tổng hợp dẫn xuất 3,4 dihydropirimidin 2(1h) on dùng xúc tác fecl3 6h2o tẩm trên chất mang rắn montmorillonite ksf trong điều kiện không dung môi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM

KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ

TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPIRIMIDIN2(1H)-ON DÙNG XÚC TÁC FeCl3.6H 2O TẨM TRÊN
CHẤT MANG RẮN MONTMORILLONITE KSF
TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI
GVHD: ThS. PHẠM ĐỨC DŨNG
SVTH : TẠ THỊ THANH NGUYÊN

Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2013


Lời cám ơn
Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự
hướng dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè và các em. Với lòng kính
trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất cả mọi người đã tạo
điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian qua.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. Phạm Đức Dũng, người thầy đã hướng
dẫn tận tình và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và
hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa, các phòng
ban quản lý phòng thí nghiệm Hóa học của Trường Đại Học Sư Phạm Tp.HCM. Tôi cũng
xin tỏ lòng biết ơn đến GS.TS. Lê Ngọc Thạch Khoa Hóa, bộ môn Hóa Hữu cơ, trường Đại
học Khoa học Tự nhiên TP.HCM, thầy đã tạo điều kiện cho tôi được thực nghiệm ở phòng
thí nghiệm hóa hữu cơ trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Tp.HCM.
Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trường, những người

đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn năm học
đại học.
Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, các em, bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên,
giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn về học tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn tốt
nghiệp.
Tôi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất


MỤC LỤC
Lời cám ơn .......................................................................................................................... 2
Lời mở đầu .......................................................................................................................... 7
Chương 1 Tổng quan ......................................................................................................... 1
1.1

Phản ứng Biginelli............................................................................................ 2

1.1.1

Khái niệm ......................................................................................................... 2

1.1.1.1

Phản ứng đa thành phần[2] ................................................................................ 2

1.1.1.2

Phản ứng Biginelli[7] ........................................................................................ 2

1.1.2

Cơ chế phản ứng:[20] ......................................................................................... 2

1.2

Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPMs[13,14] .................................................. 6

1.3

Xúc tác phản ứng ............................................................................................. 7

1.3.1

Khoáng sét:[22] .................................................................................................. 7

1.3.1.1

Phân biệt khoáng sét và đất sét ........................................................................ 7

1.3.1.2

Cơ cấu của khoáng sét[8,23] ............................................................................... 7

1.3.1.2.1

Tấm tứ diện ...................................................................................................... 7

1.3.1.2.2

Tấm bát diện ..................................................................................................... 8

1.3.1.3

Phân loại[23] ...................................................................................................... 9

1.3.1.3.1

Lớp 1:1 ............................................................................................................. 9

1.3.1.3.2

Lớp 2:1 ............................................................................................................. 9

1.3.1.4

Montmorillonite ............................................................................................. 10

1.3.1.4.1

Lịch sử – Khái niệm[24] .................................................................................. 10

1.3.1.4.2

Cơ cấu – Phân loại[19] ..................................................................................... 10

1.3.1.4.3

Tính chất......................................................................................................... 10

1.3.1.4.3.1

Tính chất vật lý[11] .......................................................................................... 10

1.3.1.4.3.2

Tính chất hóa học ........................................................................................... 11

1.3.1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion[23,11] ..................................................................................... 11
1.3.1.4.3.2.2 Khả năng hấp phụ[4] ....................................................................................... 11
1.3.1.4.3.2.3 Tính trương nở[6] ............................................................................................ 12
1.3.1.4.3.2.4 Khả năng xúc tác của MMT[18] ...................................................................... 12
1.3.1.4.4

Đặc tính của KSF[22]....................................................................................... 12

1.3.2

Ion sắt (III)[18] ................................................................................................. 13


