Giá trị nồng độ progesterone và tỷ số progesterone estradiol ngày tiêm hCG đối với tỷ lệ có thai lâm sàng của phác đồ dài trong thụ tinh trong ống nghiệm

Thụ tinh trong ống nghiệm được thực hiện thành công lần đầu tiên tại Việt
Nam từ năm 1998. Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại tỷ lệ thành công mới chỉ đạt
từ 35 – 40% [1]. Do có nhiều nguyên nhân như các phác đồ kích thích buồng trứng,
tuổi, chất lượng noãn, phôi hay niêm mạc tử cung. Kích thích buồng trứng trong thụ
tinh trong ống nghiệm tạo nên sự phát triển các nang noãn đồng thời cũng làm thay
đổi về các hormone. Nồng độ estradiol tăng cao cùng với sự phát triển của nang
noãn. Gần đây, nồng độ progesteron tăng lên vào giai đoạn cuối của pha nang noãn
đã được nhiều nghiên cứu đánh giá và chứng minh là có liên quan đến tỷ lệ có thai
lâm sàng giảm. Tỷ lệ tăng progesteron chiếm từ 5 - 35% các chu kỳ KTBT bằng
agonist và 20 - 38% trong các chu kỳ KTBT bằng antagonist [2].
Thực vậy kể từ năm 1991 đến nay có rất nhiều nghiên cứu tập trung vào nồng
độ progesterone tăng ngày tiêm hCG có liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp
như Bosch năm 2003 [3], Fanchin năm 1993 [4] và gần đây nhất là năm 2010
Bosch [5] nghiên cứu hồi cứu 4032 chu kỳ IVF/ICSI bao gồm cả phác đồ dài và
phác đồ antagonist thì thấy có liên quan giữa nồng độ progesteron và tỷ lệ thai tiến
triển. Tỷ lệ có thai tiến triển thấp hơn có ý nghĩa khi nồng độ progesteron > 1,5
ng/ml.
Tuy nhiên một số nghiên cứu khác lại ghi nhận những kết quả trái ngược như
Edelstein năm 1990, Martinez năm 2004 [6],[ 7] không tìm thấy sự liên quan giữa
tăng nồng độ progesterone ngày hCG đến tỷ lệ có thai lâm sàng.
Đây vẫn còn là vấn đề có nhiều tranh luận mặc dù một nghiên cứu phân tích
tổng hợp gần đây của Venetis năm 2013 trên 55000 chu kỳ và cuối cùng đã đưa ra
được những dữ liệu thuyết phục về sự gia tăng nồng độ progesterone đến tỷ lệ có
thai lâm sàng thấp [2].


Mặt khác một số tác giả cho rằng nồng độ tăng progesterone có liên quan mật
thiết với số lượng các nang noãn trưởng thành và với nồng độ estradiol ngày tiêm
hCG. Vì vậy từ đây gợi ý rằng tỷ số progesterone/estradiol phản ánh chính xác hơn
sự hoàng thể hóa so với các hormone riêng lẻ, làm giảm tỷ lệ có thai lâm sàng.
Năm 2011 khi Engindy [5], nghiên cứu theo dõi dọc trên 240 chu kỳ IVF được sử

dụng phác đồ dài thấy tỷ lệ có thai lâm sàng giảm có ý nghĩa thống kê với
progesterone > 1,5 ng/ml và progesterone/estradiol > 0,55. Đặc biệt trong tháng
8/2014 có bài phân tích tổng hợp của Sonigo [8] gồm 34 nghiên cứu về ảnh
hưởng của nồng độ progesterone tăng ở cuối pha nang noãn đã kết luận là có sự
liên quan của tăng progesterone đến kết quả có thai lâm sàng.
Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của nồng độ
progesterone và tỷ số progesterone/ estradiol ngày tiêm hCG đến tỷ lệ có thai lâm
sàng trên phác đồ dài. Để làm sáng tỏ vấn đề này chúng tôi tiến hành nghiên cứu:
“Giá trị nồng độ progesterone và tỷ số progesterone/ estradiol ngày tiêm hCG
đối với tỷ lệ có thai lâm sàng của phác đồ dài trong thụ tinh trong ống
nghiệm”, với hai mục tiêu:
1. Xác định giá trị tiên lượng của nồng độ progesterone ngày tiêm hCG đối

với tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.
2. Xác định giá trị tiên lượng của tỷ số progesterone/ estradiol ngày tiêm

hCG đối với tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.


