Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg tăng độ ổn định về hàm lượng
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.31 MB, 52 trang )
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
TRỊNH THỊ HƢƠNG
NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC
VIÊN NÉN SALBUTAMOL 4 MG
TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH VỀ HÀM LƢỢNG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
HÀ NỘI 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
TRỊNH THỊ HƢƠNG
NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC
VIÊN NÉN SALBUTAMOL 4 MG
TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH VỀ HÀM LƢỢNG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện: Trƣờng ĐH Dƣợc Hà Nội
Công ty cổ phần Dƣợc VTYT – Thanh Hóa
Thời gian thực hiện: Từ 19/1 đến 19/5/2015.
HÀ NỘI 2015
Lời cảm ơn
Trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này tôi đã được thầy giáo
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến tận tình hướng dẫn, với lòng kính trọng và biết ơn
sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành nhất tới thầy giáo, người đã luôn dìu
dắt tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp
tại phòng NCPT, KTCL của công ty Cổ phần Dược VTYT Thanh Hóa đã tạo
điều kiện thuận lợi và giúp đỡ nhiệt tình để tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giáo hiệu nhà trường, các thầy cô
giáo đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tại trường ĐH Dược Hà Nội.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………..…...
1
PHẦN I. TỔNG QUAN ……………………………………………………..…...
2
1.1.
Salbutamol ……………………………………………………………….
2
1.1.1.
Công thức cấu tạo và tên khoa học ………………….………………..….
2
1.1.2.
Tính chất lý hóa ……………...…………………….………………..……
2
1.1.3.
Một số phương pháp định lượng salbutamol trong chế phẩm……..…….
3
1.1.4.
Dược lý và cơ chế tác dụng …………………………..………..….…......
4
1.1.5.
Chỉ định ………………………………………………………..………...
4
1.1.6.
Chống chỉ định ……………………………….………………..….……..
5
1.1.7.
Tác dụng không mong muốn ……………….………………..…………..
5
1.1.8.
Tương tác thuốc …………………………….…………………..………..
5
1.1.9.
Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú …….……………..………….
6
1.1.10. Liều dùng và cách dùng …………………….……..…………..…………
6
1.2.
Một số nghiên cứu về salbutamol………………………………..……….
7
1.2.1.
Một số nghiên cứu về salbutamol giải phóng kéo dài………. …..…..…..
7
1.2.2.
Độ ổn định của salbutamol ……………………..………………….…….
8
1.3.
Nghiên cứu về độ ổn định của thuốc ……….………………………..…..
9
1.3.1.
Khái niệm về độ ổn định và một số thuật ngữ thường dùng ………..…...
9
1.3.2.
Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ……………………………….……
10
1.3.3.
Một số biện pháp cơ bản dùng để hạn chế sự oxy hóa, nâng cao độ ổn 11
định ………………………………………………………………………
PHẦN II. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
12
2.1.
Nguyên vật liệu và thiết bị ……….……………………………..………..
12
2.1.1.
Nguyên vật liệu .. …………………………………………………..…….
12
2.1.2.
Thiết bị nghiên cứu và sản xuất ………………………………..…………
13
2.2.
Phương pháp nghiên cứu ..……………………………………..…………
14
2.2.1.
Thử tương kỵ dược chất và tá dược …..……………………..….……......
14
2.2.2.
Xây dựng quy trình sản xuất viên nén ..……………………..…….…….. 14
2.2.2.1. Quy mô phòng thí nghiệm .…………………………………..…………..
16
2.2.2.2. Quy mô pilot ……………………………………………………...……...
16
2.2.3.
Phương pháp đánh giá……………………………………………............
17
2.2.4.
Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của viên…………………….……..
20
PHẦN III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...………….………
21
3.1.
Đánh giá viên nén salbutamol 4mg công ty đang nghiên cứu …………..
21
3.2.
Nghiên cứu các biện pháp để viên nén salbutamol 4mg đạt độ ổn định về 24
hàm lượng ………………………………………………………………..
3.2.1.
Đánh giá tương kỵ dược chất và tá dược………………………….……...
24
3.2.2.
Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg ..………….…..
24
3.2.3.
Bào chế viên nén salbutamol 4mg ở qui mô pilot ..…………….…..........
30
3.3.
Theo dõi độ ổn định của viên nén salbutamol 4 mg được bào chế ở qui
mô pilot ………………………………………………………………….
