Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
*  *

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI

Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
*  *

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI

Người hướng dẫn khoa học: ThS. Lê Thị Thu Hương
TS. Nguyễn Tiến Công
Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành tốt khóa luận này, tôi xin gửi đến cô Lê Thị Thu Hương và
thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến
khích động viên và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực
hiện khóa luận - lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất.
Ngoài ra tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học,
các thầy cô phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa đã giúp đỡ tôi hoàn
thành khóa luận trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm. Cuối cùng là
gia đình, bạn bè - những người thân luôn luôn động viên, giúp đỡ tôi trong thời
gian qua.
Vì thời gian có hạn, cũng như chưa có kinh nghiệm, nên trong khóa luận
này không tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được những ý kiến
đóng góp từ quý thầy cô và các bạn, để khóa luận này được hoàn thiện hơn.
Xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012
Sinh viên
Nguyễn Văn Lốc

MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU .........................................................................................................6
CHƯƠNG I : TỔNG QUAN ..................................................................................8
I

GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE ........................................9
1. Vài nét về cấu tạo .........................................................................................9
2. Tính chất .......................................................................................................9

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
THIAZOLE ...........................................................................................................10
1. Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl
(phương pháp Hantzsch) ...................................................................................10
2. Phương pháp đóng vòng trực tiếp ..............................................................14
III.

ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT ..................15
SƠ ĐỒ TỔNG HỢP .......................................................................................26

I.
II.

THỰC NGHIỆM ........................................................................................26

1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) ........................................26
2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) ........27
3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]
methyl} (3a) .......................................................................................................27

4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]
hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) ................................................................28
5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin
ylidene}methyl]phenol (3c) ..............................................................................29
6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]
hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) ................................................................29
7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) ...............................................................30
8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) .........................................................31
III.

XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT......33

1. Nhiệt độ nóng chảy .....................................................................................33
2. Phổ hồng ngoại (IR) ...................................................................................33
3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) .....................................................33
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .....................................................34
I.

TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) ...................35


1. Cơ chế phản ứng .........................................................................................35
2. Phân tích phổ ..............................................................................................35
II.
TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE
THIOSEMICARBAZONE (2) .............................................................................38
1. Cơ chế phản ứng .........................................................................................38
2. Phân tích phổ ..............................................................................................39
III.

TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) .........40

1. Cơ chế phản ứng .........................................................................................41
2. Phân tích phổ ..............................................................................................41
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN .................................................................................53
PHỤ LỤC .......................................................................................................60


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một
cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều,
những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một
đầy đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám
phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong
phú, đa dạng.
Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận
được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng
của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngoài ra nó
còn được ứng dụng trong các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó thì dị
vòng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm
nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như
vitamin B 1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của nhiều tác giả
thì dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống co
giật [19, 29], chống ung thư [10], gây ức chế sự phân chia tế bào [5]...
Với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng thiazole
đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu
dị vòng thiazole. Chúng tôi quyết định chọn đề tài:
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE TỪ
5-BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE”
Chúng tôi thực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất

chứa dị vòng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde. Cụ thể là:
Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhóm
-Br vào vị trí số 5 của phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2hydroxy benzaldehyde (1).
Sau đó cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH 2 NHCSNH 2 ) tạo
thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).


Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa (2) với các dẫn xuất
α-bromoacetophenone hoặc các dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu
được các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f).
Nghiên cứu tính chất vật lý của các chất tổng hợp được bằng cách xác
định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh…
Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng cách phân tích phổ hồng
ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR).


CHƯƠNG I : TỔNG QUAN


I

GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE
1. Vài nét về cấu tạo
Thiazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole,

oxazole, thiazole) trong phân tử có 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh
chiếm vị trí 1,3 với nhau .
Theo thuyết orbital phân tử (MO) thì dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng,
trong vòng có hệ thống 6 electron π, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2
electron π của liên kết của C=N và 1 cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh.

Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng thiazole có tính thơm. Năng lượng
liên hợp thơm của nó vào khoảng 84 kJ/mol [1].

Tính bền vững của thiazole được quyết định bởi sự có mặt của hệ 6
electron π giải tỏa trên toàn bộ phân tử. Ngoài ra, nguyên tử nitơ còn 1cặp
electron không tham gia vào sự ổn định tính thơm của vòng nên dị vòng thiazole
có tính base yếu.
Theo quan điểm của thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc của dị vòng thiazole
được xem như sự lai hóa cộng hưởng của một dãy các dạng cộng hưởng khác
nhau [19].
N

N

N

N

S

S

S

S

(I)

(II)

(III)

(IV)

N

S

(V)

Trong đó cơ cấu (I) không mang điện tích sẽ đóng góp chính, các cơ cấu
cộng hưởng khác không bền, trong đó cấu trúc (II) bền hơn các cấu trúc còn lại.
Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vòng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu
trúc của (I).
2. Tính chất


Thiazole là chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118oC.
Thiazole kém tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether.
II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ
VÒNG THIAZOLE
Có nhiều phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole và dẫn xuất của nó
như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng
hợp Tcherniac và nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo các tài liệu cho thấy
dị vòng thiazole được tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tôi trình
bày dưới đây.
1. Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất
α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch)
Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole được
nghiên cứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay. Theo phương pháp này,

đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea,
thioamide và các dẫn xuất của nó [5]). Ví dụ như thiazole (6) không có nhóm thế
sinh ra khi ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5).
Cl

S

H2C

CH

HC

S

to

NH2

O

N

(5)

(4)

(6)

Phản ứng trên đạt hiệu suất thấp vì thioamide không bền. Tuy nhiên các

đồng đẳng của thioamide thì bền vững hơn nhiều, phản ứng trong điều kiện đơn
giản [1].
S
Cl

S
CH3

H2C

C

O

(7)

N

benzen

C
H3C

CH3

95oC

NH2

(8)

H3C

(9)

Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất
chứa dị vòng thiazole như sau:


Theo tài liệu [21], tác giả đi từ 3-acetylcoumarin (10) thực hiện phản ứng
brom hóa thu được 3-(2-bromoacetyl)coumarin (11). Tiếp tục cho chất này phản
ứng với thiosemicarbazone của các aldehyde thơm khác nhau (12) để tạo thành
hợp chất 3-[2-(2-arylidenehydrazinyl)thiazol-4-yl]coumarin (13). Các phản ứng
chuyển hóa được thực hiện theo sơ đồ sau:
O

O
Br

Br2

O

CH3COOH

O

O

(10)

O

(11)

3-acetyl-2H-chromen-2-one
(3-acetylcoumarin)

S
H
C NNHCNH2
R
S

(12)
R

NHN=CH
N

O

O
(13 a-i)

Hợp chất

R

Hợp chất

R

13a

H

13f

4-NO 2

13b

4-CH 3

13g

2-Cl

13c

4-Cl

13h

2-Br

13d

4-OH

13i

4-Br

13e

4-F

Theo tài liệu [9], hai tác giả P. Manivel và F. Nawaz Khan đi từ dẫn xuất
của isoquinoline thiosemicabazone (14) cho ngưng tụ với α-bromoacetophenone
cùng các dẫn xuất (15) để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng thiazole (16). Phản ứng
được thực hiện ở 500C trong vòng 2 giờ, chất rắn được lọc và kết tinh trong dung
môi thích hợp thu được sản phẩm.


Các chất được tổng hợp theo sơ đồ sau:
R2

R3

R1

R4

H2N

R5
S

HN

R5

NH

S

O
Br

R4

N
NH

HN

N
R3

R1

N

R2

Hợp chất

(16 a-i)

(15)

(14)

16a

R1
H

R2
H

R3
CH 3

R4
H

R5
H

16b

H

CN

H

H

H

16c

H

F

Cl

H

H

16d

H

H

CF 3

H

H

16e

H

H

Cl

H

H

16f

H

H

CN

H

H

16g

H

H

F

H

H

16h

F

H

Cl

H

H

16i

H

CF 3

H

CF 3

H

Theo tài liệu [13], đi từ 8-hydroxyquinoline (17) tác giả thực hiện phản
ứng acyl hóa gắn nhóm acetyl vào vị trí số 5 trong vòng quinoline bằng cách cho

(17) tác dụng với acetyl chloride (xúc tác là AlCl 3 ) thu được (8-hydroxyquinolin5-yl)methyl ketone (18). Từ (18) cho tác dụng với dẫn xuất của
thiosemicarbazide tạo thành thiosemicarbazone (19). Cuối cùng là thực hiện
phản ứng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (19) mới tổng hợp được với các dẫn
xuất của α-bromoacetophenone trong dung môi ethanol có thêm natri axetat khan
thu được sản phẩm (20).


Các phản ứng được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau:
H3C

O
H3C
N

Cl

AlCl3

OH

O

N
OH

(17)
H2N

(18)

ethanol

NH

R
N
H

S

S

R1

N

H3C

S

N

N

R

N

H3C

N
H

R

N
H

COCH2Br

R1
N

N

OH

OH

Natri acetate, ethanol

(19)

(20 a-e)

Hợp chất

R

R1

20a

CH 3

H

20b

CH 3

Br

20c

CH 3

Cl

20d

C2H5

CH 3

20e

C2H5

OCH 3

Cũng theo phương pháp Hanztsch, đi từ thiosemicarbazide của 5-bromo2-hydroxybenzaldehyde (1) thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với
α-halocarbonyl, các tác giả trong tài liệu [7] đã tổng hợp thành công hợp chất 4bromo-2-[{2-[4-(p-tolyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (21).