TỔNG QUAN TÀI LIỆU

 Phác đồ dài (long protocol, down - regulation protocol)
Diphereline 0,1 mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên tục bắt đầu từ ngày 21
hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinh sau đó phối hợp với FSH thì liều Diphereline
giảm một nửa còn 0,05 mg. Thời gian phối hợp này thường kéo dài 10 đến 12 ngày
cho đến khi có ít nhất một nang noãn có đường kính ≥ 18 mm trên siêu âm thì sử
dụng hCG để kích thích sự trưởng thành của noãn. Thực hiện hút noãn 36 giờ sau
khi tiêm hCG và chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3. Phác đồ này là phác đồ
chuẩn áp dụng cho các bệnh nhân tiên lượng đáp ứng bình thường đối với kích
thích buồng trứng [13], [14], [15]. Đây là phác đồ sử dụng nhiều nhất tại các trung

tâm hỗ trợ sinh sản. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, tỷ lệ
phác đồ dài chiếm 85,7% các chu kỳ IVF và tỷ lệ có thai lâm sàng trong phác đồ
dài là 34,8% [16].

Hình 1.1. Sơ đồ phác đồ dài


Progesterone và Estradiol trong một chu kỳ kinh nguyệt
Sự tác động của các nội tiết tố sinh sản vùng hạ đồi và tuyến yên kích thích
buồng trứng sản xuất estrogen và progesterone. Hai nội tiết này tác động lên cơ
quan sinh dục thứ phát, trong đó quan trọng nhất là nội mạc tử cung để chuẩn bị
cho sự làm tổ của phôi, nhằm đảm bảo chức năng sinh sản cho người phụ nữ. Nếu
không có sự làm tổ của phôi, nội mạc tử cung sẽ bong tróc và gây hành kinh. Nội
mạc tử cung biến đổi dưới tác động của estrogen và progesterone theo các giai
đoạn tương ứng của quá trình phát triển nang noãn, gồm 3 giai đoạn [19].
Giai đoạn hành kinh: kéo dài từ 3 – 5 ngày, tương ứng với giai doạn đầu của
pha nang noãn. Khi không có hiện tượng thụ tinh và làm tổ, hoàng thể sẽ thoái hóa,
estrogen và progesterone giảm dần, nội mạc tử cung không còn được nội tiết tác
động nữa, sẽ bong tróc và dẫn tới hành kinh. Mặc dầu ngày đầu tiên hành kinh
được xem là mốc đánh dấu cho sự bắt đầu của một chu kỳ nang noãn mới nhung
thực chất giai đoạn hành kinh là giai đoạn kết thúc của nội mạc tử cung được
chuẩn bị từ chu kỳ trước. Sau đó nội mạc tử cung sẽ được chuẩn bị trở lại trong
chu kỳ tiếp.
Giai đoạn tăng trưởng của nội mạc tử cung: tương ứng với pha nang noãn,
vì vậy thời gian kéo dài cũng phụ thuộc vào pha nang noãn. Trong quá trình phát
triển các nang noãn sẽ tiết ra estradiol. Estradiol sẽ làm cho nội mạc tử cung dầy
lên, tăng sinh nhiều mạch máu. Estradiol còn giúp nội mạc tử cung tổng hợp nhiều
thụ thể với progesterone để có thể đáp ứng với tác động progesterone trong pha
hoàng thể. Do đó, giai đoạn tăng trưởng nội mạc tử cung thường phải kéo dài ít
nhất 10 – 12 ngày để có đủ thời gian cho estradiol tác động lên quá trình tổng hợp

thụ thể progesterone.
Giai đoạn chế tiết của nội mạc tử cung: tương ứng với pha hoàng thể, vì vậy
thường kéo dài 14 ngày. Giai đoạn chế tiết được đánh dấu khi có phóng noãn và
progesterone tăng dần. Trong giai đoạn này vai trò của progesterone là chủ yếu.


Progesterone làm chuyển dạng nội mạc tử cung sang giai đoạn chế tiết, trong đó
hai biến đổi quan trọng nhất là các mạch máu và ống tuyến của nội mạc tử cung
phát triển ngoằn ngoèo và tuyến nội mạc tử cung chế tiết nhiều glycogen, tạo thuận
lợi cho sự làm tổ của phôi.
Tóm lại: các nội tiết sinh sản chính của nữ giới là GnRH, FSH và LH. Trong
đó GnRH có tác dụng kích thích sự chế tiết ra FSH và LH. FSH và LH có tác dụng
kích thích sự phát triển của nang noãn, phóng noãn và tạo hoàng thể. Hai nội tiết tố
sinh dục nữ gồm estrogen và progesterone. Estrogen làm phát triển nội mạc tử
cung và tạo các đặc tính sinh dục thứ phát, còn progesterone gây chuyển dạng nội
mạc tử cung để thuận lợi cho sự làm tổ của phôi, là nội tiết giữ vai trò chủ yếu và
quan trọng nhất trong thai kỳ.
1.7.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tăng nồng độ progesterone trong kích
thích buồng trứng và TTTON
1.7.3.1. Ảnh hưởng của FSH và LH đến tăng nồng độ progesterone
Một số nghiên cứu đã được công bố đã chứng minh một cách rõ ràng nồng độ
progesterone tăng phụ thuộc chủ yếu vào mức độ đáp ứng của buồng trứng với
FSH. Thực vậy nồng độ progesterone huyết thanh ngày tiêm hCG tăng có liên
quan với nồng độ estradiol huyết thanh và số lượng noãn được hút theo nghiên cứu
của Bosch năm 2010 và Kyrou năm 2012 [23],[ 24]. Thêm vào đó, nồng độ
progesterone tăng thường liên quan với tổng liều lượng FSH được cung cấp cho việc
kích thích buồng trứng [23],[ 25]. Điều này có thể được giải thích là do tăng “khối tế
bào hạt” (granulosa cell mass) sản xuất ra progesterone dưới sự kiểm soát của FSH.
Do đó nồng độ progesterone tăng phụ thuộc vào cường độ đáp ứng của buồng trứng
với FSH. Một nghiên cứu đã quan sát được mối liên quan tuyến tính giữa tỷ lệ phần