31
PHẦN IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..………………………………………..
33
4.1.
Kết luận ………………………………………………………………….
33
4.2.
Đề xuất …………………………………………………………………...
34
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...………………………………………………….….
PHỤ LỤC ……………………………………………………………….…………
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Tên bảng
Trang
1
Nguyên vật liệu
12
2
Thiết bị nghiên cứu và sản xuất
13
3
Kết quả đánh giá viên nén salbutamol 4mg lô 001NC
22
4
Hàm lượng salbutamol theo thời gian ở điều kiện lão hóa cấp
tốc
22
5
Kết quả đánh giá tương kỵ dược chất và tá dược
24
6
Thành phần nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol 4mg từ
CT1 đến CT9
25
7
Kết quả đánh giá viên nén salbutamol từ CT1 đến CT9
26
8
Kết quả HL salbutamol theo thời gian được theo dõi ở điều
kiện lão hóa cấp tốc từ CT1 đến CT9
27
9
Kết quả đánh giá viên nén salbutamol CT10
29
10
Kết quả HL salbutamol theo thời gian được theo dõi ở điều
kiện lão hóa cấp tốc CT10
30
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
Tên hình vẽ, đồ thị
Trang
1
Sơ đồ bào chế viên nén salbutamol 4mg
15
2
Đồ thị hàm lượng của salbutamol theo thời gian ở điều kiện
lão hóa cấp tốc
23
3
Đồ thị HL salbutamol của các mẫu viên từ CT1 đến CT9
27
4
Đồ thị HL salbutamol của mẫu viên từ CT10
30
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Nội dung
HPQ
Hen phế quản
DĐVN
Dược điển Việt Nam
TDKD
Tác dụng kéo dài
kl/tt
Khối lượng/ thể tích
LHCT
Lão hóa cấp tốc
ADR
Tác dụng không mong muốn
PVP K30
Polyvinyl pyrrolidon
BHT
Butylated hydroxytoluen
EDTA
Dinatri edetat
CQG
Chuẩn quốc gia
Đặt vấn đề
Hen phế quản (HPQ), còn gọi là bệnh suyễn, một bệnh khó thở từng cơn do
co thắt phế quản kèm tăng tiết dịch, nguyên nhân có thể do các dị nguyên kích
thích như phấn hoa, lông chó mèo, nấm mốc, bụi các loại, thuốc lá, khói, mùi
nặng và các dạng bụi nước, một số loại thực phẩm như: bò, gà, tôm, cua, …
Salbutamol là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị HPQ
do có tác dụng chọn lọc kích thích thụ thể β2 (có ở cơ trơn phế quản, cơ tử cung,
cơ trơn mạch máu).
Tuy nhiên salbutamol là dược chất dễ bị oxy hóa, các tác nhân thúc đẩy quá
trình oxy hóa là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại, tạp chất…Các
gốc tự do đóng vai trò tạo chuỗi các phản ứng phân hủy. Công ty Cổ phần Dược
VTYT Thanh Hóa đang nghiên cứu sản xuất thử nghiệm viên nén salbutamol
4mg lô 001NC. Sau khoảng hơn 2 tháng được theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp
tốc, salbutamol bị tụt hàm lượng khoảng 10% so với hàm lượng ban đầu. Chính
vì vậy salbutamol rất kém ổn định về hàm lượng.
Vì lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải tiến công thức viên
nén salbutamol 4 mg tăng độ ổn định về hàm lượng” được thực hiện với mục
tiêu: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến độ ổn định về hàm lượng của salbutamol,
từ đó lựa chọn công thức bào chế.
1
PHẦN I. TỔNG QUAN
1.1. Salbutamol
1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học
-
Công thức phân tử: C13H21NO3.
Khối lượng phân tử: 239,3.
Công thức cấu tạo:
H
OH
NH
CH3
CH3
CH3
HO
CH2OH
Tên khoa học: (1RS) – 2 – [(1,1 – Dimethylethyl) amino] – 1 – [4 – hydroxy –3 –
(hydroxylmethyl)] phenyl] ethanol [5].
1.1.2. Tính chất lý hóa
*) Lý tính:
-
Salbutamol base là bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy ở 1550C
kèm theo phân hủy, ít tan trong nước, tan được trong cồn. Dạng muối sulfat dễ
tan trong nước [5] [16].