Chương 2 Thực nghiệm ................................................................................................... 14
2.1 Hóa chất và thiết bị .......................................................................................................... 15
2.1.1 Hóa chất ........................................................................................................................ 15
2.1.2 Thiết bị .......................................................................................................................... 15
2.2 Điều chế xúc tác ............................................................................................................... 15
2.3 Điều chế pirimidin ........................................................................................................... 15
2.4 Quá trình tối ưu hóa ......................................................................................................... 16
2.5 Tổng hợp các dẫn suất ..................................................................................................... 16
2.6 Xác định sản phẩm ........................................................................................................... 16
Chương 3 Kết quả và thảo luận .................................................................................... 17
3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu ..................................................................................... 18

3.2 Quy trình tổng hợp: ......................................................................................................... 18
3.3 Tối ưu tỉ lệ xúc tác FeCl 3 .6H 2 O và KSF ......................................................................... 18
3.4 Tối ưu sản phẩm............................................................................................................... 18
3.4.1 Tối ưu thời gian............................................................................................................. 18
3.4.2 Tối ưu xúc tác ............................................................................................................... 19
3.4.3 Tối ưu tỉ lệ các chất ....................................................................................................... 20
3.4.4 Tối ưu nhiệt độ .............................................................................................................. 20
3.4.5 So sánh giữa các xúc tác khác nhau .............................................................................. 22
3.5 Tổng hợp dẫn xuất ........................................................................................................... 22
3.6 Định danh sản phẩm......................................................................................................... 23
3.7 Giải phổ của các dẫn xuất: ............................................................................................... 26
Chương 4 Kết luận -

Đề xuất ................................................................................... 36

Tài liệu tham khảo ........................................................................................................... 38


Danh mục bảng
Bảng 1.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét ................................................ 7
Bảng 1.2 Thành phần hóa học của KSF và K10 ................................................................ 13
Bảng 1.3 Hàm lượng các khoáng sét: ................................................................................ 13
Bảng 3.1 : Kết quả tối ưu xúc tác....................................................................................... 18
Bảng 3.2 Kết quả tối ưu hóa theo thời gian ....................................................................... 18
Bảng 3.3 Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác ....................................................... 19
Bảng 3.4 Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất .................................................................. 20
Bảng 3.5 Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ ........................................................................ 21
Bảng 3.6: So sánh khả năng của xúc tác ............................................................................ 22
Bảng 3.7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất ................................................................................ 22
Bảng 3.8: Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ H1-NMR ................................... 25

Bảng 3.9: Quy kết các mũi phổ 13C-NMR của A ............................................................. 26
Bảng 3.10: Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR ................................. 27
Bảng 3.11: Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR ................................. 29
Bảng 3.12: Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR ................................. 30
Bảng 3.13: Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR ................................. 31
Bảng 3.14: Quy kết các mũi proton của chất F trong phổ 1H-NMR ................................. 32
Bảng 3.15: Quy kết các mũi proton của chất G trong phổ 1H-NMR................................. 34
Bảng 3.16: Quy kết các mũi proton của chất H trong phổ 1H-NMR................................. 35
Bảng 3.17: Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất của 5Etoxycarbonyl-4-(phenyl)-6-metyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on................................. 35
Danh mục hình
Hình 1.1: Các dạng trung gian ............................................................................................. 3
Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers .................................................................... 3
Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis ................................................... 4
Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly .............................................................. 4
Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe ..................................................................... 5


Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate. ................... 5
Hình 1.7: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium ............. 5
Hình 1.8: Tấm tứ diện của lớp khoáng sét .......................................................................... 8
Hình 1.9: Tấm bát diện của một lớp khoáng sét ................................................................. 8
Hình 1.10: Cơ cấu lớp 1:1 ................................................................................................... 9
Hình 1.11: Cơ cấu lớp 2:1 .................................................................................................... 9
Hình 1.12: Mô hình cơ cấu không gian của MMT ........................................................... 10
Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của chất A ................................................................................... 24
Hình 3.2: Phổ 13C-NMR của chất A .................................................................................. 25
Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của chất B.................................................................................... 27
Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của chất C ................................................................................... 28
Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của chất D ................................................................................... 29
Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của chất E.................................................................................... 31