trăm bệnh nhân có tăng progesterone với số lượng noãn hút được của Fatemi năm
2013 [26]. Để ước tính nguy cơ tăng progesterone theo mức độ đáp ứng của buồng
trứng với FSH, một phân tích ROC nhằm xác định mức ngưỡng của oestradiol vào


ngày tiêm hCG và số lượng nang được tuyển chọn (đường kính >11 mm) ở phụ nữ
được điều trị bằng GnRH antagonist. Phân tích này chỉ ra rằng nồng độ oestradiol
huyết thanh > 1790,5 pg/ml và có nhiều hơn 9,5 noãn tại thời điểm tiêm hCG có sự
liên quan với tăng progesterone >1,5 ng/ml của Kyrou năm 2012 [24].
Trong nghiên cứu MERIT (Phác đồ agonist GnRH và liều lượng bắt đầu của
FSH 225IU), nồng độ progesterone huyết thanh cao hơn quan sát được ở nhóm
FSH tái tổ hợp so với human menopausal gonadotrophin có thể do mức độ ứng cao
hơn của buồng trứng đối với FSH tái tổ hợp (trung bình khoảng trên 2 noãn) [27].
Tóm lại nồng độ progesterone tăng trong quá trình kích thích buồng trứng phụ
thuộc chủ yếu vào mức độ đáp ứng của buồng trứng với FSH còn đối với LH thì ít
hơn.
1.7.3.2. Ảnh hưởng của các phác đồ kích thích buồng trứng với tăng progesterone
Liệu việc lựa chọn GnRH analogue có ảnh hưởng tới nồng độ progesterone
tăng? Hai nghiên cứu đã đưa ra cùng một kết luận là phụ nữ được điều trị bằng
GnRH agonist có lượng progesterone huyết thanh tại thời điểm tiêm hCG cao hơn
đáng kể so với GnRH antagonist của Bosch năm 2010 và Papanikolaiou năm 2012
[23],[ 28]. Sự khác nhau này có thể được giải thích là do khi kích thích buồng
trứng bằng phác đồ GnRH agonist thì số lượng noãn thu được nhiều hơn (trung
bình khoảng 2 noãn) so với phác đồ GnRH antagonist. Thêm vào đó, nồng độ LH
nội sinh cao hơn được ghi nhận trong những ngày cuối của quá trình kích thích
buồng trứng đối với những phụ nữ được điều trị bằng GnRH agonist so với những
người được điều trị bằng GnRH antagonist [29]. Theo nghiên cứu của Andersen
cho rằng LH nội sinh ở cuối pha nang noãn phản ứng tích cực với việc tiết ra
progesterone [30], phụ nữ được điều trị bằng phác đồ GnRH agonist dễ có xu
hướng gia tăng progesterone hơn.

Vậy việc nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ progesterone ngày hCG tăng cần
được đánh giá ở các phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau vì không thể áp
dụng một mức ngưỡng progesterone tăng mà tại đó ghi nhận là có ảnh hưởng
không tốt đến kết quả IVF cho tất cả các phác đồ kích trứng.
1.8. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ ẢNH HƯỞNG
CỦA NỒNG ĐỘ PROGESTERONE NGÀY TIÊM HCG ĐẾN KẾT QUẢ
TTTON