*) Hóa tính:
-
Có nhóm - OH phenol nên dễ bị oxy hóa, tác nhân thúc đẩy quá trình oxy
hóa là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại và tạp chất…
-
Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử ngoại,
ứng dụng để định tính, định lượng.
-
Nhân thơm có nhiều nhóm thế và có nhóm amin nên có huỳnh quang.
2
1.1.3. Một số phƣơng pháp định lƣợng salbutamol trong chế phẩm
-
Định lượng bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại:
Trong dung dịch thuốc tiêm hay viên nang, người ta có thể định lượng bằng
phương pháp đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng cực đại 276 nm dựa theo độ hấp
thụ riêng của salbutamol sulfat A (1%, 1 cm) là 59 [16].
-
Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC):
Có thể định lượng salbutamol trong các chế phẩm bằng phương pháp HPLC
cho các chế phẩm thuốc tiêm, viên nén, viên nang chứa pellet với các điều kiện
sắc ký khác nhau.
+
Trong dung dịch thuốc tiêm: Người ta sử dụng Cột thép không gỉ (20 cm x 5
mm) được nhồi spherisorb CN dùng cho sắc ký (5 µl), detector quang phổ tử
ngoại đặt ở bước sóng 276 nm, tốc độ dòng 2,0 ml /phút và thể tích tiêm là 20 µl.
Nồng độ dung dịch thử salbutamol 0,0025% kl/tt trong pha động và dung dịch
chuẩn salbutamol sulfat 0,003% kl/tt trong pha động. Dung dịch phân giải có
nồng độ 0,003% kl/tt của dung dịch salbutamol sulfat chuẩn và 0,003% kl/tt của
2-tert-butylamino-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanol sulfat chuẩn trong pha
động [17].
Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa các pic tương ứng với
salbutamol sulfat và 2-tert-butylamino-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl) ethanol
sulfat ít nhất bằng 1,5.
Tính hàm lượng salbutamol dựa trên nồng độ của salbutamol chuẩn [17].
+
Trong viên nén: Sử dụng cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha
tĩnh C18 (5 µm), detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 276 nm với tốc độ
dòng là 1 ml/phút và thể tích tiêm 20 µl. Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn,
số đĩa lý thuyết, tính trên pic salbutamol sulfat, phải lớn hơn 3000. Tính hàm
lượng salbutamol, C13H21NO3, có trong viên dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ
thu được của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C13H21NO3 trong
salbutamol sulfat chuẩn. Hệ số chuyển đổi từ salbutamol sulfat sang salbutamol
là 0,83 [5].
3
+
Trong pellet: Dùng hệ thống HPLC Thermo Finnigan, cột Zorbax C18 (150 x
4,6 mm; 5μm), Detector UV-DAD 6000, bước sóng 276 nm. Lưu lượng dòng là
1,5 ml/phút và thể tích tiêm mẫu là 20 μl. Tính hàm lượng salbutamol dựa trên
diện tích pic của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu và hàm lượng % của chất
đối chiếu.
+
Trong dịch sinh học:
Đã có nhiều công trình nghiên cứu dùng HPLC để định lượng salbutamol
trong dịch sinh học với các điều kiện sắc ký khác nhau. Dùng HPLC với detector
huỳnh quang, giá trị giới hạn phát hiện của phương pháp thường rất nhỏ, có thể
tới 2 ng/ml [18], 0,5ng/ml [19] hoặc 1ng/ml [21], tuy nhiên, có phương pháp đã
được công bố có giới hạn định lượng dưới cao hơn, tới 5 ng/ml [20].
-
Định lượng bằng sắc ký lỏng – khối phổ:
Trong dịch sinh học dùng sắc ký lỏng – khối phổ (HPLC – MS) để định
lượng salbutamol trong huyết tương có thể định lượng đến giới hạn 0,2 ng/ml,
thậm chí có thể tới 0,1 ng/ml [22].
1.1.4. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng
-
Salbutamol có tác dụng chọn lọc kích thích các thụ thể beta2 (có ở cơ trơn
phế quản, cơ tử cung, cơ trơn mạch máu) và ít tác dụng tới các thụ thể beta1 trên
cơ tim, nên có tác dụng làm giãn phế quản, giảm cơn co tử cung và ít tác dụng
trên tim.
