Nghiên cứu phương pháp làm tăng tốc độ hòa tan của artesunat dùng pha tiêm

BÔ Y TÉ
TRUÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI
DHn

NGUYEN QUOC BÂO

NGHIÊN CÜU PHlTONG PHÂP LÀM TÂNG
TOC DO HÔA TAN CÜA ARTESUNAT
DÙNG PHA TIÊM
(KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP DlTOC SŸ KHOÂ 1998-2003)

Ngirôi hirong dân:
PGS, TS. DÔ HÜU NGHI.
Th.S NGUYÊN THANH HÀI
Noi thuc hiên: BÔ MON CÔNG NGHIÊP DÜOC
Thôi gian thirc hiên: Thâng 3-5 nam 2003

Hà Nôi 5-2003


Ldi CÂM 0N

Vol long biêt on eau eac tô i xin guri loi cam on to i câc thay:
PGS, T5. 9(5 HD’il NGHj.
TH5. NGUYEN THANH HAI.

Da tan tinh hifong dan tô i hoàn thành khoà luan này.
Trong qua trinh thifc hiên khoa luân này tô i côn nhan âüoc eu giüp dô cùa câc
thay cô o bô mon Công Nghiep Duoc, phông th i nghiêm GMP ciïng nhii cua càc bô
mon:
f3ào che

Di/oc lieu
Vat ly-Toàn
Vien vat ly kT th u â t - E>ai Hoc Bach KHoa Hà Nôi \/à nhieu cà nhân tô? chu’c
khac.
Tôi xin chân thành cam on nhûng su giup âd vô cùng qui bau này.

Hà Nôi, ngày 5 thàng 5 nam 2003.
Sinh vien
NGUYEN QUÔC 3A 0


DANH MUC CÂC TÜ VIÊT TÂT

CTPT

Công thuc phân tir

DHA

Dihydroartemisinin

DDVN

Dirçfc diën Viêt Nam

KTl'P

Kich thirâc tiëu phân

Km-

Kich thirôc tinh thé

R-L

Rân-lông

TCN

Tiêu chuan nghành

TD

Tuyêt doi

XNDP

Xi nghiêp duac phâm

KST

Kÿ sinh trùng


MUC LUC
Dât van d e ............................................................................................................... 1
Phân 1. TÔNG QUAN.......................................................................................... 2
1.1 Artesunat...........................................................................................................2
1.1.1 Công thiîc...................................................................................................2
1.1.2 Tmh c h a t....................................................................................................2

1.1.3 Nguôn goc................................................................................................. 2
1.1.4 Tac dung duoc lÿ....................................................................................... 4
1.2 Câc yêu tô ânh hirong toi toc dô hoà tan cüa duoc chat
trong dung dich...................................................................................................... 5
1.2.1 Quâ trînh hoà tan....................................................................................... 5
1.2.2 Toc dô hoà t a n .......................................................................................... 6
1.2.3 Dâc thù cüa su hoà tan cüa artesunat trong dung dich
natribicacbonat........................................................................................... 7
1.3 Két tin h ............................................................................................................. 9
1.3.1 Tao pha môi trong hê dông thé ........................................................... 10
1.3.2 Su xuàt hiên màm trong hê dith ë ....................................................... 11
Phân 2. THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ...................................................... 13
2.1 Nôi dung nghiên cufu .................................................................................. 13
2.2 Nguyên vât lieu và phuong tien nghiên cih i............................................ 14
2.2.1 Nguyên vât lieu .................................................................................... 14
2.2.2 Phuong tien nghiên cüu.........................................................................14
2.3 Phuong phâp nghiên curu........................................................................... 15
2.3.1 Phuong phâp két tin h ............................................................................ 15


2.3.2 Phuong phâp xâc dinh KTTP ................................................................. 17
2.3.3 Phuong phâp thü tap chat........................................................................ 18
2.3.4 Phirang phâp xâc dinh toc dô hoà tan cüa artesunat trong dung dich
natribicacbonat......................................................................................... 19
2.4 Két quâ thirc nghiêm và nhân xét................................................................ 19
2.4.1 Khâo sât su tuong quan giüa KTTT vôiTDHT
cüa artesunat trong dung dich natribicabonat........................................ 19
2.4.2 Khào sât su ânh huong câc dièu kiên
két tinh tôi KTTT ....................................................................................21
2.4.3 Xâc dinh ânh huong cüa câc dièu kiên két

tinh tôi su on dinh cüa duoc chat ...........................................................30
2.4.4 So sânh TDHT cüa thành phâm artesunat trong khoâ luân này vôi
mot so ché pham cùng dang bào ché dang duoc su dung trong
diêu tri ..................................................................................................... 32
2.5 Bàn luân ..........................................................................................................33
Phàn 3. KÉT LUÂN VÀ DE XUAT...................................................................35
3.1 Két luân............................................................................................................ 35
3.2 De x u â t.............................................................................................................36