Hình 3.7: Phổ 1H-NMR của chất F .................................................................................... 32
Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của chất G ................................................................................... 33
Hình 3.9: Phổ 1H-NMR của chất H ................................................................................... 34
Danh mục đồ thị
Đồ thị 3.1 : Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian ................................................................ 19
Đồ thị 3.2 : Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác ................................................ 20
Đồ thị 3.3: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ .................................................................. 21


Lời mở đầu
Một thế giới không hóa chất và không công nghiệp hóa học có lẽ sẽ ít bị ô nhiễm hơn,
nhưng như thế cũng có nghĩa là một thế giới không thuốc men, không ô -tô, xe đạp (do thiếu
xăng hoặc bánh xe…), không giấy cũng không mực, không vật liệu tổng hợp, tức là không
điện thoại, không máy tính, cũng chẳng phim ảnh (vì không có nhựa…). Danh sách sẽ còn
tiếp tục kéo dài. Vì vậy, đã từ khá lâu rồi, người ta nuôi tham vọng gìn giữ hoặc phát triển
những yếu tố tích cực nhất của ngành hóa học trong khi tìm cách giảm dần hoặc loại bỏ
những yếu tố “tiêu cực” của nó. Theo phương hướng đó, vào cuối những năm chín mươi,
nhà hóa học Mỹ Paul Anastas đã đề xuất 12 nguyên tắc chính của công nghiệp hóa học
“xanh” green chemistry mà ngày nay được cả thế giới biết đến.
Ngày nay, hóa xúc tác là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn, có tác dụng đẩy nhanh
tốc độ của các phản ứng hóa học, kết quả là giảm được việc sinh ra những sản phẩm phụ
không cần thiết hoặc giảm lượng chất thải độc hại, và nhờ vậy tiết kiệm được nguyên liệu
và năng lượng... Chẳng hạn sự phân tách các chất thải hiện đã được thực hiện dễ dàng bằng
cách dùng carbon dioxit siêu tới hạn, các dung môi hữu cơ độc hại dễ bay hơi nay đã được
thay thế bằng các dung môi là chất lỏng ion khó bay hơi cùng với việc đưa vào sử dụng các
tác nhân và xúc tác dị thể để tránh việc sử dụng các quá trình hòa tan vốn độc hại, gây khó
khăn cho việc tách và tinh chế. Thập niên 90 của thế kỷ trước là thời điểm các nghiên cứu
về việc phát triển các quy trình thân thiện với môi trường thay cho việc sử dụng các hóa
chất độc hại từ đó đã làm xuất hiện một khái niệm mới là hóa học xanh…
Những nỗ lực để thực hiện mục tiêu sản xuất hóa chất thân thiện môi trường đang

được thực hiện ở các giai đoạn khác nhau của chuỗi phản ứng trong tổng hợp ở phòng thí
nghiệm hoặc trong sản xuất công nghiệp như:
Thực hiện phản ứng ở các điều kiện dễ dàng hơn, tránh sử dụng acid hoặc baz
mạnh và môi trường ăn mòn khác, giảm nhiệt độ và áp suất của phản ứng
Giảm bớt các bước trong chuỗi phản ứng
Xây dựng quá trình cô lập và làm sạch hiệu quả hơn
Thay thế các chất độc hại và đắt tiền bằng những chất an toàn và kinh tế hơn
Phát triển các quy trình phản ứng không dung môi hoặc giảm thiểu việc sử dụng
dung môi hay sử dụng những dung môi có thể thu hồi với chi phí thấp
Phản ứng tổng hợp đa thành phần trong điều kiện không dung môi, sử dụng xúc tác rắn
là một quy trình tổng hợp hữu cơ được quan tâm nhiều nhất hiện nay do nó thỏa mãn được
những yêu cầu của một mô hình tổng hợp hiện đại như đã nêu ở trên. Sự thay thế những xúc