-
Dùng theo đường uống salbutamol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa,
một lượng lớn thuốc đượcchuyển hóa qua gan rồi vào máu, do đó sinh khả dụng
tuyệt đối của salbutamol chỉ đạt khoảng 40%. Nồng độ trong huyết tương đạt
mức tối đa sau khi uống 2 – 3 giờ. Chỉ có 5% thuốc gắn vào các protein huyết
tương, còn hầu hết ở dạng tự do. Nửa đời của thuốc từ 5 đến 6 giờ. Khoảng 50%
lượng thuốc được chuyển hóa thành các dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính.
Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (75% - 80%) dưới dạng hoạt tính và các
dạng không hoạt tính [4].
1.1.5. Chỉ định
4
-
Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp.
-
Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức.
-
Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được.
-
Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính.
-
Viêm phế quản mạn tính, giãn phế quản.
-
Thuốc được chỉ định một thời gian ngắn trong chuyển dạ sớm khi không có
biến chứng [4].
1.1.6. Chống chỉ định
-
Quá mẫn với thuốc, loạn nhịp nhanh, nhồi máu cơ tim.
Cơn co thắt phế quản cấp, Basedow.
Phụ nữ có nguy cơ sảy thai.
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR>1/100
-
Tuần hoàn: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh.
Cơ – xương: Run đầu ngón tay.
Hiếm gặp, ADR<1/1000
-
Hô hấp: Co thắt phế quản, khô miệng, họng bị kích thích, ho và khản tiếng.
Chuyển hóa: hạ kali huyết.
Cơ xương: chuột rút.
Thần kinh: dễ bị kích thích, nhức đầu.
Phản ứng quá mẫn: phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch.
-
Salbutamol dùng theo đường uống có thể dễ gây run cơ, chủ yếu ở các đầu
chi, hồi hộp, nhịp xoang nhanh. Tác dụng này ít thấy ở trẻ em. Dùng liều cao có
thể gây nhịp tim nhanh. Người ta cũng đã thấy có các rối loạn tiêu hóa (buồn
nôn, nôn) [4].
1.1.8. Tƣơng tác thuốc
-
Tránh dùng kết hợp với các thuốc chủ vận beta không chọn lọc.
-
Phải thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc chống đái tháo đường, vì
thuốc kích thích beta làm tăng đường huyết. Nếu phối hợp, phải tăng cường theo
5
dõi máu và nước tiểu.
-
Khi chỉ định salbutamol cần phải giảm liều thuốc kích thích beta khác nếu
đang dùng thuốc đó để điều trị.
-
Không nên kết hợp với halothan, vì làm tử cung đờ thêm và tăng nguy cơ
chảy máu, ngoài ra còn có thể gây loạn nhịp tim nặng do làm tăng phản ứng lên
tim. Nếu phải gây mê bằng halothan, thì tạm ngừng điều trị salbutamol [4].
1.1.9. Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú
-
Thời kỳ mang thai: Nên tránh dùng salbutamol những tháng đầu của thai kỳ
nếu thấy không cần thiết.
-
Thời kỳ cho con bú: Các thuốc kích thích beta có bài tiết vào sữa mẹ, có thể
ảnh hưởng đến con khi cho con bú [4].
1.1.10. Liều dùng và cách dùng
-
Khoa phế quản – phổi:
+
Người lớn: 2 – 4 mg/lần, 3-4 lần/ngày. Một vài người bệnh có thể tăng liều
đến 8mg/lần.
+
Người cao tuổi hoặc người rất nhạy cảm với các thuốc cường beta2: Nên bắt
đầu với liều 2mg/lần, 3-4 lần /ngày.
+
Trẻ em 2-6 tuổi: 1-2mg/lần, ngày 3-4 lần/ngày.
+
Trẻ em trên 6 tuổi: 2mg/lần, 3-4 lần /ngày.
+
Đề phòng cơn hen do gắng sức: người lớn uống 4 mg trước khi vận động 2
giờ. Trẻ em lớn uống 2mg trước khi vận động 2 giờ.
-
Khoa sản:
+
Chuyển dạ sớm: thông thường 16mg/ngày, chia 4 lần. Trong quá trình điều
trị, có thể điều chỉnh liều uống tùy theo tiến triển lâm sàng. Tần số tim của người
bệnh không được quá 120 – 130 nhịp/phút.
+
Cơn đau quặn tử cung sau khi sinh: 8mg/ngày, chia 4 lần [4].