DAT VAN DE
Sot rột l mot bờnh truyởn nhiờm do plasmodium gõy ra qua võt chỷ trung gian
l muụi anopheles. Thộo thong kờ cỷa to chỹc y tộ thộ giụi nm 1997 trờn thộ
giofi cụ trờn 100 quục gia nm trong vựng cụ sot rột luu hnh. Hon 40% dõn so
thộ giụi co nguy co mõc, trong dụ co khoõng 300-500 triờu nguụi mc v 1,5-1,7
triờu nguụi chột [9].
ễ Viờt Nam, theo thong kờ cỹa Bụ Y Tộ t le mac sụt rột nm 2001 l
327/100.000 nguụi dõn v t le tu vong do sụt rột l 0,12/100.000 nguụi dõn. ễ
mot sụ vựng nhu bõc trung bụ v duyờn hõi nam trung bụ sụt rột võn l mot trong
10 bờnh cụ t le mac cao nhõt [7].
Hiờn nay cụ nhiờu loai thuục chụng sụt rột trong dụ artesunat l mot chat duoc
su dung rụng rõi v dang chỹng tụ l mot trong nhỹng thuục dieu tri sụt rột cụ
hiờu qua nhõ't. Artesunat duoc su dung duụi nhiờu dang bo chộ khõc nhau nhu
viờn nộn, thuục tiờm, dõt truc trng...
Artesunat l dõn chat cỷa artemisinin, rat ợt tan trong nuục. Vù võy dộ bo chộ
dang thuục tiờm phõi ho tan bõng mot phuong phõp dõc biờt, dụ l chuyởn sang
dang muụi natri dờ tan. Vụi phuong phõp ny artesunat l mot trong sụ rat ùt cõc
loai thuục sụt rột duoc bo chộ dang tiờm tinh mach. Tuy nhiờn thụi gian ho tan
artesunat trong dung dich lai tuong dụi lõu gõy trụ ngai trong quõ trùnh diờu tri.
Dộ dua ra mot phuong phõp bo chộ artesunat pha tiờm cụ thụi gian ho tan

nhanh chỹng tụi thuc hiờn dờ ti: Nghiờn cỷu phuong phõp lm tõng toc dụ
ho tan cỹa artesunat dựng pha tiờm.
Trong dờ ti ny chỹng tụi giõi quyờ't nhỹng mue tiờu sau:
- Khõo sõt su phu thuục cỹa TDHT vo KTTT.
- Nghiờn cỹu diờu kiờn kột tinh dộ thu duoc tinh thộ artesunat cụ KTTT nhụ.
-Nghiờn cỹu su nh huụng cỹa cõc diờu kiờn kột tinh tụi dụ on dinh cỷa
artesunat.

1


PHAN 1. TÔNG QUAN

1.1 ARTESUNAT
1.1.1 Công thifc:
• Công thifc phân tir: C|9H280 8.
• Công thü'c câu tao:
çh3

ôcoch2ch2cooh

ARTESUNAT

• Trong luçmg phân tir: 384,43.
• Tên khoa hoc: (3R, 5aS, 6R, 9R, 10S, 12R, 12aS) - Decahydro 3,6,9 trimethyl
- 3, 12 epoxy - 12H - Pyrano (4, 3 - J) 1 - 2 - Benzodioxepin 10 - ol Hydrogen
Succinat.
1.1.2 Tmh chat
Là tinh thé hoâc bot két tinh, không mùi, không vi, tan rât ît trong nirôc, tan tôt
trong ethanol, aceton, cloroform, trong dung dich NaHCOs, khâ ben vûng trong

môi tru'àng trung tmh. Dê bi thuÿ phân trong môi tru'àng nuôc dàc biêt là môi
truông kiém.
Nâng xuât quay eue: [a]25D= +10° dén +14°.
1.1.3 Nguôn goc
Artesunat là chat duoc ban tông hop tùr artemisinin qua hai giai doan [6].
So dô tôm tàt:

2


Qui trợnh 1. Ban tong hap artesunat tiù artemisinin
Giai doan 1.
ARTEMISININ

Cho methanol khan vira dỷ tan artemisinin
+ NaBH4 ụ t < 5 C
Khuay vol toc dụ thich hop
Kiởm tra dộn hột artemisinin l duoc

____________ ______________

DHA thụ

Trung ho dộn pH7
ằGan võy lay tỹa
RLTA SACH, SAY KHễ

Giai doan 2.
DHA khụ, sach

Hụn hop xỹc tac vira dỷ
Anhydric succinic vira dỷ
Dung mụi thfch hỗfp vira dỷ
Khuay toc dụ v thoi gian thich hofp
ôKiởm tra dởn hột DHA l duoc

___________ ______________

RA
^ Bng dung mụi thich hop nhiốu ln
KIậM TRA CHAT Ll/ONG
I

SAY KHễ DễNG GễI

3


1.1.4 Tac dung dirac I
Duoc dụng hoc: Nụng dụ diờu tri cỹa artesunat trong mõu l 197-397 ng/ml
v nụng dụ dợnh cỹa DHA l tỹ 500-928 ng/ml. Nụng dụ DHA trong mõu luụn
vuot xa nụng dụ artesunat ban du tai moi thụi diộm [10].
Thụi gian bõn thõi cỹa artesunat khi tiờm tùnh mach rat ngõn chợ khoõng 2,7
phỹt, trong khi cỷa DHA l 40 phỹt. Khi tiờm bõp thi cõc tri sụ ny l 29 phỹt vụi
artesunat v 95 phỹt vụi DHA [6].
Tõc dung:
Qua nhiờu nghiờn cỹu nguụi ta thõy rõng tõc dung diờu tri cỹa artesunat manh
gõp 5 ln so vụi artemisinin v cụ rat nhiờu iru diởm. Dõc biờt artesunat cụ tõc
dung lờn cõc loai KST d khõng chloroquin, mefloquin, fansidar... [15].
Dộ thõy duoc rụ cõc uu diởm cỹa artesunat trong diờu tri sụt rột ta cụ nhỹng so

