6: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các
thiết bị kiểm tra chất lượng sử dụng trong 3 lô 0110DT, 0210DT
và 0310DT
Phụ lục 7: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai
đoạn xử lý chai lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 8: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai
đoạn pha chế của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 9: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ giai
đoạn đóng lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả
kiểm soát thông số thể tích ở giai đoạn này
Phụ lục 10: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ giai đoạn
đông khô của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả kiểm
soát thông số: độ đồng đều khối lượng và hàm lượng nước trong
lọ bột của các sản phẩm thu được sau khi đông khô
Phụ lục 11: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các chỉ
tiêu khác của các sản phẩm thu được ở 3 lô 0110DT, 0210DT

và 0310DT
Phụ lục 12: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai
đoạn khằn nắp nhôm của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT với
thông số kiểm soát là độ kín của chai
Phụ lục 13: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và
0310DT
Phụ lục 14: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
phòng sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 15: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
larminar sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 16: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
thiết bị sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 17: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
thiết bị kiểm tra chất lượng của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 18: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn xử lý chai lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 19: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn pha chế của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 20: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn đóng lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả kiểm
soát thông số thể tích ở giai đoạn này
Phụ lục 21: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn đông khô của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT, kết quả kiểm
soát thông số: độ đồng đều khối lượng và hàm lượng nước trong lọ
bột của các sản phẩm thu được sau khi đông khô
Phụ lục 22: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
chỉ tiêu khác của các sản phẩm thu được ở 3 lô 0110DT, 0210DT
và 0310DT
Phụ lục 23: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

đoạn khằn nắp nhôm của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT với
thông số kiểm soát là độ kín của chai
Phụ lục 24: Biểu đồ hàm lượng nước trong lọ bột đông khô ở 3 mẫu khảo sát
(mỗi mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT
của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
Phụ lục 25: Biểu đồ hàm lượng nước trong lọ bột đông khô ở 3 mẫu khảo sát
(mỗi mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT
của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 26: Biểu đồ độ đồng đều khối lượng bột thuốc ở 3 mẫu khảo sát (mỗi
mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT của
sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
Phụ lục 27: Biểu đồ độ đồng đều khối lượng bột thuốc ở 3 mẫu khảo sát (mỗi
mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT của
sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 28: Hướng dẫn vận hành hệ thống xử lý nước thải
Phụ lục 29: Hướng dẫn xử lý và kiểm tra hệ thống nước thải
Phụ lục 30: Hướng dẫn đánh giá chất lượng môi trường
Phụ lục 31: Hướng dẫn sử dụng bảo hộ lao động, vệ sinh cá nhân và thao tác
trong khu vực nghiên cứu sản xuất thuốc ung thư
Phụ lục 32: Hướng dẫn xử lý chất thải có chứa thuốc gây độc tế bào
Phụ lục 33: Hướng dẫn sử dụng tủ ISOLATOR ESCO
Phụ lục 34: Hướng dẫn bảo dưỡng bảo trì tủ ISOLATOR ESCO
Phụ lục 35: Sơ đồ xử lý nước thải sơ bộ- khu nghiên cứu
Phụ lục 36: Sơ đồ hệ thống xử lý nước thải của công ty
Phụ lục 37: Sơ đồ phòng nghiên cứu thuốc đông khô
Phụ lục 38: Sơ đồ cấp sạch phòng nghiên cứu thuốc đông khô
Phụ lục 39: Sơ đồ đường đi nhân viên phòng nghiên cứu thuốc đông khô
Phụ lục 40: Sơ đồ đường đi nguyên vật liệu, sản phẩm phòng nghiên cứu thuốc
đông khô
Phụ lục 41: Sơ đồ áp suất phòng nghiên cứu thuốc đông khô

Phụ lục 42: Sơ đồ khí cấp phòng nghiên cứu thuốc đông khô
Phụ lục 43: Sơ đồ nguyên lý xử lý khí thải
Phụ lục 44: Các peak đồ của 5 pha động
Phụ lục 45: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu chuẩn
Phụ lục 46: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu thử
Phụ lục 47: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ (ở lô
nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn
qua hai lần phân tích
Phụ lục 48: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/lọ (ở lô
nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn
qua hai lần phân tích
Phụ lục 49: Bảng kết quả thẩm định độ đúng – tỷ lệ phục hồi và Các peak đồ
thẩm định độ đúng
Phụ lục 50: Các peak đồ thẩm định độ chính xác
Phụ lục 51: Các peak đồ thẩm định độ tuyến tính
Phụ lục 52: Các peak đồ thẩm định giới hạn phát hiện
Phụ lục 53: Các peak đồ kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid
trong dung dịch tương thích, dung dịch chuẩn, dung dịch thử
Phụ lục 54: Hồ sơ phân tích độ vô trùng thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 55: Hồ sơ phân tích nội độc tố thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 56: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc
tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT
và 0310 DT
Phụ lục 57: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc
tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT
và 0310 DT
Phụ lục 58: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông
khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT

Phụ lục 59: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông
khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT
Phụ lục 60: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau khi hoàn
nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ-
Lô: 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT
Phụ lục 61: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau khi hoàn
nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ-
Lô: 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT
Phụ lục 62: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn sau khi hoàn
nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ-
Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT
Phụ lục 63: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn sau khi hoàn
nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ-
Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1.
Bách khoa toàn thư chỉnh sữa (26/02/2010)
2.
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia, Ung thư,
/>3.
Bộ môn bào chế (2002), Dược lý học lâm sàng, Trường đại học
Dược Hà Nội , nhà xuất bản Y Học, tr. 550-563.
4.
Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào
chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập 1, NXBYH, tr. 105-148. 15
5.
Bộ môn hóa Dược (2007), Thuốc kháng viêm Steroid Glucocorticoid,
Trường đại học Y Dược TPP. HCM. Tài liệu giảng dạy sau đại học.1
6.

Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 685-688.
7.
Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc, Nxb Y học,
tr. 29-31.5
8.
Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB y học, tr 268-
269
9.
Bộ y tế, Tạp chí kiểm nghiệm thuốc (số 3.2005/tập 3- số 9) “Thẩm
định phương pháp phân tích trong nghiên cứu và kiểm nghiệm
thuốc”, Viện kiểm nghiệm, tr.25-29.
10.
BS. Đồng Ngọc Khanh , Ung Thư Buồng Trứng, Bệnh Viện Đa
Khoa Hoàn Mỹ Sài Gòn (18/01/2008)
11.
Cao Minh Quang (2000), Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc
phân viện kiểm nghiệm, tr. 27-28
12.
Cao Minh Quang- Đặng Văn Giáp (2002), Thực hành tốt sản xuất
thuốc GMP-Asean, Nhà xuất bản y học, tr. 189-196
13.
Carboplatin- thuocbietduoc.com.vn
14.
Dược Điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản y học Hà Nội
15.
Đặng Văn Giáp (01.2003), Phân tích thống kê trong kiểm nghiệm
dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.50-57.
16.
Đặng Văn Giáp (01.2003), Trắc nghiệm giả thuyết trong nghiên cứu
khoa học- Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.10, 16, 42-44

17.
Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy
trình, Nxb Y học - chi nhánh TPP. HCM, tr.1-97.8
18.
Đặng Văn Giáp (2004), Phần mềm Pharmasoft TD 1.0, Đại học y
Dược TPP.HCM7
19.
Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây dựng một số mô hình thẩm định quy
trình sản xuất thuốc ở Việt Nam, Luận án Tiến sĩ Dược học, tr. 35-
40. 10
20.
Nguyễn Bá Đức và cộng sự, Tình hình ung thư ở Việt Nam giai đoạn
2001-2004 qua ghi nhận ung thư tại một số vùng địa lý , Bệnh viện K
(30/8/2008)
21.
Nguyễn Đức Tuấn (2005) , Sắc ký lỏng hiệu năng cao, Bộ môn Phân
tích - Kiểm nghiệm, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP.HCM , trang
10 -18
22.
Nguyễn Văn Long và cộng sự (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc
tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat, Đề tài nhánh thuộc
đề tàI khoa học và công nghệ cấp nhà nước KC-10, Trường Đại học
Dược Hà Nội.11
23.
Nguyễn Xuân Phách và CS (1995), Toán thống kê và tin học ứng
dụng trong sinh - y - dược, Nxb Quân đội Nhân dân, tr.21-63.12
24.
Tổ chức y tế thế giới (Geneva – 2004), Cẩm nang an toàn sinh học
phòng thí nghiệm, tr. 9-19, tr. 53- 62.
25.

Trần Thị Thu Hằng (2007), Dược lực học, nhà xuất bản Phương
Đông, tr. 839, 841-842, 847-853.