1.8.1. Các nghiên cứu trong nước
- Nguyễn Xuân Hợi, Nguyễn Viết Tiến [81], tại trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện phụ sản trung ương năm 2012: “Nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ
progesterone ngày tiêm HCG đến kết quả của thụ tinh trông ống nghiệm”.
Nghiên cứu hồi cứu gồm 1395 trường hợp IVF/ICSI thực hiện tại BV Phụ Sản
TW từ năm 1/2010 - 5/2012. Tuổi ≤ 38; FSH ≤ 10 IU/L; chuyển phôi ngày 2 - 3;
phác đồ KTBT: dài, ngắn (flare - up), antagonist. Loại trừ các trường hợp cho
nhận noãn; các trường hợp PESA/ICSI; các trường hợp không có thông tin đầy
đủ.
Kết quả: nồng độ P trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm không có
thai (0,88 ± 0,77 so với 0,76 ± 0,65). Khi progesterone tăng > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có
thai thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nồng độ progesterone ≤ 1,5 (21,6% so với
30,7%). Tỷ lệ P tăng > 1,5 ng/ml trong kích thích buồng trứng là 9%. Với ngưỡng
progesterone > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn 1,63 lần và tỷ lệ làm tổ
cao hơn 1,53 lần so với ngưỡng progesteron ≤ 1.5 ng/ml. Nồng độ progesterone
tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số noãn cao hơn, nồng độ E2
ngày hCG cao hơn, tỷ lệ quá kích buồng trứng cao hơn và liên quan nghịch biến có
ý nghĩa thống kê với độ dầy niêm mạc tử cung thấp hơn, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có
thai thấp hơn. Các yếu tố tác động cộng đồng liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng cao

hơn bao gồm progesterone ≤ 1.5 ng/ml, số noãn > 4 noãn, niêm mạc tử cung ≥ 10
mm và chất lượng phôi.
- Theo nghiên cứu của Đào Lan Hương [31] tại bệnh viện phụ sản Hà Nội
năm 2011: “Ảnh hưởng của nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG đến kết quả
của các chu kỳ thụ tinh trông ống nghiệm”. Progesterone >1,4 ng/ml ngày tiêm
hCG được xác định là ngưỡng tăng nồng độ progesterone chung cho cả 3 phác đồ.
Tỷ lệ có thai ở nhóm bệnh nhân có nồng độ progesterone <1,4 ng/ml cao hơn 3,04
lần so với nhóm bệnh nhân có nồng độ progesterone > 1,4 ng/ml với 95% CI (1,05 10,67).
1.8.2. Các nghiên cứu ngoài nước
-

Elgindy [32] năm 2011: “Nồng độ progesterone và tỷ số progesterone/estradiol ngày
tiêm hCG: Ngưỡng bất lợi và chiến lược điều trị mới”. Trên 240 chu kỳ sử dụng phác
đồ dài đã xác định được ngưỡng nồng độ progesterone > 1,5ng/ml và tỷ số
progesterone/estradiol > 0,55 ngày tiêm hCG thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn 2,38 lần

-

(57,8% so với 24.3%) có ý nghĩa thống kê.
Bosch năm 2010 [23] với ngưỡng progesterone ≤ 1,5 ng/ml liên quan đến tỷ lệ thai
tiến triển cao hơn (30% so với 19,1%). Nghiên cứu của Elgindy [32] năm 2011 với
phác đồ dài cho thấy với ngưỡng progesterone ≤ 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm

-

sàng cao hơn 2,38 lần (57,8% so với 24.3%).
Kilicdag năm 2010 [33] cho thấy progesterone tăng cao > 1,1 ng/ml liên quan đến
tỷ lệ làm tổ thấp và tỷ lệ sinh sống thấp. Nghiên cứu MERIT của Andersen [34]
năm 2006 cũng cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp hơn khi nồng độ progesterone ngày hCG
>4 nmol/l (≈ 1,26 ng/ml). Sự tăng nồng độ progesterone ảnh hưởng đến nội mạc tử

cung được chứng minh trong nghiên cứu của Melo năm 2006 [35], tỷ lệ có thai ở
người nhận noãn không bị ảnh hưởng khi người cho noãn có tăng progesterone ngày
hCG.


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm những bệnh nhân điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương
(BVPSTW) phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• Tuổi ≤ 35.
• Kinh nguyệt đều 26 - 32 ngày.
• Hàm lượng FSH ngày 3 của chu kỳ ≤ 10 IU/l.
• Niêm mạc tử cung (≥ 8 mm).
• Có ít nhất một phôi tốt.
• Số noãn thứ cấp > 4
• Tiền sử làm thụ tinh trong ống nghiệm ≤ 2 lần.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Loại trừ khỏi nghiên cứu những trường hợp sau đây:
• Tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng, tử cung.
• Lạc nội mạc tử cung.
• Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi tử cung.
• Tử cung có nhân xơ, dị dạng.
• Nguyên nhân vô sinh do buồng trứng đa nang.
• Bệnh nhân cho nhận noãn

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu


Nghiên cứu hồi cứu mô tả
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Số bệnh nhân tham gia nghiên cứu được tính theo công thức
n = Z (21−α / 2)

p (1 − p )
(εp ) 2

Trong đó:
n: là số trường hợp cần nghiên cứu.