sõnh vụi mot sụ thuục diờu tri sụt rột kinh diởn:
Thụi gian diờt KST (PCT) v thụi gian cõt con sụt (FCT) khi diờu tri bõng
artesunat tiờm tợnh mach dờu ngõn hon diờu tri bang quinin theo duụng truyờn
tinh mach [15].
Diờu tri bng artesunat chợ cn mot thụi gian l 16 h thay vợ 28 h dụi vụi quinin
de cụ thở diờt duoc 95% KST trong mõu [15].
Thụi gian dở cõt con sụt: Mot sụ luỗmg lụn cõc ca lõm sng ụ do Hõi Nam
Trung Quục v miờn bc Viờt Nam dõ chỹng minh rng diờu tri sụt rột do
falciparum bõng artesunat duụng uụng thợ thụi gian cõt con sụt l 20-24 giụ trong
khi diờu tri bang fansidar thợ phi mõt 30-60 giụ [15].
Co chộ tõc dung [10]:
Co chộ tõc dung bõt nguụn tỹ CTPT cỹa artesunat cụ mang cõu nụi peroxid, do
dụ tỹ cõc phõn tỹ artesunat luụn sinh ra dang oxy hoat dụng. Cõc gục tu do O" tõc

4


dụng vo tộ bo cỹa KST sot rột v tiờu diờt chỹng. Nhu võy khi eau peroxid bi
phõ hu thợ thuục cỹng khụng cụn tac dung nUa.
Ngoi ra artesunat cụn ỷc chộ hoat tmh cỹa cytocrom-oxidaza v hờ võn chuyởn
glutamin trong hụng eau.

1.2

CC YẫU Tễ NH HlTễNG TễI TOC Dễ TAN CĩA Dl/OC CHAT

TRONG DUNG DICH
1.2.1 Quõ trinh ho tan
Quõ trinh ho tan xõy ra theo nguyờn l nhiờt dụng hoctrong diộu kiờn khi
nõng luong tu do (AG) nhụ hỹn khụng. Phuong trợnh nhiờt dụng hoc duoc

õp

dung l:
AG=AH -T. AS
Trong dụ:
AH: nhiờt toõ ra hay thu vo khi quõ trợnh xõy ra.
AS: entropy biởu thi mire dụ khụng trõt tu cỹa hờ.
T: nhiờt dụ nhiờt dụng hoc.
Nhiờt ho tan (AH) cụ mụi quan hờ vụi nhiờt solvat hoõ (AHsolv) v nõng luong
phõ vụ cõu truc tinh thộ cỹa chat rõn (E) theo phuong trợnh sau:
AH=E+AHsolv
Trong dụ E luụn duong v AHsolv luụn cụ giõ tri õm.
Trong hu hột cõc truụng hop E > AHsolv do võy AH > 0 cõc quõ trợnh khi dụ
l quõ trợnh thu nhiờt, nguoc lai khi AH < 0 thợ l quõ trợnh toõ nhiờt. Dõy l co
s de xột õnh huụng cỹa nhiờt dụ tụi chiờu huụng xõy ra quõ trợnh ho tan cỹng
nhu toc dụ ho tan.

5


1.2.2 Toc dụ ho tan
Tục dụ ho tan cỹa duoc chõt duoc biởu thi theo phuong trùnh Noyộs - Withney:

dC
dt

= K.A(C s - C t )

Trong dụ:

K: hng sụ tục dụ ho tan.
A: diờn tich bờ mõt tiộp xỹc cỹa duoc chõt vụi mụi truụng.
Cs: nụng dụ bõo ho cỹa duoc chõt.
Cp: nụng dụ cỹa duoc chõt thụi diộm t.
Nộu thay K = tục dụ ho tan duoc biởu thi theo phuong trợnh Nernst-Bruner:
h
= ~.A(Cs - C t )
dt
h
s
T
Trong dụ:
D: l hờ sụ khuyộch tan cỹa duoc chõt trong dung mụi.
h: l bố dy lụp khuyộch tan.
Phuong trợnh trờn cho thõy tục dụ tan t le thuõn vụi diờn tfch tiộp xỹc giỹa
dung mụi ho tan v chõt rõn (S), vụi hờ sụ khuyộch tan (D). Tục dụ ho tan cụn
t le thuõn vụi hiờu sụ giỹa nụng dụ bõo ho (Cs) v nụng dụ tire thụi (Q-) nhung
t le nghich vụi bờ dy lụp khuyộch tan (h).
Nhu võy de tõng tục dụ ho tan mot chõt ta cụ thở cụ nhỷng giai phõp sau:


Thay dụi nhiờt dụ cỹa hờ. Nhiờt dụ õnh huụng dộn tục dụ ho tan do lm

tõng quõ trợnh khuyộch tõn. Hờ sụ khuyộch tan (D) cỹa chõt long khụng nhựng
phu thuục vo bn chõt hoõ hoc cỹa chỹng m cụn phu thuục vo nhiờt dụ. Ngoi
ra khi dun nụng dung dich nụng dụ bõo ho cỹa dung dich cỹng tõng v tmh linh
dụng cỹa cõc phõn tỹ chõt tan cỹng tõng.