tác thông thường bằng xúc tác rắn góp phần làm giảm ô nhiễm môi trường và chi phí phản
ứng do giá thành rẻ, dễ sử dụng và thu hồi, sản phẩm có hiệu suất và độ chọn lọc cao.
Đề tài này nghiên cứu những đặc điểm cơ cấu cũng như những đặc tính hóa lý của
montmorillonite, từ đó nghiên cứu khả năng xúc tác của khoáng sét montmorillonite KSF
trong phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-Dihydropirimidin-2-(1H)-on
(DHPMs) trong môi trường không dung môi (5-Etoxycarbonyl-4-(phenyl)-6-metyl-3,4dihydropirimidin-2(1H)-on).
Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on dùng
xúc tác FeCl 3 .6H 2 O tẩm trên chất mang rắn montmorillonite KSF trong điều kiện không
dung môi” nhằm tổng hợp và tối ưu hóa nó để đạt được hiệu suất cao nhất .


Chương 1
Tổng quan


1.1

Phản ứng Biginelli

1.1.1 Khái niệm
1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần[2]
Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học
có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one–pot operation) gồm nhiều
giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban
đầu.
Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản
và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm
tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.
1.1.1.2 Phản ứng Biginelli[7]
Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phản ứng ngưng tụ vòng
cyclo trên xúc tác axit của một aldehid, một β-cetoester, và ure (hoặc thioure). Hơn một thế
kỷ trước, Biginelli dự đoán khả năng tổng hợp các phản ứng đa thành bằng cách kết hợp các
chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành phần chung, kết quả của phản ứng
ba thành phần là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3,4dihydropirimidin-2 (1H)-on, (DHPM).
Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropirimidin-2 (1H)-on
từ etyl acetoacetat, aldehid aryl (như benzaldehid), và ure.
1.1.2 Cơ chế phản ứng:[20]
Như một sự tò mò của các nhà hóa học sau khi phát hiện hoặc quan sát của một phản
ứng bình thường, đã có các nghiên cứu để tìm ra con đường dự kiến tiếp theo là một số khả
năng có thể xảy ra của phản ứng. Khi phản ứng Biginelli có liên quan đến việc ngưng tụ
của ba thành phần aldehid, hợp chất 1,3-carbonyl và (thio) ure, là các chất chính của phản
ứng có thể được đi theo những cách sau:
Ngưng tụ của aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua ngưng tụ
aldol, tiếp theo bị tấn công bởi nucleophin của phân tử ure .
Ngưng tụ của aldehid

với hợp chất 1,3-carbonyl

thông qua thế

Knoevenagel tiếp đó là cộng nucleophin của ure .
Ngưng tụ của aldehid với phân tử ure (thông qua N-benzyliden-ure) và
sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl.


Ngưng tụ của aldehid với hai phân tử ure (thông qua N, Nbenzylidenbisure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl.
Ngưng tụ nucleophin của ure trên hợp chất 1,3-carbony (thông qua 3ureido-crotonate) và sau đó nucleophin tấn công một lần nữa để ngưng tụ với
aldehid .
Nỗ lực đầu tiên được thực hiện để hiểu được con đường đúng của phản ứng này là bởi
Folkers và các cộng sự trong năm 1933. Trong điều kiện có tính axit có thể chứng minh sự
tồn tại của trung gian 1,1 - (phenylmetanediyl) diure 1 để chuyển đổi thành sản phẩm cuối
cùng hợp chất Biginelli, họ đề xuất các trạng thái trung gian 2 và 3.
O
H2N

O
NH O
N
H

H3C

O
OEt

CH3 O

O

NH2

1

NH2

N
H

EtO
3

2

Hình 1.1: Các dạng trung gian
Các trạng thái trung gian được đề xuất bởi Folkers and Johnson.
Cơ chế được đề ra năm 1933 bởi Folkers and Johnson[15]
EtOOC

O
O

O
H2N

NH2

R

NH2

HN
H

R

NH2

HN

O HO Me CO Et
2
O

N
H
NH2

HN
R
HN

O

O
-H2O

R
EtO2C
Me

NH
N
H

O

Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers
Tiếp đến là sự nghiên cứu của Sweet và Fissekis năm 1973[9]: qua carbenium
ion trung gian


