CẬP NHẬT điều TRỊ VIÊM GAN VIRUS c 2015

HỘI NGHỊ NỘI KHOA MIỀN TRUNG MỞ RỘNG 2015

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN VIRUS C 2015

PGS.TS. TRẦN XUÂN CHƯƠNG
TRƯỜNG ĐH Y DƯỢC HUẾ


Tỷ lệ tử vong hằng năm do HCV, HBV, HIV ở Hoa Kỳ
từ 1999 đến 2007

Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-278

©2012 by American College of Physicians


TỶ LỆ NHIỄM HCV Ở VIỆT NAM
(sàng lọc bằng anti-HCV)

Trên cả nước:
1 – 3%
(chưa có số liệu chính thức)



VIÊM GAN C LÀ BỆNH CÓ THỂ CHỮA KHỎI !

Long-term follow-up studies have shown that an SVR corresponds to a definitive
cure of HCV infection in more than 99% of cases [EASL 2015].

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ



YT thuận lợi:



YT không thuận lợi:



Genotype 2 and 3



Genotype 1



HCV RNA < 400,000 IU/ml



HCV RNA > 400,000 IU/ml



Mild fibrosis (F0-F2)



Advanced fibrosis (F3-F4)



Non-African American



African American



Age < 40



Age > 40



IL28B CC



Steatosis



Adherence



Insulin Resistance



RVR



Increased BMI



cEVR



IL28B CT or TT



Dose reduction > 60%


Đánh giá trước điều trị

XN đánh giá

XN chẩn đoán

sức khỏe bn

Quyết định điều trị

• ALT

• CTM

• HCV RNA

• anti-HCV

• Creatinine và GFR

• Viral genotype

• Glucose/HbA1c

• IL28B polymorphism

• HCV RNA

• TSH
• HIV , HBV

• Đánh giá xơ hóa gan

GFR = glomerular filtration rate; HBV = hepatitis B virus;
TSH = thyroid-stimulating hormone

Feld J, et al. Best Prac Res Clin Gastro 2012; 26: 429–44


ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN

Kỹ thuật xâm nhập: Sinh thiết gan

Kỹ thuật không xâm nhập:



Các test huyết thanh: APRI, Fibro Test ...



Các kỹ thuật siêu âm: Fibroscan, ARFI
(Acoustic Radiation Force Impulse)


CÁC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN VIRUS C



APASL 2012



AASLD 2014



EASL 2015



WHO (2014)



Bộ Y tế (2014)


CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ VG C MẠN

AASLD:



> 18 tuổi



HCV RNA (+)



Độ xơ hóa gan F3 – F4



HCV RNA (+)



Gan còn bù



Chức năng gan còn bù



XN huyết học và sinh hóa chấp nhận được



XN huyết học và sinh hóa chấp nhận được



Không có CCĐ



Không có CCĐ

Bộ Y tế:


ĐIỀU TRỊ CHUẨN VIÊM GAN VIRUS C (TRƯỚC 2014)

Medication
PegIFN alfa-2a

HCV Genotypes 1 or 4
[1]

HCV Genotypes 2 or 3
180 μg/wk SQ
(hemodialysis: reduce to 135 μg/wk SQ)



[2]
Ribavirin

200 mg tablets in 2 divided doses/day




1000 mg/day (< 75 kg)



800 mg/day

1200 mg/day (≥ 75 kg)

[3]
PegIFN alfa-2b

1.5 μg/kg/wk SQ
(If CrCl 30-50 mL/min: reduce dose by 25%;
if CrCl 10-29 mL/min: reduce dose by 50%)



[4]
Ribavirin

200 mg capsules in 2 divided doses/day






≤ 65 kg: 800 mg/day
66-80 kg: 1000 mg/day
> 80-105 kg: 1200 mg/day
> 105 kg: 1400 mg/day

1. Peginterferon alfa-2a [package insert]. 2010. 2. Ribavirin tablets [package insert]. 2010.
3. Peginterferon alfa-2b [package insert]. 2010. 4. Ribavirin capsules [package insert]. 2010.






≤ 65 kg: 800 mg/day
66-80 kg: 1000 mg/day
> 80-105 kg: 1200 mg/day
> 105 kg: 1400 mg/day



Primary goal of HCV therapy = SVR (sustained viral response)

SVR24 (đáp ứng bền vững): không phát hiện HCV RNA 6 tháng sau kết thúc đi ều tr ị
p<0.001

Không có SVR
Có SVR

Tử vong (%)

30

20

10

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Năm theo dõi
Patients at risk
Without SVR

405

393

382

363

344

317

295

250

207

164

135

With SVR

192

181

168

162

155

144

125

88

56

40

28

EOT = end of treatment

van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308: 2584–93


SVR liên quan giảm nguy cơ tử vong và HCC sau 5 năm



Đạt SVR khi điều trị có IFN có lợi so với không đạt SVR



Giảm tử vong 62% - 84%, giảm CĐ ghép gan 90%, giảm HCC 68% - 79%

Nguy cơ HCC

Nguy cơ tử vong

No SVR

25

25

20

20

15
11.3
10.5

10.0

10

5

4.5

Pts With HCC After 5 Yrs (%)

Pts Dead After 5 Yrs (%)

SVR

15

10.0

9.3

10

5.3
5

3.6

13.9

2.9

1.3

0.9
0

0
General

Hill AM, et al. AASLD 2014. Abstract 44.