6
1.2. Một số nghiên cứu về salbutamol
1.2.1. Một số nghiên cứu về salbutamol giải phóng kéo dài
Salbutamol là một trong những thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị hen
phế quản. Trên thế giới cũng như trong nước đã có nhiều công trình nghiên cứu
bào chế salbutamol dưới dạng thuốc uống TDKD, sử dụng nhiều loại tá dược với
những cơ chế giải phóng dược chất khác nhau như hệ màng bao khuếch tán, hệ
cốt sơ nước ăn mòn, hệ cốt thân nước.
a. Hệ màng bao khuếch tán
-
T.Govender và CS [29] đã bào chế pellet salbutamol bằng cách phun sấy
dung dịch gồm salbutamol, povidon trong cồn, nước. Sau đó pellet được bao
màng kiểm soát dược chất bằng hỗn dịch Eudragit RS30D. Tính chất bề mặt của
pellet và sự giải phóng dược chất từ pellet đã được nghiên cứu. Kết quả nghiên
cứu cho thấy khi nồng độ tá dược hóa dẻo(triethyl citrat) tăng, màng bao càng
liên tục và đồng nhất, dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất giảm. Khi nồng độ
Eudragit RS30D tăng, độ dày màng bao tăng làm giảm tốc độ giải phóng dược
chất.
b. Hệ cốt sơ nước ăn mòn
-
A.SanVicnte và CS [30] đã nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian bảo quản và
các loại tá dược lên sự giải phóng salbutamol từ nang salbutamol TDKD dạng
cốt ăn mòn, với tá dược béo Gelucire. Salbutamol được phối hợp với các loại
Gelucire có hằng số HLB khác nhau, rồi đem đóng vào các cỡ nang khác nhau
để một năm ở nhiệt độ phòng. Kết quả cho thấy sự giải phóng dược chất với
Gelucire giải phóng nhanh (đặc trưng bởi chỉ số HLB cao và nhiệt độ nóng chảy
thấp), và nang cỡ lớn bị ảnh hưởng nhiều bởi thời gian bảo quản so với Gelucire
giải phóng chậm (đặc trưng bởi chỉ số HLB thấp và nhiệt độ nóng chảy cao) và
nang cỡ nhỏ.
c. Hệ cốt thân nước
-
M.A.Solinis và CS[31] đã nghiên cứu sự giải phóng chọn lọc của hai dạng
đồng phân quang học(±) salbutamol và ketoprofen từ cốt chứa HPMC và các dẫn
chất cellulose. Kết quả cho thấy HPMC có tác dụng kéo dài giải phóng cả hai
7
dược chất, song sự giải phóng không có tính chọn lọc theo đồng phân quang
học. Các dẫn chất cellulose trong cốt HPMC ảnh hưởng không đáng kể đến sự
giải phóng chọn lọc các đồng phân quang học của cả hai dược chất.
Trong các nghiên cứu trên không có nghiên cứu nào đề cập đến độ ổn định
của salbutamol.
1.2.2. Độ ổn định của salbutamol
-
Trong dung dịch sự phân hủy của salbutamol sulfat trong nước xảy ra theo
mô hình động học bậc 1, phụ thuộc vào nhiệt độ, pH và hàm lượng salbutamol.
Trong điều kiện bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt độ từ 550C đến 850C dung dịch
salbutamol trong nước bền nhất khi có đệm pH 3,5 [23] [15]. Tốc độ phân hủy
salbutamol trong dung dịch nước tăng lên khi tăng nhiệt độ và nồng độ thuốc.
Khi phân hủy, dung dịch salbutamol chuyển màu từ vàng đến nâu đỏ phụ thuộc
độ kiềm của dung dịch [15].
-
Ở nhiệt độ 250C dung dịch 1% salbutamol sulfat trong nước pH 8,8 có thời
gian sử dụng là 1,7 năm [27].
-
Trong hệ đệm citrat, salbutamol sulfat phân hủy nhanh hơn trong hệ đệm
phosphat và đệm acetat, sự phân hủy của salbutamol sulfat tăng khi nồng độ
citrat tăng. Trong tất cả các hệ đệm ở pH 5,0, sản phẩm chính quan sát được
trong sắc ký là acid 4-hydroxy-3-hydroxymethylbenzoic, số lượng sản phẩm này
ở citrat lớn hơn trong các hệ đệm khác [28].