O
H

EtO2C

H+

H
O

O

O

O

HO

O

O
OEt

OEt

OEt

O
H2N

NH2

Ph

Me

N
H

O

O

CO2Et

HN

H
H2O

OEt

NH

O

O

NH2

Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis
Atwal và O'Reilly (đề nghị một quá trình hai bước) năm 1987: Atwal và các cộng sự,
đã đưa ra một đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất kém của các hợp chất
Biginelli điển hình chủ yếu là trong trường hợp của aldehyt béo và aldehyt có nhóm
carbonyl bị cản trở bởi nhóm thế ortho. Phương pháp mới này có hai bước: bước đầu tiên
quan tâm đến tổng hợp riêng biệt của hợp chất carbonyl không bão hòa 2 qua ngưng tụ
Knoevenagel và bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác được thêm vào phản ứng
thế của ure.
R

R
R1OOC

NH2

H

X

HN
H3C

O

NaHCO3

R2

R

R1OOC

DMF

H3C

X=O, S
R2=Me, 4-methoxybenzyl

R1OOC

N
X

N

H

R2

NH

H3C

N
H

Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly
Gần đây nhất là sự đề xuất của Kappe năm 1997[5]
O
O

H
H2N

Ph
NH2

OH

HN

Ph

H+

NH2
O

-H2O

H

HN

NH2
O

O
HN

NH2

HN

NH2

R
O
Ph
EtO2C
Me

Ph
EtO2C

NH
Me
N
H

O

H2O

NH
O
H2N

O

X


Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe
Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo cơ chế chất phản
ứng điển hình là trên thực tế nghiên cứu thay vì nó đã được tìm thấy theo những điều kiện
trước đây để thu được 10 và hình thành iminium không giống như đề xuất của Kappe, được
trình bày dưới đây:
CHO
O

O
H2N

NH2

COOEt

H3C

H2N

EtOOC

OOEt

O

i

N
H

i

CH3

NH

H3C

N
H

O

i=20-100mol%SbCl3,
MeCN,rt, reflux

Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate.
De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), bằng thực
nghiệm và lý thuyết họ đưa ra cơ chế phản ứng ủng hộ đề nghị của Folkers và Johnson, đó
là sự hình thành N, N-benzylidenbisure. Họ đã xem xét con đường phản ứng bằng cách sử
dụng truyền phổ trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) và mật độ lý thuyết
chức năng (DFT). Bằng cách này, họ đã chứng minh sự hình thành của 1 với các dấu vết của
trung gian 2 và 3. Vì vậy, một nghiên cứu của nhóm Boumoud cũng báo cáo điều tra của họ
bằng cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate và họ kết luận ủng hộ cơ chế
của Folkers.
NH2
OH O
H
NH2
N
H2

O

CHO

NH2

H2N

H+

H

NH2

N
H

-H2O

O

O
-H+

NH O
N
H

OEt

H3C
O

O
EtO
H3C

N
H

O

O

OEt

-H2O

OEt

H3C

H3C

NH

O

O
H

O HN

O
NH2

-H+

O HN
H

O
NH2

Hình 1.7: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium

NH2


1.2

Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPMs[13,14]
Trong những năm 1980, khi đại dịch HIV / AIDS đã bắt đầu, bệnh nhân hiếm khi sống

lâu hơn hơn một vài năm. Nhưng ngày nay, những người bị nhiễm HIV có cuộc sống lâu
hơn và khỏe mạnh. Lý do chính là có rất nhiều loại thuốc hiệu quả để chống lại nhiễm trùng.
Hầu hết các loại thuốc rơi vào một trong ba loại sau đây: chất ức chế sao chép ngược (RT)
cản trở quá trình sinh sản của virut, thuốc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm và
chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào các tế bào của cơ thể. Những loại
thuốc này không có tác dụng chữa HIV/AIDS nhưng giúp người bệnh ngăn chặn sự phát
triển của virut và kéo dài tuổi thọ hơn so với những người mắc HIV mà không dùng thuốc
.Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) có thể ức chế đáng kể
sự sao chép HIV-1 với độ an toàn cao.
Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người.
DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tổng hợp
các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).
Một số dẫn xuất của pirimidin có giá trị trong dược liệu như :
Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư
OH
O