Cirrhotic Pts

HIV- Coinfected Pts

General

Cirrhotic Pts

HIV- Coinfected Pts


Điều trị HCV: PegIFN + RIBAVIRIN

% SVR

GT 1 và 4

GT 2 và 3


Dự đoán đáp ứng với PegIFN/RBV sử dụng những yếu tố ban đầ u
Yếu tố tiên lượ ng

PROPHESYS G1 subanalysis

≤35

2

>35 but ≤45

1

>45

0

≤20

2

>20 but ≤22

1

>22

0

≤100 000

3

>100 000 but ≤400 000

2

>400 000 but ≤800 000

1

>800 000

0

Platelet count,

>150

1

9
x 10 /L

≤150

0

>3

1

≤3

0

≤1

1

>1

0

Age, years

100

0–2 points

3–4 points

≥5 points
BMI, kg/m

Patients (%)

2

77

80
55

60

Điểm

55
HCV RNA, IU/mL

35

40
27

20

13
n

131

190

N

1029

698

0

211

360

383

293

382

1029

698

382

RVR

ALT/ULN

SVR
AST/ULN

Virological response
to dual PegIFN/RNBV therapy

Ferenci P, et al. J Hepatol 2012; 56(s2): S436 [poster presentation 1108 ]


Tỉ lệ SVR với PegIFN/RBV theo IL28B genotype
BN có CC đáp ứng tốt hơn với 2 thuốc

G1

G2/3

G4

100
85
80

79

80

CC

77

CT

SVR24 (%)

63

TT

60
44

49
41

40
23

20
n

102

84

21

70

75

15

29

27

3

N

129

192

51

87

97

24

34

55

13

0
Tỉ lệ bệnh nhân với
genotype
IL28B
rs12979860

Stättermayer AF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 344–50


Ascione study: Tỉ lệ cao hơn SVR đạt được với Peg-IFN α-2a khi so sánh Peg-IFNα-2b (12KD)

Peg-IFN α-2a / RBV

Peg-IFNα-2b (12KD) / RBV
p=0.046

100
88
p=0.002

p=0.008
75

80

SVR (%)

69

60

69

p=0.04

54

55
46
40

40

20

0
Toàn bộ

Kiểu gen 1/4

Kiểu gen 2/3

HVL
(>500,000 IU/mL)

HVL = high viral load

Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370


TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VỚI PegIFN + RIBAVIRIN



Chọn BN thích hợp:



HCV RNA < 400.000 IU/ml



Xơ hóa nhẹ và vừa (F0-F2)



Tuổi < 40



Có IL28B CC



Có đáp ứng nhanh (RVR)

=> Đáp ứng bền vững: 75 - 80% (gen 1 và 4); 80 – 90% (gen 2 và 3)


DAAs
100

2011
PegIFN

80

2001

RBV

70+

Standard

SVR (%)

IFN

1998
55

60
1991
42

40

39

34

16
TIẾN
BỘ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ

20
6
0
IFN

IFN

IFN/RBV

IFN/RBV

PegIFN

PegIFN/ RBV

PegIFN/

6 mos

12 mos

6 mos

12 mos

12 mos

12 mos

RBV/

Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.

DAA


New Standard of Care for HCV in 2013/2014

Simeprevir or Sofosbuvir +
Boceprevir or Telaprevir + P/R

P/R

2005

Interferon + Ribavirin

2011
GT1

1991

1998

2013

2001
GT2/3

Standard Interferon

Peginterferon/ Ribavirin

2013

Sofosbuvir + Ribavirin


Vòng đờ i của HCV và mục tiêu của
các thuốc DAA

Receptor binding
Transport

and endocytosis

and release
Fusion and
uncoating

ER lumen

(+) RNA

LD

LD

Translation and

LD

Membranous

NS3/4 protease
inhibitors
polyprotein
processing

web
ER lumen

NS5B polymerase
inhibitors
RNA replication
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside

NS5A* inhibitors

*Role in HCV life cycle not well defined

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Virion
assembly


2015
Agents

Sofosbuvir +
daclatasvir

Sofosbuvir + ribavirin ±
pegIFN

Ombitasvir/

Simeprevir +

paritaprevir/

sofosbuvir

ritonavir + dasabuvir
Ledipasvir/ sofosbuvir


Genotype 1 HCV Agents

Polymerase Inhibitors
Protease Inhibitors
Nucleotide

Simeprevir

NS5A Inhibitors

Other

Ledipasvir

Ribavirin

Nonnucleoside

Sofosbuvir

Paritaprevir/
Dasabuvir

Ombitasvir

ritonavir
Daclatasvir

www.hcvguidelines.org

SOFOSBUVIR



Nhóm nucleotide ức chế NS5B
polymerase



Tác dụng với tất cả kiểu gen



Uống 1v/ngày