-
Ảnh hưởng của một số chất đường (glucose, sucrose và fructose) đến sự ổn
định của salbutamol thay đổi theo pH dung dịch [23]. Tại pH 7,0 (700C) glucose
tăng tốc độ phân hủy của salbutamol trái ngược với sucrose. Fructose có cùng tác
động đến sự ổn định của salbutamol như glucose. Mức độ phân hủy của
salbutamol tăng khi nồng độ đường tăng. Salbutamol dưới dạng siro chứa
saccharin bảo quản ở nhiệt độ 550C ổn định trong vòng 3 tháng [24].
-
Tác dụng của các chất chống oxy hoá: Natrimetabisulfit bị phân hủy nhanh
trong dung dịch salbutamol sulfat trong nước ở điều kiện kỵ khí. Nên dùng
thioure làm tác nhân ổn định thay cho natrimetabisulfit [25] [26].
8
1.3. Nghiên cứu về độ ổn định của thuốc
1.3.1. Khái niệm về độ ổn định và một số thuật ngữ thƣờng dùng
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm)
bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa
học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn
chất lượng thuốc [3].
Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi
thuốc còn đáp ứng được yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều
kiện bảo quản xác định.
Hạn dùng của thuốc là thời hạn ghi trên bao bì nhãn thuốc đảm bảo thuốc
vẫn còn đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lưu hành, hạn
dùng của thuốc chỉ ghi tháng và năm.
Thời hạn sử dụng của thuốc là khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến khi
hết hạn dùng thuốc. Hạn dùng của thuốc được quyết định dựa trên tuổi thọ của
thuốc. Khác với tuổi thọ của thuốc là tư liệu mang tính khách quan phản ánh độ
ổn định vốn có của sản phẩm, thời hạn sử dụng của thuốc còn tùy thuộc vào dự
định của nhà sản xuất trong chiến lược kinh doanh, tiêu thụ sản phẩm ngoài việc
đảm bảo chất lượng thuốc. Nhà sản xuất có thể xin đăng ký hạn dùng của thuốc
ngắn hơn tuổi thọ của thuốc. Như vậy thời hạn dùng thuốc chỉ có thể bằng hoặc
ngắn hơn tuổi thọ của thuốc.
Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng bởi 2 nhóm yếu tố cơ bản như sau:
-
Nhóm các yếu tố nội tại:
+
Thành phần của thuốc bao gồm: dược chất, tá dược và các chất phụ.
+
Phương pháp bào chế.
-
Nhóm các yếu tố ngoại lai:
+
Nhiệt độ.
+
pH.
+
Lực ion trong dung dịch.
9
+
Ánh sáng.
+
Độ ẩm.
+
Đồ bao gói.
1.3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định
-
Nguyên tắc chung: Thuốc được bảo quản trong điều kiện nhất định sau từng
thời gian xác định lại các chỉ tiêu chất lượng thuốc theo tiêu chuẩn đã đề ra.
-
Thử nghiệm đầy đủ bao gồm: Thử nghiệm lão hóa cấp tốc, thử nghiệm khắc
nghiệt và thử nghiệm dài hạn.
-
Thử nghiệm LHCT: Là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phân hủy
hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong các
điều kiện có các tác động cao hơn mức bình thường ở điều kiện thực (nhiệt độ
400C ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ± 5%). Mục đích của lão hóa cấp tốc là xác
định các thông số động hóa học của quá trình phân hủy, từ đó tính toán, dự báo
tuổi thọ của thuốc.
-
Thử nghiệm khắc nghiệt: Là trường hợp đặc riêng của thử nghiệm LHCT.
Thử nghiệm khắc nghiệt thường dùng các yếu tố tác động phân hủy thuốc ở mức
cao hơn. Thử nghiệm khắc nghiệt thường nâng nhiệt độ cao hơn 100C so với thử
nghiệm LHCT (50 – 600C), độ ẩm trên 75% hoặc cao hơn nữa.
-
Thử nghiệm dài hạn: Là thử nghiệm bảo quản thuốc trong điều kiện thực dự
kiến để bảo quản sản phẩm (ví dụ nhiệt độ 300C ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ±
5%), toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đều được đánh giá kéo dài
theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lượng đề ra. Thử nghiệm
dài hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng của thuốc.
-
Khoảng thời gian đánh giá mẫu thử và dự báo tuổi thọ:
+
Khoảng thời gian đánh giá trong thử nghiệm dài hạn là 3 tháng một lần đánh
giá ở năm đầu, 6 tháng ở năm thứ hai và 12 tháng ở các năm tiếp theo.