NH

O
H3C

N
H

S

Monastrol

Chất có khả năng chống vi khuẩn
R

O
NH

O
H3C

N
H

O

R= Cl, NO2, F


1.3

Xúc tác phản ứng

1.3.1 Khoáng sét:[22]
1.3.1.1 Phân biệt khoáng sét và đất sét
Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập ra bộ môn địa chất học là người đầu
tiên định nghĩa đất sét. Sau đó, hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs)
của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des
Argiles, AIPEA) và Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) đã bổ sung hoàn chỉnh
định nghĩa trên. JNCs định nghĩa khoáng sét là những philosilicat, có tính dẻo và trở nên
cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp.
Đất sét là vật liệu có sẵn trong tự nhiên tạo thành từ những khoáng mịn. Thành phần
chính của đất sét là các loại khoáng sét thuộc nhóm philosilicat. Do đó đất sét cũng có tính
dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng.
Bảng 1.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét
Đất sét

Khoáng sét

Nguồn gốc tự nhiên

Nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp

Philosilicat là thành phần chính

Là những philosilicat

Có tính dẻo

Có tính dẻo

Cứng khi khô hay bị nung nóng

Cứng khi khô hay bị nung nóng

1.3.1.2 Cơ cấu của khoáng sét[8,23]
Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa
silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp
bao gồm Al 2 O 3 , SiO 2 , H 2 O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan,
kẽm… Phần lớn, khoáng sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp phụ nước,
chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi.
1.3.1.2.1

Tấm tứ diện

Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ
diện kế cận bằng ba oxigen đáy (O b , the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mạng
lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+.


Hình 1.8: Tấm tứ diện của lớp khoáng sét
(a) : Tứ diện [TO 4 ]; (b) : Tấm tứ diện (T)
O a và O b lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy
1.3.1.2.2

Tấm bát diện

Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tấm bát diện, sự
liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều
trong mặt phẳng.

Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác
như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+.
Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (O a , the tetrahedral apical oxigen atom) trong
tấm tứ diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành
mặt phẳng chứa O oct (O oct = OH, F, Cl, O). O oct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm
của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với
nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình
học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 O oct nằm cùng phía) và
trans (2 nhóm O oct nằm khác phía).

Hình 1.9: Tấm bát diện của một lớp khoáng sét


(a): sự định hướng O oct (OH, F, Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện
(b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện
Oa và O b lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy

1.3.1.3 Phân loại[23]
Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một cách
liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính:
1.3.1.3.1

Lớp 1:1

Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ
diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng
cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện.

Hình 1.10: Cơ cấu lớp 1:1
O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxigen tại đỉnh tứ diện

Ob :

1.3.1.3.2

oxigen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện
Lớp 2:1

Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng
bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện, 2/ 3 nhóm hidroxil của tấm bát diện được thay thế bởi các
oxigen đỉnh của tấm tứ diện.

Hình 1.11: Cơ cấu lớp 2:1
O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxigen tại đỉnh tứ diện
Ob :

oxigen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện


1.3.1.4 Montmorillonite
1.3.1.4.1

Lịch sử – Khái niệm[24]

Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phyllosilicate rất mềm, là thành phần chính
của bentonite (khoảng 80–90 % theo khối lượng) – sản phẩm phong hóa tro núi lửa. MMT
được phát hiện vào năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, sau đó được
tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau.
1.3.1.4.2

Cơ cấu – Phân loại[19]

MMT thuộc nhóm smectite, có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát
diện, mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm và có thể mở rộng theo hai hướng khác nhau đến vài
trăm nm.
Cơ cấu của MMT được minh họa như sau:

Hình 1.12: Mô hình cơ cấu không gian của MMT
1.3.1.4.3

Tính chất

1.3.1.4.3.1

Tính chất vật lý[11]

MMT là dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ,
có thể màu xám xanh hoặc xanh lục…khi sờ cảm thấy nhờn và trơn.
Tỷ trọng MMT trong khoảng 2.2 – 2.6, độ cứng Mohs tương đối khoảng 1.5. Tốc độ
lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc
khi thay đổi môi trường nhanh chóng.


MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và
có tính thấm ướt thấp.
1.3.1.4.3.2

Tính chất hóa học

1.3.1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion[23,11]
4+

− Si
[ Si4O10 ]4− 
→[ AlSi3O10 ]5−
+ Al 3+ ( Fe3+ )

Nguyên nhân tạo ra khả năng này là sự thay thế đồng hình Si4+ bằng Al3+ (Fe3+) trong
mạng tứ diện và Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong
cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là
các cation kiềm: K+, Na+… và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+… Chính các điện tích sinh ra này làm
thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT.
Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng các cation khác có thể tạo ra nhiều loại
MMT khác nhau có tính chất phù hợp với yêu cầu sử dụng.
Khả năng trao đổi cation (Cation Exchange Capacity, CEC) của MMT thay đổi trong
một khoảng rộng từ 80–140 meq/100 g.
Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi,
các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+ > M2+ >
M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn
theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+> Ca2+> Fe2+> Al3+
1.3.1.4.3.2.2 Khả năng hấp phụ[4]
Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cơ cấu lớp của
chúng. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề
mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt
trong. Diện tích bề mặt trong được xác định bởi bề mặt của khoảng không gian giữa các lớp
trong cơ cấu tinh thể. Bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt.
Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô cơ,
các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực có kích
thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm
ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên kết với nước. Nếu các
chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng phân tử lớn, chúng có thể kết hợp trực

tiếp vào vị trí oxigen đáy (O b ) của tứ diện trong mạng lưới tinh thể bằng lực van der Waals
hoặc nối hidrogen.


Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ
xảy ra trên bề mặt ngoài của MMT.
1.3.1.4.3.2.3 Tính trương nở[6]
Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc
dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp
xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể do sự thay thế
cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ
có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau.
1.3.1.4.3.2.4 Khả năng xúc tác của MMT[18]
MMT có tính chất cơ bản có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ đó là độ
acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion
Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện
tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của
chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion
Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hidroxil có khả năng nhường proton
để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted.
1.3.1.4.4

Đặc tính của KSF[22]

KSF vừa là chất mang vừa là chất xúc tác vì chính bản thân nó đã có tính axit.
 Thông số kỹ thuật của KSF:
• Dạng bột màu trắng xám
• Diện tích bề mặt riêng: 57-58 m2/g
• Độ acid: pH = 2,17
• Khả năng trao đổi cation: CEC = 60 meq/100g

Bảng 1.2 Thành phần hóa học của KSF và K10
%
Stt Thành phần hóa học
KSF
1

SiO 2

66,37

2

Al 2 O 3

19,73

3

Fe 2 O 3

6,46

4

CaO

1,49

5

MgO

3,32

6

K2O

0,93

7

Na 2 O

0,50

8

TiO 2

0,61

9

MnO

0,07

10

Mất khi nung

-

Bảng 1.3 Hàm lượng các khoáng sét:
Mẫu / Khoáng sét Kaolinite Chlorite Illite Smectite Illite-Smectite
KSF
0,0
4,3
3,5
51,3
40,8
[18]
1.3.2 Ion sắt (III)
Sắt là một trong những yếu tố thường thấy trong các khoáng chất đất sét. Như chúng
ta đều biết rằng sắt trong môi trường tự nhiên đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình
sinh học và hóa học. Sắt hiện diện trong đất sét cũng đóng vai trò quan trọng là các điểm
hoạt động hoặc làm tăng khả năng phản ứng trên bề mặt của đất sét trong nhiều quá trình,
đặc biệt là quá trình oxi hóa khử và quang xúc tác (Cheng et al, 2008).
Muối sắt III là trong các axit Lewis, là chất xúc tác rất tốt cho phản ứng Biginelli,
được hấp phụ trên bề mặt của KSF .