6

Giõm KTTP chat tan nhõm tõng diờn tich tiộp xỹc giỹa chat tan v dung mụi.
Nguụi ta chỹng minh rng mot khụl chõt cụ thở tich 1cm3 cụ diờn tich bờ mõt l
6cm2 khi duoc nghiờn min thnh tiộu phõn cụ kợch thuục l|im sở cụ mot diờn tich
bờ mõt l 60.000.000cm2 [1]. Diờn tich bờ mõt tiộp xỹc giỹa chõt tan v dung mụi
dụng vai trụ rat quan trong trong quõ trùnh ho tan bụi nụ sở lm giõm bờ dy lụp
khuởch tõn.
Tõng cuụng khuõy trụn dộ phõ vụ lụp dung dich bõo ho xung quanh tiộu
phõn chõt tan lm cho chõt tan tiộp xỹc duoc vụi dung mụi chua bõo ho.
Sỹ dung cõc phuong phõp ho tan dõc biờt [1]:
+ Phuong phõp tao chõt dờ tan.
+ Phuong phõp dựng hụn hop dung mụi.
+ Phuong phõp dựng cõc chõt trung gian thõn nuục.
+ Phuong phõp ho tan bang cõc chõt diờn hoat...
1.2.3. Dõc thự cỹa sir ho tan artesunat trong dung dich natribicacbonat
Nhu dõ trùnh by trờn cụ nhiờu yộu tụ nh huụng tụi toc dụ tan cỹa duoc
chõt. Tuy nhiờn dụi vụi artesunat ho tan trong dung dich NaHCOs cụ nhỹng dõc
thự riờng. Bõn chõt cỹa quõ trùnh ho tan ny thuc chõt l phõn ỹng hoõ hoc giỹa
mot acid yộu (artesunat ) vụi mot base yộu (NaHC03). Nhu võy chỹng ta dõ dựng
mot trong nhỹng phuong phõp ho tan dõc biờt dụ l phuong phõp tao chõt dờ
tan [1].
ỗh3

ỗh?

7


Muôi natri cüa artesunat tan rat tôt trong nuôc vi vây de giâi quyét vân dé tâng
dô tan càn phài tâng nhanh toc dô cüa phân irng trên, ta cô nhüng giài phâp sau:

> Giâm KTTP: Nhu dâ trînh bày à trên KTTP cô ânh huông khâ lôn tôi toc dô
hoà tan và dàc biêt hon dôi vôi artesunat hoà tan trong NaHC03 vï nô côn làm
tâng toc dô phân üng acid - base.
^ Dùng chât xüc tâc, chat hoat diên: Phuong phâp này không nên âp dung cho
thuôc tiêm artesunat bôi lÿ do an toàn dôi vôi mot thuôc tiêm tinh mach.
> Tâng nhiêt dô hê: Trong thuc té diëu tri à nhiêt dô mùa hè câc thuôc artesunat
pha tiêm déu cô thôi gian hoà tan nhanh hon ô thôi tiét mùa dông dàc biêt là ô
miên nui và vùng cao [9]. Nhiêt dô làm ânh huông dén toc dô hoà tan do làm
tâng quâ trinh khuéch tan. Tuy nhiên artesunat trong dung dich lai không bên, vi
vây song song vôi viêc làm tâng toc dô hoà tan thî nhiêt dô cüng làm thuôc dê bi
phân huÿ và gây trcf ngai trong dièu tri nên viêc tâng nhiêt dô không hay duoc sü
dung.
> Giâm âp xuâ't trong hê: theo phuong trînh phân üng ta thây sân phâm cüa
phân üng cô khi C 02, vî vây theo thôi gian cüa phân üng thî âp xuât trong hê luôn
tâng mà theo nguyên lÿ chuyén dich cân bang Le Châtelier [3]: ”Khi mot yéu tô
trong câc yéu tô cô ânh huông tôi cân bâng bi thay doi thî cân bang së dich
chuyén theo chiêu han ché, chông lai su thay doi dô”. Nhu vây trong phân üng
sinh ra khi tüc là AV> 0 do vây su sinh khi này së cô xu huông làm giâm toc dô
phân üng theo chiêu thuân làm châm toc dô tan cüa artesunat. Giâi phâp cho yéu
tô này là dùng mot kim tiêm khâc dé xâ khi ra ngoài, khô cô thé duoc âp dung
trong thuc té diêu tri.
> Tâng nông dô NaHC03 hay thay bàng mot dung dich kiêm manh hon. Diëu
này cüng không thuc hiên duoc trong truông hop này vï dây là thuôc tiêm tinh
mach.