+
Trong thử nghiệm LHCT tối thiểu đánh giá 3 lần ở 3 thời điểm (thời điểm
đầu, tháng thứ 3 và tháng thứ 6). Thông thường, để ngoại suy dự báo tuổi thọ,
tiến hành đánh giá năm thời điểm (thời điểm đầu, tháng thứ 2, 3, 4 và 6).
10
+
Ngoại suy dự báo tuổi thọ của thuốc thông thường quy định để đảm bảo tin
cậy là gấp 2 lần thời gian tối thiểu đã thử nghiệm dài hạn: 12 tháng x 2 = 24
tháng (2 năm), tuổi thọ ngoại suy không vượt quá 3 năm, việc dự báo xa hơn
không đảm bảo tin cậy [3].
+
Quy định đối với thuốc mới đăng ký lần đầu cần có số liệu theo dõi độ ổn
định tối thiểu 12 tháng thử nghiệm dài hạn và 6 tháng LHCT. Sau đó tiếp tục
theo dõi báo cáo số liệu các năm sau để hoàn thiện hồ sơ, đi đến xác định hạn
dùng và tuổi thọ chính thức [3].
1.3.3. Một số biện pháp cơ bản dùng để hạn chế sự oxy hóa, nâng cao độ ổn
định của thuốc
-
Tránh tác động của oxy bằng cách pha chế, đóng gói trong điều kiện sục khí
trơ, đuổi hết oxy ra khỏi nếu là dạng dung dịch và khoảng trống trong dụng cụ
pha chế, trong đồ bao gói.
-
Dùng các chất chống oxy hóa trong thành phần thuốc, các chất này dễ bị oxy
hóa hơn dược chất, dễ tương tác với gốc tự do và tác nhân oxy hóa nên có khả
năng bảo vệ dược chất.
-
Dùng các chất tạo phức khóa các ion kim loại trong dung dịch như muối natri
của EDTA.
-
Nghiên cứu xác định pH tối ưu cho độ ổn định của dược chất, lựa chọn chất
điều chỉnh pH, hệ đệm thích hợp chống lại sự oxy hóa [2].
11
PHẦN II. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu
Nguyên liệu sản xuất chủ yếu
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Salbutamol sulfat
Ấn Độ
DĐVN IV
Amidon
Pháp
DĐVN IV
Lactose monohydrat
Mỹ
DĐVN IV
PVP K30 (Povidon)
TQ
DĐVN IV
Phẩm màu erythrosin
Singapore
QCVN 4-10:2010/BYT
Magnesi stearat
Malaysia
DĐVN IV
Aerosil 200
Đức
BP 2013
Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
Natrimetabisulfit
Đức
USP 29
Dinatri edetat
TQ
BP 2005
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVN IV
Butylated hydroxytoluen
Mỹ
EP 2002
Salbutamol sulfat: SKS 0101119
CQG
DĐVN IV
12
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu và sản xuất
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu và sản xuất
Tên thiết bị
Nƣớc sản xuất
Cân phân tích Mettler Toledo AG135
Nhật
Máy thử độ rã ERWEKA 100
Đức
Hệ thống HPLC Hitachi CM 5000
Nhật
Máy dập viên tâm sai 1 chày
Nhật
Máy dập viên xoay tròn 7 chày ZP7
Đức
Cân điện Shimadzu (max: 320g)
Nhật
Cân điện tử Shimadzu ELB 2000 (max:2000g)
Đức
Máy trộn siêu tốc BDF – HSM 5 (max: 5kg/mẻ)
Nhật
Máy xát hạt BDF – HRG 2
Canada
Máy sấy tầng sôi BDF – FBD 5 (max: 5kg/mẻ)
Việt Nam
Máy xác định hàm ẩm nhanh MA 30
Đức
Máy ép vỉ Uhlmann
Đức
Hệ thống rây
Trung Quốc
Tủ vi khí hậu Clinmacel
Nhật
PH meter Prescisa PH 9.0
Đức
Siêu âm, lọc nước
Nhật
Các dụng cụ thí nghiệm
Đức
13
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thử tƣơng kỵ dƣợc chất và tá dƣợc
Tiến hành thử tương kỵ bằng cách trộn dược chất với tá dược theo tỷ lệ 1:1
(tổng 2 g), cho vào đĩa thủy tinh, để ở điều kiện nhiệt độ 500C. Sau 14 ngày, quan
sát hình thức khối bột.