Z (21−α / 2 )

= 1,96 là hệ số tin cậy với độ tin cậy 95%.

p là tỷ lệ tăng progesterone chiếm 9% các chu kỳ KTBT bằng phác đồ dài
(Nguyễn Xuân Hợi năm 2012) [36]
= 0,18 là sai số mong đợi tương đối
Tính ra cỡ mẫu : n= 1171
2.2.4. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu
Các thuật ngữ và các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu này được áp dụng
theo Ủy ban quốc tế theo dõi về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và tổ chức y tế thế giới
(The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology
(ICMART) and WHO) [38].
•

Tiêu chuẩn xác định độ dày NMTC

Siêu âm đầu dò âm đạo để xác định NMTC ở mặt cắt dọc giữa của tử cung. Cố
định hình ảnh siêu âm và đo độ dày NMTC ở khoảng cách lớn nhất tính từ ranh
giới giữa NMTC và cơ tử cung.
•

Đánh giá sự thụ tinh
18 - 20 giờ sau khi cho tinh trùng thụ tinh với noãn hoặc ICSI, noãn đã thụ

tinh là khi có 2 tiền nhân quan sát dưới kính hiển vi đảo ngược. Đánh giá số noãn
đã thụ tinh và số noãn không thụ tinh.


•

Xác định tỷ lệ thụ tinh = số noãn thụ tinh/tổng số noãn.

•

Đánh giá chất lượng phôi (Theo TTHTSS Bệnh viện PSTW)
Dựa vào tỷ lệ các mảnh vỡ bào tương (fragments), tốc độ phân chia của phôi

và độ đồng đều của các tế bào:
 Phôi độ 4 (phôi có chất lượng tốt nhất - top quality embryo-TQE): có 4 - 5 tế bào

vào ngày thứ 2 hoặc có 7 - 8 tế bào vào ngày thứ 3, các tế bào đồng đều, không có
mảnh vỡ (fragments) hoặc tỷ lệ mảnh vỡ (fragments) < 10%.
 Phôi độ 3 (phôi có chất lượng tốt): có 3 - 5 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có 6 - 8 tế

bào vào ngày thứ 3, các tế bào đồng đều, tỷ lệ mảnh vỡ (fragments) lớn hơn 11%
và nhỏ hơn 20%.
 Phôi độ 2: có 3 - 4 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có 6-8 tế bào vào ngày thứ 3, các tế

bào không đồng đều hoặc tỷ lệ mảnh vỡ (fragments) lớn hơn 20% và ít hơn 50%.
 Phôi độ 1: có 2 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có 4 tế bào vào ngày thứ 3 hoặc tỷ lệ

mảnh vỡ trên 50%.
•

Xác định tỷ lệ làm tổ = tổng số túi ối/tổng số phôi chuyển vào buồng tử
cung.

•

Xác định có thai sinh hóa
Định lượng β hCG trong máu 2 tuần sau chuyển phôi. Nếu β hCG dưới 5 IU/l

là không có thai. Thai sinh hóa là khi có thai xác định bằng β hCG ≥ 5 IU/l nhưng
không phát triển thành thai lâm sàng.
•

Xác định có thai lâm sàng
Thai lâm sàng được xác định khi có hình ảnh túi thai trên siêu âm đường âm

đạo sau chuyển phôi 4 tuần (bao gồm cả trường hợp chửa ngoài tử cung).
•

Tiêu chuẩn quy đổi đơn vị

Cách tính đơn vị :
Progesterone: 1ng/ml = 3,18 nmol/L
Estradiol:1ng/ml = 1/1000 pg/ml. Tất cả các số liệu về progesterone và
estradiol đều được quy đổi về ng/ml.
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU

Các số liệu thu thập và sử lý trên chương trình SPSS 16.0.
Các Test thống kê y học được dùng: test χ2 để so sánh các tỷ lệ. T test để so
sánh các giá trị trung bình, tỉ suất chênh OR (CI 95%) đánh giá nguy cơ với p <
0,05 có ý nghĩa thống kê.
p < 0,05 được cho là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU
-

Đây là nghiên cứu hồi cứu, mô tả nên không có bất kỳ một can thiệp nào vào đối
tượng nghiên cứu.

-

Mọi thông tin của đối tượng nghiên cứu đều được giữ bí mật và chỉ sử dụng cho
mục đích nghiên cứu.

-

Được thông qua bởi Hội đồng Y đức của Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Hội
đồng đề cương Đại học Y Hà Nội.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Chúng tôi tiến hành thu thập hồ sơ tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện

Phụ sản Trung ương, kết quả có 1171 chu kỳ làm TTTON của các bệnh nhân làm
IVF/ISCI đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu. Các trường hợp không đáp ứng đủ tiêu
chuẩn đề ra bị loại khỏi nghiên cứu.


Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm chung của bệnh nhân
Tuổi trung bình
Số nang thứ cấp trung bình
Số noãn trung bình
Niêm mạc tử cung trung bình (mm)
Nồng độ FSH ngày 3 trung bình (IU/l)
Nồng độ progesterone ngày hCG trung bình (ng/ml).
Nồng độ estradiol ngày hCG trung bình (ng/ml).
Số phôi
Số phôi chuyển
Tỷ lệ làm tổ (%)
Tỷ lệ có thai lâm sàng (%)

Mean/%
30,03 ± 3,12
11,05 ± 4,59
11,26 ± 5,27
11,65 ± 2,03
6,03 ± 1,59
0,84 ± 0,37
4,67 ± 2,85
7,54 ± 4,11
3,18 ± 0,70
29,9%

56,02%

3.2.1. Phân bố nồng độ Progesterone ngày hCG (ng/ml)

Nhận xét: Biểu đồ 3.2 cho thấy sự phân phối nồng độ progesterone cao nhất
ở mức ngưỡng 0,5 - 0,75 (31,85%). Tuy nhiên nồng độ progesterone thấp nhất ở
mức ≥ 1,5 ng/ml chiếm 5,47% (64/1171). Nồng độ progesterone trung bình 0,84
± 0,37 (ng/ml).
Bảng 3.7. Liên quan giữa nồng độ Progesterone ở các mức ngưỡng (ng/ml) và
tỷ lệ có thai lâm sàng
Ngưỡng cắt
progesterone

Có thai

Không có thai

OR/95%CI

59,41%

40,59%

OR = 1,18

(101/170)
55,44%

(69/170)
44,56%

95% CI (0,83-1,66)

(ng/ml)
≤ 0,5
>0,5


≤0,75
>0,75
≤1
>1
≤ 1,25
>1,25
≤ 1,5
>1,5

(555/1001)
60,41%

(446/1001)
39,59%

(328/543)
52,23%

(215/543)
47,77

(328/628)

58,55%

(300/628)
41,45%

(493/842)
49,54%

(349/842)
50,46%

(163/329)
57,69%

(166/329)
44,67%

(589/1021)
44,67%

(432/1021)
55,33%

(67/150)
56,82%

(83/150)
43,18%

(629/1107)

42,19%

(478/1107)
57,81%

(27/64)

(37/64)

OR=1,4
95% CI (1,1-1,77)

OR=1,4
95% CI (1,1-1,87)

OR=1,68
95% CI (1,18-2,42)

OR=1,8
95% CI (1,05-3,1)

Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu ta thấy ở các mức ngưỡng cắt khác nhau ta
thấy bắt đầu từ mức ngưỡng nồng độ progesterone ≥ 0,75 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm
sàng giảm có ý nghĩa thống kê 60,41% so với 52,23% (p = 0,005). Nồng độ
progesterone càng tăng thì tỷ lệ có thai lâm sàng càng giảm.
3.2.6. Liên quan giữa số noãn với tỷ lệ có thai lâm sàng theo ngưỡng nồng độ
progesterone 0,75 ng/ml
Tỷ
lệ Biểu đồ 3.3: Số noãn với tỷ lệ có thai lâm sàng và nồng độ progesterone.
có

thai
lâm
sàn
g

Số noãn


Nhận xét: Với những chu kỳ có nồng độ progesterone < 0,75 ng/ml thì tỷ lệ có
thai lâm sàng tăng lên khi số lượng nang noãn tăng lên, rõ nhất ở nhóm ≥ 16 noãn.
Còn với nồng độ progesterone ≥ 0,75 ng/ml thì số nang noãn càng tăng thì tỷ lệ có
thai lâm sàng cũng tăng theo sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p >
0,05).
3.2.7. Liên quan giữa các nhóm nồng độ progesterone với số noãn, niêm mạc
tử cung, estradiol ngày hCG trung bình.

Biểu đồ 3.4: Liên qua giữa các nhóm nồng độ progesterone với số noãn, niêm
mạc tử cung, estradiol ngày hCG trung bình.
Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu cho ta thấy mối liên quan giữa số noãn trung
bình, niêm mạc tử cung trung bình và estradiol ngày hCG trung bình với các phân
nhóm nồng độ progesterone. Đặc biệt khi các giá trị trung bình này tăng lên thì
nồng độ progesterone cũng tăng lên, điều này thấy rõ nhất là mối liên quan giữa số
noãn và estradiol ngày hCG.
3.3. XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG PROGESTERONE/ESTRADIOL VÀ TỶ
LỆ CÓ THAI LÂM SÀNG TRONG PHÁC ĐỒ DÀI

3.3.1. Phân bố về Estradiol ngày hCG (pg/ml)
Bảng 3.11. Phân bố nồng độ estradiol ngày hCG (pg/ml)

E2 ngàyhCG (pg/ml)

n

Tỷ lệ %

≤ 2000

26

2,22

2000-3000

169

14,43

3000-4000

258

22,03

4000-5000

169

14,43

5000 -6000

82

7,00

> 6000

467

39,88

Tổng

1171

100

Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu ta thấy nồng độ Estradiol ngày hCG khá
cao. Thấp nhất là nhóm dưới 2000 pg/ml chỉ chiếm có 2,22%. Cao nhất là nhóm
trên 6000 chiếm 39,88%.