8


Nhir vây là cô rat nhiêu giâi phâp nhàm tàng dô tan và tôc dô tan cüa artesunat
trong dung dich NaHC03 song do nhiêu lÿ do mà chüng tôi chî tâp trung vào

nghiên ciru nhàm giâm KTTP cüa tinh thé artesunat tir dô tâng tôc dô hoà tan
trong pha tiêm.
1.3 KÉT TINH
Két tinh là quâ trînh chuyén pha tir hê dung dich quâ bâo hoà sang hê cô cân
bâng R-L. Nghîa là à cuôi quâ trînh, pha rân két tinh tâch pha trong dung dich à
trang thâi cân bâng.
Cân bâng R-L trong hê chî cô thé do quâ bâo hoà cüa pha rân do bay hoi dung
dich, giâm nhiêt dô hê hay pha loâng hê bang mot dung môi không hoà tan duoc
pha rân. Vî vây cô thë sü dung phuong phâp nhiêt dông hoc de xâc dinh diêu
kiên và khâ nâng tâch pha rân ra khôi hê à diêu kiên cân bâng dông.
Quâ trînh chuyén pha nôi chung và quâ trînh két tinh nôi riêng dêu liên quan
dén bién thiên giâ tri nâng luong tu do hay thé nhiêt dông AZ.
Néu AZ < 0 thî quâ trînh tu xây ra, AZ = 0 thi hê dat cân bàng, AZ > 0 thî dung
dich chua bâo hoà không xây ra quâ trînh két tinh.
Trong dô Z duoc tmh theo công thü’c :
Z = nL. n: là sô hat don giàn trong pha tUüng üng rân, long.

cp: là thé nhiêt dông tuong üng cüa câc hat trong pha long và rân.
y: là hê sô hînh dang hat.
cr: là nâng luong bê mât hat.
1: là kich thuôc hat.

9


Tü biëu thüc trên cho ta thây bien dôi nhiêt dông Z phu thuôc và kfch thuôc hat.
Nghîa là bien thiên thé nhiêt dông AZ trong quâ trïnh két tinh duoc xâc dinh bôi
hai yéu tô là thé tich dung dich và bê mat hat duoc dâc trung bang bién thiên thé
nhiêt dông AZV, AZS. Trong dô AZV luôn cô giâ tri âm, AZS luôn cô giâ tri

duong.
1.3.1. Tao pha moi trong hê dông thé
Cô rât nhiêu quan diëm khâc nhau vê su xuât hiên pha môi trong dung dich
dông thë nôi riêng và nhüng hê dông thë nôi chung nhung da sô câc tâc giâ dêu
dua trên co sô nhiêt dông hoc dë khâi quât.
Gibbs - Phonmer dua ra khâi niêm tao pha môi trong dung dich nhu sau [11]:
Trong dung dich quâ bâo hoà cô nhung vi tri mà tai dô say ra giao thoa vê nông
dô, vê dô nhôt, vê khôi luong riêng... dân dén tai câc diëm giao thoa dô trong
dung dich së tao diêu kiên dë dat thé nhiêt dông eue dai AZmax, khi dô trong hê
xuât hiên câc tâm két tinh.
Vôi khâi niêm cho rang dung dich quâ bâo hoà là hê cân bâng giüa câc vi hat
vôi dung dich cüa hê, cho nên Phonmer coi nông dô chât trong hê khi chua cân
bâng là hê dông thë côn khi bâo hoà là hê di thë [13], khi dô giao thoa xây ra
trong hê quâ bâo hoà là giao thoa di thë. Két quâ cüa su giao thoa là câc vi hat
chuyën thành màm két tinh. Sô màm két tinh duoc xâc dinh nhu sau:
= K.exp

- AZ

R.T

Trong dô:
Nn: là tông sô hat tao màm tinh thë.
K: là thüa sô cüa hàm sô mü, không phâi là hâng sô mà là hàm bién dôi cüa câc
hat don giân n.
AZ chmh bàng công tao màm duoc tmh nhu sau:

10

2 .M2

z = Amax=r-~

2. r 2 . t 2.LN2 —
H
Co
Trong dô : y là hê so hïnh dang hat.
6 là nâng luong bê mât hat.
p là khoi luong riêng cüa hat.
M là khoi lirong cüa hat.
C, C0 là nông dô quâ bâo hoà và nông dô bâo hoà cüa dung dich.
Vï vây khi dô toc dô tao màm tinh thé là:
A

I = K.exp

^ max
R.T

Công tao mâm càng lôn nêu chat két tinh cô trong luong phân tü càng cao và
nâng luong bê mât càng nhô. Tuong tu nhu vây khi nhiêt dô càng cao khoi luong
riêng chât tao màm càng lôn thî công tao mâm càng nhô.
1.3.2 Su xuât hiên màm trong hê di thé
Gàn dây cô nhiéu nghiên cüu cho thay quâ trînh két tinh vôi dung dich sach cho
câc két quâ khâc vôi câc két luân khi két tinh trong hê dông thé và trong dung
dich thông thuông. Trong dung dich sach chï cô dung môi và chât hoà tan
nguyên chât nên trong hê chî cô tuong tâc giùa dung môi và chat hoà tan. Nguçrc
lai trong dung dich không phâi là sach thî ngoài dung môi, chât hoà tan côn luôn
chira mot luong chât hoà tan xâc dinh khâc và chât không hoà tan ton tai do câc

tap chât lân vào chât hoà tan hay trong dung môi câc tap này ânh huông dén su
xuât hiên pha môi trong hê.
Theo Phonmer và Phrenken [13], tao màm trên bê mât cô san cüa hê dê hon