Chương 2
Thực nghiệm


2.1 Hóa chất và thiết bị

2.1.1 Hóa chất
• Ure (Trung Quốc)
• Etylacetoacetat (Merk)
• Benzaldehid(Trung Quốc)
• KSF (Fluka)
• Muối FeCl 3 .6H 2 O (Trung Quốc)
•

Etanol (Trung Quốc)

•

4-Clorobenzaldehid (Sigma-Aldrich)

•

p-Tolualdehid (Sigma-Aldrich)

•

4-Nitrobenzaldehid (Sigma-Aldrich)

•

4-Bromobenzaldehid (Sigma-Aldrich)

• 4-Florobenzaldehid (Sigma-Aldrich)
• 2-Hydroxybenzaldehid (Sigma-Aldrich)
• 4-Metoxibenzaldehid (Sigma-Aldrich)
2.1.2 Thiết bị

• Cân điện tử Sartotius
• Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET
• Máy hút chân không
• Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi
• Máy đo NMR
2.2 Điều chế xúc tác
Trộn Fe Cl 3 .6H 2 O với KSF theo tỉ lệ khối lượng: 1:1, 1:2; 1:3, rồi đem hòa tan trong
etanol để muối Fe Cl 3 .6H 2 O có thể khuếch tán tốt hơn vào KSF. Sau đó, đem cô quay và sấy
khô ở 100oC thu được xúc tác hỗn hợp rồi thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 60
phút, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ chất 1:1:1, nhiệt độ 100oC để tìm ra tỉ lệ xúc tác tốt nhất.
2.3 Điều chế pirimidin
Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,212g benzaldehid, 0,260g etil acetoacetat, 0,180g ure
và 0,1g xúc tác Fe Cl 3 .6H 2 O/KSF (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong điều kiện không dung
môi, khuấy từ điều nhiệt trong 1h ở 100oC.


Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với etanol nóng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm tan tốt
trong etanol nóng) và kết tinh lại bằng etanol ở nhiệt độ phòng (làm lạnh khoảng 2h), lọc kết
tinh, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm có màu trắng).
2.4 Quá trình tối ưu hóa


Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212g benzaldehid (ArCHO), 0,260g etyl

acetoacetat (EAA), 0,180g ure và 0,1g xúc tác Fe Cl 3 .6H 2 O/KFS (theo tỷ lệ khối lượng 1:1),
khuấy từ điều nhiệt không dung môi.


Tối ưu hóa thời gian:

Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, thời gian phản ứng được
thay đổi từ 30 phút-180 phút.


Tối ưu hóa khối lượng xúc tác:

Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian đã được tối ưu, thay đổi khối lượng
xúc tác cho phản ứng từ 0,05g-0,5g.


Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng:

Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian và khối lượng đã được tối ưu thay
đổi tỷ lệ mol của ure:EAA:benzandehit theo 1:1:1, 1.5:1:1, 2:1:1, 2.5:1:1, 3:1:1, và 2:1:1.5.


Tối ưu hóa nhiệt độ:

Thực hiện phản ứng theo các điều kiện đã được tối ưu và thay đổi nhiệt độ từ 70oC120oC.
Kiểm tra xúc tác: thực hiện phản ứng ở điều kiện tối ưu với sự thay đổi xúc tác là
FeCl 3 .6H 2 O hoặc KSF và không có xúc tác.
Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác: thực hiện ở điều kiện tối ưu với xúc tác đã thu hồi lần
1.
2.5 Tổng hợp các dẫn suất
Thay đổi benzaldehid bằng các dẫn xuất 4-metoxibenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 4florobenzaldehid, 4-clorobenzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 2-hydroxybenzaldehid, 4metylbenzaldehid. Áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các
nhóm thế.
2.6 Xác định sản phẩm
Đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR của sản phẩm.

Chương 3 Kết
quả và thảo
luận