3.3.2. Phân bố tỷ số progesterone/estradiol

Biểu đồ 3.5: Phân bố các mức ngưỡng progesterone/estradiol
Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu cho ta thấy phân bố tỷ số
progesterone/estradiol thấp nhất ở mức ngưỡng 0,28 – 0,33 chiếm tỷ lệ 8,82%. Cao
nhất là ở mức ngưỡng < 0,13 chiếm tỷ lệ 23,40%. Tỷ số progesterone/estradiol trung
bình là 0,23 ± 0,05.

Tỷ số progesterone/estradiol


3.3.3. Liên quan giữa progesterone/estradiol với tỷ lệ có thai lâm sàng

Bảng 3.12. Phân bố tỷ lệ có thai lâm sàng với progesterone/estradiol
P/E2 (ng/ml)

n

Tỷ lệ thai lâm sàng (%)

<0,13

156

56,93% (156/274)

0,13 - 0,18

148

59,68% (148/248)

0,18 – 0,23

99

54,10% (99/183)

0,23 – 0,28

80

55,56% (80/144)

0,28 – 0,33

58

59,79% (58/97)

0,33 – 0,43

59

53,64% (59/110)

≥ 0,43

56

48,7% (56/115)

Qua bảng 3.12. cho ta thấy khi chia nhóm thành 7 khoảng như trên thì sự
phân bố tỷ lệ phần trăm của các mức ngưỡng là gần tương đương nhau, dao động
từ (48,70%-59,79%).

Bảng 3.13. Liên quan giữa tỷ lệ có thai lâm sàng với tỷ số
progesterone/estradiol ngày hCG
Ngưỡng cắt
P/E2 (ng/ml)
<0,13
≥ 0,13
<0,18
≥0,18
<0,23
≥0,23
<0,28
≥0,28
<0,33
≥0,33
<0,43
≥0,43

Có thai

Không có thai

56,93%
(156/274)
55,74%
(500/897)
58,24%
(304/522)
54,24%
(352/649)
57,16%

(403/705)
54,29%
(253/466)
56,89%
(483/849)
53,73%
(173/322)
57,19%
(541/946)
51,11%
(115/225)
56,82%
(600/1056)
48,7%
(56/115)

43,07%
(118/274)
44,26%
(397/897)
40,32%
(218/522)
45,76%
(297/649)
42,84%
(302/705)
45,71%
(213/466)
43,11%
(366/849)

46,27%
(149/322)
42,81%
(405/946)
48,89%
(110/225)
43,18%
(456/1056)
51,3%
(59/115)

OR/ 95%CI
OR=1,04
95%CI(0,8 - 1,38)

OR=1,18
95%CI(0,93 - 1,38)

OR=1,05
95%CI(0,7 - 1,37)

OR=1,13
95%CI(0,88 - 1,47)

OR=1,28
95%CI(0,95 - 1,71)

OR=1,39
95%CI(0,94 - 2,04)

Nhận xét: Qua bảng trên ta thấy không có sự liên quan giữa tỷ số
progesterone/estradiol đến tỉ lệ có thai lâm sàng ở các mức ngưỡng khác nhau.


Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa tỷ số progesterone/estradiol
ngày hCG với tỷ lệ có thai lâm sàng
Qua biểu đồ 3.8 cho thấy tỷ lệ có thai tiến triển dao động trong khoảng
48,15% - 58,85% không có sự khác biệt giữa các nhóm khác nhau đồng thời cũng
không có ý nghĩa thống kê với p=0,538.

p=0,024

Tỷ số progesterone/estradiol
Tỷ
lệ Biểu đồ 3.2: Liên quan giữa nồng độ progesterone và tỷ lệ thai lâm sàng
có
Nhận xét: Biểu đồ 3.3 cho thấy tỷ lệ có thai lâm sàng dao động trong khoảng từ
th
ai
lâ59,41% - 60,86% với mức ngưỡng nồng độ progesterone huyết thanh < 0,75 ng/ml
m
không có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê. Tuy nhiên khi nồng độ progesterone ≥
sà
ng
0,75 thì tỷ lệ có thai lâm sàng giảm dần từ 60,86% xuống còn 42,19%. Sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê (p=0,024).