11


trong long hê bôi vï công tao màm trên bê mât phân câch pha nhô hün công tao
màm trong long dung dich. Vî vây khi cô tap chât trong hê tao bê mât co sân sê
làm xuât hiên màm dê hon là hê không cô bê mât sân.
AZ’: là thé nhiêt dông khi tao mâm trên bê mât phân chia pha.
AZ: là thé nhiêt dông khi tao màm trong long dung dich.
K: là hê sô tÿ le theo Phrenken duoc tinh theo công thû'c:
K=

(2 + cosa )(l - cosa

Trong dô a là gôc thâm uôt cûa màm vôi bê mât hat rân.
Khi dô nhiêt dông hoc tao pha môi trên bê mât phân chia pha và trong thé tich
dung dich cô dang:
AZ’ = K. AZ
Hiên tai viêc tinh dinh luong cüa yéu tô bê mât phân chia pha tacdông

dén su

xuât hiên pha môi chua làm duoc song ta cô thë giai thich theo dinhtmh hiên
tuong dô nhu sau:
Néu dung dich cô câc hat cüa bân thân chât két tinh thî no dông vai trô nhu chât
tao mâm cô sân. Khi giâ tri quâ bâo hoà rat nhô thî câc hat dô phât triën thành
tinh thë lôn, lue dô két tinh sây ra không phâi là do màm môi tao thành mà là do

màm cô sân. Néu giâ tri quâ bâo hoà lôn thî mâm môi tao thành và phât triën tinh
thë sây ra dông thôi. Dôi vôi câc tap chât cüng cô tac dung tuong tu nhu màm cô
sân. Néu tap chât này cüng cô câu tao gàn giông chât két tinh thî càng thüc dây
quâ trînh tao màm nhanh hon.
Co ché tâc dung cüa bê mât cô sân là co ché hâp phu câc phân tü hay ion chât
bi két tinh trên bê mât phân chia pha, tao lôp hâp phu môi dë hâp phu câc phân tü
hay ion cüa câc lôp tiép theo, cü nhu vây së tao duoc màm tinh thë trên bê mât
phân chia pha và két tinh lôn lên thành tinh thë.

12


PHN 2. THĩC NGHIấM V KET QU

2.1 NễI DUNG NGHIấN CĩU
Nhu ta dõ thõy dộ cõi thiờn toc dụ ho tan artesunat pha tiờm trong dung dich
NaHC03 cụ khõ nhiốu giõi phõp, tuy nhiờn trong khuụn kho khoõ luõn ny
chỹng tụi chợ tõp trung vo viờc giõm KTTT artesunat, giõi phõp duoc coi l khõ
thi v triờt dở nhõt. Dở chỹng minh cho nhõn dinh ny chỹng tụi tien hnh thuc
nghiờm: Khõo sõt sir liờn quan giỷa KTTT artesunat voi toc dụ tan cỹa no
trong dung dich NaHC03
Dở giõm KTTT cỹa artesunat chỹng tụi tien hnh kột tinh lai artesunat trong
nhiởu diờu kiờn kột tinh khõc nhau dua trờn nhỹng yộu tụ õnh huụng tụi quõ
trinh kột tinh, tỹ dụ khõo sõt xõc dinh mỹc dụ õnh huụng v tợm ra diờu kiờn tụi
uu dở thu duoc tinh thở cụ kich thuục nhụ nhõt. Trong khoõ luõn ny chỹng tụi
thuc hiờn khõo sõt cõc diờu kiờn chmh l:
Khõo sõt su õnh huong cỹa toc dụ pha loõng dung dich dem kột tinh
bõng nuục toi KTTT.
Khõo sõt su õnh huong cỹa nụng dụ artesunat trong dung dich ban
dõu dem kột tinh toi KTTT.

Khõo sõt su õnh huong cỹa dụ nhot dung dich kột tinh toi KTTT toi
KTTT.
So sõnh kột tinh trong cõc dieu kiờn khuõy trụn voi cõc toc dụ khõc
nhau v siờu õm.
Trong quõ trinh kột tinh cụ rat nhiờu yộu tụ tõc dụng tụi duac chõt, dở xõc dinh
duoc cụ hay khụng su biộn doi cỷa artesunat sau quõ trùnh kột tinh chỹng tụi tiộn

13


hành thuc nghiêm: ’ Xâc djnh ânh hirong cüa câc dieu kiên két tinh tôi su on
dinh cüa duoc chât” dé so sânh artesunat truôc và sau khi duoc két tinh.
Ngoài ra dé khâng dinh tmh hiêu quâ cüa dê tài này chüng tôi làm thuc nghiêm:
“So sânh mâu tinh thé artesunat thu duoc sau quâ trînh nghiên cûu vol mot
so sân phâm artesunat cùng dang bâo chê dang duoc su dung trong dieu
tri”.