2.2.2. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén
Quy trình bào chế viên nén salbutamol 4mg được mô tả theo sơ đồ sau:
14
Tá dược độn
Salbutamol sulfat
Cân
Trộn bột kép (rây lại)
Tá dược dính - Màu
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Sửa hạt
Sấy khô (sửa hạt lại)
Tá dược trơn
Bao trơn
Dập viên
Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nén salbutamol 4mg
15
Tá dược rã
2.2.2.1. Quy mô phòng thí nghiệm
Các bước bào chế như sau:
-
Trộn theo nguyên tắc đồng lượng salbutamol sulfat với tá dược độn, rã.
-
Hòa tan tá dược dính trong dung môi thích hợp, khuấy cho tan hoàn toàn
được dung dịch tá dược dính. Sau đó cũng hòa tan phẩm màu trong dung môi
thích hợp, rồi trộn đều dịch màu với dung dịch tá dược dính.
-
Phối hợp tá dược dính – màu với hỗn hợp bột để tạo khối ẩm.
-
Xát hạt trên máy xát hạt với cỡ lưới rây xát hạt là 3 mm. Xát hạt xong
chuyển sang sấy se.
-
Sấy se hạt ở nhiệt độ 550C, thời gian sấy khoảng 10 phút.
-
Sửa hạt trên máy xát hạt với kích thước rây sửa hạt là 1,5 mm.
-
Sau khi sửa hạt thì mang đi sấy khô ở nhiệt độ 550C đến khi độ ẩm hạt từ
2,0% - 3,0%.
-
Hạt đã sấy khô được rây qua rây 1,5 mm (nếu vón), phần hạt to không qua
rây đem sửa trên máy xát hạt với cỡ rây là 1,5 mm sau đó trộn đều với hạt đã qua
rây.
-
Trộn bột khô với tá dược trơn theo nguyên tắc đồng lượng.
-
Dập viên với bộ chày cối đường kính 7mm, kiểm tra khối lượng viên dự kiến
= 121mg/viên và lực nén thích hợp để đạt độ cứng 4 – 7 kN, viên phải đạt khối
lượng trung bình viên, độ đồng đều khối lượng, độ rã.
-
Viên được ép vỉ màng nhôm – PVC, mỗi vỉ 10 viên.
2.2.2.2. Quy mô pilot
Thực hiện tương tự như quy mô phòng thí nghiệm với các tham số như sau:
-
Trộn kép:
Tốc độ trộn: 1400 vòng/phút.
Thời gian: 6 phút
-
Trộn ướt, xát hạt, sửa hạt ẩm:
Tốc độ trộn: 1400 vòng/phút – thời gian: 4 phút.
Kích thước mắt rây: Xát hạt 3 mm, sửa hạt ẩm 1,5 mm.
16
-
Sấy:
Nhiệt độ sấy: 550C.
Thời gian sấy se: 12 phút.
Thời gian sấy khô: 10 phút.
-
Sửa hạt khô:
Kích thước mắt rây 1,5 mm
-
Trộn hoàn tất – bao trơn:
Thời gian trộn: 10 phút.
-
Dập viên:
Tốc độ dập viên: 30 vòng/phút.
Lượng cốm trong phễu: Lượng cốm trong phễu luôn duy trì không được thấp
hơn ½ thể tích phễu đong.
-
Ép vỉ:bằng màng nhôm – PVC, mỗi vỉ 10 viên.
Tốc độ chạy máy: 30 nhịp/phút.
Nhiệt độ tạo khuôn: 120 – 1300C.
Nhiệt độ hàn vỉ: 165 – 1750C.
Nhiệt ép số kiểm soát: 1300C.
Nhiệt độ chặt hờ: 800C.
Nhiệt độ làm mát: 30,80C.
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá
-
Phương pháp đo độ ẩm của hạt:
Sử dụng máy xác định hàm ẩm nhanh MA 30, mỗi lần thử 5g, nhiệt độ sấy
550C, sấy đến độ ẩm không đổi.
-
Phương pháp đánh giá phân bố kích thước hạt:
Xác định % bột thuốc qua được rây có kích thước mắt rây là 0,6 mm; 0,81
mm; 1,0 mm; 1,18 mm; 1,5 mm.
-
Phương pháp đánh giá độ rã viên:
Thử theo DĐVN IV (Phụ lục 11.6).
-
Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng viên:
17