3.2.3. Liên quan giữa nồng độ Progesterone ở ngưỡng 0,75 ng/ml và tỷ lệ có

thai lâm sàng.
Bảng 3.8. Liên quan giữa nồng độ Progesterone ở ngưỡng 0,75 ng/ml và tỷ lệ
có thai lâm sàng

P trung bình
P < 0,75 (ng/ml)

P ≥ 0,75 (ng/ml)

Có thai

Không có thai

p

0,81 ± 0,35

0,88 ± 0,40

0,0005

60,41%

39,59%

(328/543)

(215/543)

52,23%

47,77%

OR= 1,4

(300/628)

(328/628)

95%CI(1,1-1,77)

0,005

Nhận xét: Bảng 3.1 cho thấy nồng độ progesterone trung bình cao hơn có ý
nghĩa thống kê ở nhóm không có thai 0,88 ± 0,40 so với nhóm có thai 0,81 ± 0,35,
(p=0,0005).
Ở những người có progesterone ≥ 0,75 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng thấp
hơn so với những người có nồng độ progesterone < 0,75 (60,41% so với 52,23%)
sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,005. Như vậy nồng độ
progesterone tăng có liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng trong thụ tinh trong
ống nghiệm. Nhóm bệnh nhân có nồng độ progesterone < 0,75 ng/ml thì tỷ lệ có
thai lâm sàng cao gấp 1,4 lần so với nhóm bệnh nhân có nồng độ progesterone ≥
0,75 ng/ml.


3.2.4. Các yếu tố liên quan với nồng độ Progesterone tăng > 0,75 ng/ml.
Bảng 3.9. Các yếu tố liên quan với nồng độ Progesterone tăng > 0,75 ng/ml
Progesterone

Progesterone

< 0,75

≥ 0,75

(543/1171)

(628/1171)

Tuổi

29,98 ± 3,16

30,07 ± 3,09

0,617

Số noãn

9,48 ± 4,47

12,8 ± 5,43

0,0001

E2 ngày hCG (ng/ml)

3,33 ± 2,05

5,82 ± 2,93

0,0001

Niêm mạc tử cung (mm)

11,75 ± 2,04

10,99 ± 1,83

0,0001

Tỷ lệ ≥1 phôi tốt (%)

13,45%

12,09%

0,482

Tỷ lệ làm tổ (%)

33,41%

26,91%

0,0007

Tỷ lệ có thai lâm sàng (%)

60,41%

52,23%

0,005

Các yếu tố

p

OR=1,4
95%CI(1,1-1,77)

Bảng 3.9. Nồng độ progesterone tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê
với số noãn cao hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn.
Nồng độ progesterone tăng liên quan nghịch biến có ý nghĩa thống kê với các yếu tố:
độ dầy niêm mạc tử cung thấp hơn, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai thấp hơn.

KẾT LUẬN


Qua nghiên cứu 1246 trường hợp làm TTTON phù hợp với các tiêu chuẩn lựa
chọn và loại trừ tại Trung tâm HTSS Bệnh viện PSTW từ 01/01/20012–
01/06/2014, chúng tôi có các kết luận sau:
1. Giá trị tiên lượng của nồng độ progesterone ngày hCG.
- Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tăng có liên quan với tỷ lệ có thai lâm
sàng thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
- Nồng độ progesterone ≥ 0,75 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn 1,4
lần so với mức ngưỡng progesterone < 0,75 ng/ml (60,41% so với 52,23%, p =
0,005).
- Mức ngưỡng progesterone = 0,75 ng/ml vào ngày tiêm hCG được xác định

là ngưỡng thích hợp nhất để xác định là bắt đầu có tác động không tốt của
progesterone đến kết quả có thai lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu.
2. Giá trị tiên lượng của tỷ số progesterone/estradiol ngày hCG
- Tỷ số progesterone/estradiol ngày tiêm hCG được xác nhận là không có liên
quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng (p = 0,538).

KIẾN NGHỊ
Dựa vào kết quả nghiên cứu chúng tôi đưa ra khuyến nghị như sau:
1 - Đối với những chu kỳ sử dụng phác đồ dài nếu nồng độ progesterone >
0,75 ng/ml thì cần kết hợp với các yếu tố khác như: số lượng và chất lượng phôi,
niêm mạc tử cung mà có ảnh hưởng không tốt đến kết quả có thai lâm sàng thì
không nên chuyển phôi ở chu kỳ hiện tại mà nên đông phôi toàn bộ và chuyển phôi
đông lạnh ở chu kỳ sau.


2 – Cần tiến hành nghiên cứu thêm ảnh hưởng của sự gia tăng nồng độ
progesterone và tỷ số progesterone/estradiol ở các phác đồ ngắn và phác đồ
antagonist.