2.2 NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHI/ONG TIEN NGHIÊN CÜXJ
2.2.1 Nguyên vât lieu

STT

Tên nguyên liêu

Nguôn goc

Tiêu chuan

TTKHCN, Tru'àng
1

Artesunat

DHDHN

TCN 52

2

CÔn

Viêt Nam

DDVN II

3

Glycerin

Trung Quôc

DDVN II

4

NaHCQ3

Viêt Nam

DDVN II

2.2.2. Thiét bi nghiên ciiu
• May khuây co hoc WIRY 500-22000 RPM.
• May siêu âm UTRASONIC LC 60H.
• Tü sây.

14


• Bom nhu dông IKA - WERKE.
• Rây câc cô 0,18; 0,1; 0,75mm...
• Cân phân tfch METTLER TOLEDO.
• Cân kÿ thuât SARTORIUS.
• Nhôt ké COLE PARMER.
• Kmh hiën vi xâc dinh kfch thirôc vi vât.

2.3 PHI/ONG PHÂP NGHIÊN CtJtJ
De thu duoc tinh thë cô KTTT nhô ta cô nhiêu phuong phâp nhu phuong phâp
phun sây, dông khô, két tinh lai...
Dôi vôi phuong phâp phun sây chung tôi dâ tién hành thu nghiêm à mot sô diêu
kiên. Tuy nhiên artesunat thu duoc sau quâ trînh lai à dang keo.
Phuong phâp dông khô là phuong phâp hiên dai song chung tôi chua cô diêu
kiên thu nghiêm. Trong dê tài này chung tôi dùng phuong phâp két tinh lai
artesunat nhâm giâm KTTT.
2.3.1 Phirtmg phâp két tinh
Hiên tuong két tinh xây ra khi dung dich quâ bâo hoà chât két tinh. Cô rat nhiêu
tâc nhân gây nên su két tinh trong dung dich, trong dê tài này chung tôi dùng
bien phâp thay doi dung môi. Artesunat là chât không tan trong nuôc, tan nhiêu
trong côn, clorofom, aceton... Diêu dâng chu y là dô tan cüa artesunaUxong côn
tÿ lê nghieh vô'i su giâm cûa dô côn. Vi vây dë tao nên su quâ bâo hoà trong dung

dich két tinh chung tôi tién hành pha loâng dân dung dich artesunat trong côn
bâng nuôc, hê dan chuyën sang trang thâi bâo hoà roi quâ bâo hoà, artesunat së
két tinh. Trong quâ trînh két tinh dô chung tôi dùng sông siêu âm nhu mot tâc
nhân khuay trôn [17]. Cû tiép tue pha loâng nhu vây cho dén khi artesunat không

15


côn két tinh nCra. Théo thuc nghiêm thî chüng tôi thây râng artesunat không con
két tinh nüa khi dung dich dem két tinh duoc pha loâng 1,5 làn.
Qui trïnh két tinh artesunat trong dung dich:

ARTESUNAT
•
^

Dung môi
Côn-glycerin

HOÀ TAN
•

Pha loâng bâng nuôc

Y • Khâ'y bàng phuong phâp thîch hop

▼
DÔNG GÔI, BÂO
QUÂN

Qui trinh 2. Két tinh artesunat

16


Dira trên nhû'ng lÿ thuyêt vê két tinh chüng ta thây rang cô rat nhiêu câch thirc
de tac dông vào quâ trînh két tinh nhàm tao ra duoc tinh thé theo ÿ muôn. Tuy
nhiên do không dü diêu kiên vê thiét bi công vôi dây là quâ trînh bào ché thuôc
pha tiêm dôi hôi cao vê mât vô trùng cüng nhu vê dô tinh khiét nên

chüngtôichi

tâp trung vào khâo sât, tôi iru hoâ câc diêu kiên ânh huông tôi quâ

trinhkét tinh

sau:
> Thay doi dô nhôt cüa dung dich dem két tinh.
'> Thay doi phuong phâp và toc dô khuây.
> Thay doi nông dô ban dàu cüa dung dich artesunat dem két tinh.
> Thay doi toc dô pha loâng dung dich két tinh: dây cüng chfnh là thay doi thôi
gian két tinh.
2.3.2 Phiïong phâp xâc dinh kich thirôc tiêu phân
De xâc dinh KTTP cüa tinh thé ta cô nhiêu câch:
- Rây vôi KTTP > 0,4 |j,m.
- Phân tich sa lâng vôi KTTP: 0,5-50|a.m [5].
- Phân tfch theo phuong phâp nhiêu xa laser vôi câc uu diëm: nhanh dô
chfnh xâc cao, do duoc nhiêu miên kich thuôc, két quâ biêu diên rât tien loi cho
nguôi su dung.
- Phân tfch té vi: do truc tiép trên kmh hiên vi hay do trên ânh chup tiêu

phân. Trong dê tài này chüng tôi sü dung phuong phâp là xâc dinh truc tiép trên
kfnh hiên vi và trên ânh chup duoc khi biêt dô phông dai cüa chüng.
• Phuong phâp xâc dinh KTTP trên kmh hiên vi:
>Xâc dinh Kv cüa kfnh.
>Quay vât kfnh vê sô mà cô thé quan sât rô duoc vât.


>Lm tiờu ban dở quan sõt: Do dõc diởm khụng tan trong nuục nờn dụi vụi
artesunat ta cụ thở lm tiờu bõn bng cõch phõn tan trong nuục, hoc cụ thở dở ụ
dang cõc hat bui trờn lam kfnh.
> Thay trc vi võt kfnh bng tiờu bõn artesunat.
> Chon mot tinh thở dở do, cõn nhụ rụ dõc diởm cỷa tinh thở ny dở trõnh
nhõm lõn.
> Dựng hai vach // hay vach chộo diờu chợnh sao cho giao diởm tiộp xỹc lõn
luot canh bờn trõi roi bờn phõi, lõn luỗft doc duoc hai tri sụ n, , n2 cf ục vi chợnh.
Cõn chỹ sụ vụng quay cỹa ục vi chợnh cỹa trc vi thi kfnh. Ghi lai giõ tri cỹa
cõc tri sụ nj v n2.
Tiộp tue do cõc tinh thở khõc trong mot khu vue ngõu nhiờn trờn thi truụng kfnh
hiởn vi.
> Tmh kich thuục thõt cỹa tinh thở theo cụng thỹc :

*=i

Ha y

* = r n i Q (mm)

Tmh giõ tri cỷa cõc tinh thở roi lõy trung binh.
2.3.3 Phuong phõp thỷ tap chõt.
Trong dờ ti ny chỹng tụi sỹ dung phuong phõp sc k lụp mụng theo

DDVN II.
> Bõn mụng Silicagen G duoc hoat hoõ a 120 trong 30 phỹt.
> Dung mụi khai triởn: ethyl acetat - tuluen vụi t le 1:1.
> Dung dich thỹ: chỷa 10 mg chộ phõm trong 1 ml cloroform.
> Dung dich dụi chiộu (1): chỷa 0,1 mg DHA trong 1 ml cloroform.
> Dung dich dụi chiộu (2): chỷa 0,05 mg DHA trong 1ml cloroform.
> Dung dich chuõn chỷa 10 mg artesunat chuõn trong 1 ml cloroform.

18


> Cõch tiộn hnh:
Chm riờng biờt lờn bõn mụng dõ hoat hụa 10pl mụi dung dich trờn roi triởn
khai bõn mụng dộn khi dung mụi di duoc 15 cm. Lõy bõn mụng ra dờ' khụ ngoi
khụng khi roi phun lờn bõn mụng dung dich vanilin 2% trong acid sulfuric 2%
(TT). Sõy ụ 105c trong 10 phỹt v quan sõt sõc k dụ duụi õnh sõng ban ngy.
> Yờu cu:
Bõt k vờt phu no ngoi vờt chmh trờn sõc k dụ cỹa dung dich thỹ tuong ựng
vụi vờt dihydroartemisinin khụng duoc dõm hon vờt chmh v vờt tuong ỹ'ng vụi
DHA. Trờn sac k dụ cỹa dung dich thỹ khụng duoc quõ mot vờt cụ mu dõm
hon mu cỹa vờt trờn sõc k dụ cỹa dung dich dụi chiộu (2).
2.3.4

Phuong phõp xõc dinh toc dụ tan cỹa artesunat trong dung dich

NaHC03
Tien hnh: Lõy 0,06g artesunat pha trong 1ml NaHC03 5%, lõc nhe bõng tay.
-------------- 1
---------- -
*

.
,
Dựng dụng hụ bõm giõy dờ do chmh xõc thụi gian tự khi cho dung dich NaHC03
cho tụi khi dung dich trong suụt khi quan sõt bng mõt thuụng.

2.4
2.4.1

KẫT QU THUC NGHIấM V NHN XẫT
Khõo sõt su tuong quan giợùa KTTT vụi tục dụ ho tan cỹa artesunat

trong dung dich NaHC03
Nhu ta dõ dộ cõp trong phõn tong quan KTTT cụ nhỷng õnh huong nhõt dinh
tụi tục dụ ho tan cỹa duoc chõt. Dộ xõc dinh mire dụ õnh huụng cỹa KTTT tụi
TDHT cỹa artesunat chung tụi tien hnh thuc nghiờm sau:
Chon loc cõc tinh thở cụ kich thuục khõc nhau: Chung tụi dựng rõy cụ cõc kich
ptfj thuục: 0,18mm; 0,10mm; 0,075mm. Nhu võy sau khi rõy sở thu duoc cõc tinh thở
cụ kich thuục trong cõc khoõng phõn bụ l:
M,: > 180(im
M2: 100 -180|am

19


M3: 75 -180um

jU 0 ^ 1

M4: < 75|am

Sau do tien hành do toc dô tan trong dung dich NaHC03 cüa câc tinh thé này
chüng tôi thu duoc két quâ sau:
Bang [1]: Moi tuong quan gitta KTTT và toc dô hoà tan cüa Artesunat
trong dung dich
KTTT
(f^m)

>180

100-180

75-100

<75

Thôi gian hoà
tan (s)

570

450

240

180

(s)
600
500 400 300

200
100

-

1--------------- 1-------------

0<75

75-100

100-180

(irn
>180

Hïnh [1]: Dô thj biéu diên su tuong quan gi&a KTTT voi toc dô hoà tan
cüa artesunat trong dung dich NaHC03

20