Các chất được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa sau:
OH

OH

S

NH2NHCSNH2
N

MeOH
Br

Br

CHO

N
H

NH2

CH3

COCH2Br

OH
S
N
Br

N
H

CH3

N
(21)

2. Phương pháp đóng vòng trực tiếp
Dị vòng thiazole được tạo thành bằng cách cho hợp chất có mang nhóm
acetyl (-COCH 3 ) phản ứng với các hợp chất mang nhóm –NHC(=S)- (thiourea
hoặc thioamide) có thêm brom hoặc iod làm tác nhân đóng vòng.
Áp dụng phương pháp này, theo tài liệu [6] từ acetophenone (22) tác giả
cho phản ứng với thiourea, dung dịch brom được thêm vào hỗn hợp phản ứng từ
từ từng giọt thật chậm, sau khi thêm brom xong hỗn hợp phản ứng được đun cách
thủy, để yên qua đêm lọc và kết tinh sản phẩm trong dung môi thích hợp tạo
thành 2-amino-4-phenylthiazole (23). Sơ đồ phản ứng như sau:
CH3

O
(22)

NH2

H2N

S

S

Br2

N

t0

NH2

(23)

Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR Pattan cùng các
cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (25) bằng cách cho các
dẫn xuất của acetophenone (24) với thioure có mặt brom hoặc iod.


R

NH2

H2N

COCH3

Br2
t0

S
R
N

S
(24)

NH2

(25) R = Cl
R = OCH3

Theo tài liệu [23] hợp chất 3-(2-aminothiazole-4-yl)-2H-chromen-2-one
(26) được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đó áp dụng phương pháp
đóng vòng trực tiếp hợp chất (10) với thiourea có mặt iod tạo thành 3-(2aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (26). Phản ứng tổng hợp (26) từ (10) chỉ
xảy ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian 3-(2-bromoacetyl)-2Hchromen-2-one (11). Sơ đồ phản ứng như sau:
O

C
H2

Br

Br2/CHCl3
O

4h
O

O

3-(2-bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (11)
S
CH3

DMF,
8h

NH2-C-NH2
S

O

O

(10)
3-acetyl-2H-chromen-2-one

S
NH2-C-NH2
N

NH2

I2/ 8h
O

O

(26)

3-(2-aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one

III. ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT
Với những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao, các hợp chất chứa
dị vòng thiazole đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rất lâu. Qua các nghiên
cứu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa dị vòng thiazole và dẫn xuất của
nó có khả năng kháng khuẩn chống nấm

[12, 26]

, kháng viêm

[3, 16, 25]

, chống các

cơn co giật [19, 29], chống ung thư [10, 15], gây ức chế sự phân chia tế bào [5].


Chúng tôi xin trích dẫn một số trường hợp tiêu biểu làm đại diện.
Dị vòng thiazole trong các chế phẩm đã và đang được sử dụng
Dị vòng thiazole được tìm thấy trong công thức cấu tạo của một số loại
thuốc như:
Thiamine (27) hay còn gọi là vitamin B 1 có tên hóa học là 3-[(4-amino-2methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-3-ium có khả
năng giúp cơ thể giải phóng năng lượng từ carbohydrate trong quá trình trao đổi
chất, ngoài ra nó còn giúp hệ thần kinh hoạt động bình thường bởi vai trò của nó
trong sự tổng hợp acetylcholine - một chất dẫn truyền thần kinh [19].
ClN+

N

N

OH

S

NH2

thiamine (27)

Sulfathiazol (28) có tên hóa học là 4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzene
sulfonamide được sử dụng để làm thuốc kháng sinh [31].
O

H
N
N

S
O
S

H2N

(28)
Sulf athiazol

Ritonavir (29) có tên thương mại là Norvir, tên hóa học là thiazol-5ylmethyl(3-hydroxy-5-[2-{3-[(4-isopropylthiazol-2-yl)methyl]-3-methylureido}3-methylbutanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate là chất có khả năng
chống HIV [4, 30].

CH3
H3C

H
N

H
N

N

O

S

N
H

S
O

N

HO

O

CH3

N

O
CH3

H3C

(29)
Ritonavir

Imidacloprid isostere (30) có tên hóa học là (E)-N-{1-[(2-chlorothiazol-5yl)methyl]imidazolidin-2-ylidene}nitramide, được sử dụng làm thuốc trừ sâu [4].
N
NH
S

N
NO2

N

Cl

(30)
Imidacloprid isostere

Epothilone (31) có tên hóa học là (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)
ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione), hợp chất này được
tổng hợp theo tài liệu [15]. Tiazofurin (32) có tên hóa học là 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]thiazole-4-carboxamide.
Theo nghiên cứu thì Epothilone, Tiazofurin có khả năng ức chế tế bào ung

thư ở người.
O
NH2
O

OH
O

S

HO
HO

O

N

H

O

Tiazof urin
N

O

Epothilone (31)

S

(32)
OH

OH

Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng kháng khuẩn và
kháng nấm


Theo tài liệu [24] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (33)
theo sơ đồ phản ứng như sau:
R1

S

O

N

EtOH, MW
Br
R2

H2N

R1

800C
S

R1=Aryl

Hợp

R2= Me, COOEt, NH2

R1

R2

33a

3,4-dichlorophenyl

NH 2

33b

2,5-dichlorophenyl

33c

Hợp

R2

(33)

R1

R2

33h

3,4-dichlorphenyl

Me

NH 2

33i

3-bromophenyl

Me

4-iodophenyl

NH 2

33j

2-chlorophenyl

Me

33d

3-bromophenyl

NH 2

33k

4-nitrophenyl

CO-OEt

33e

3,4-dimethoxyphenyl

NH 2

33l

Phenyl

CO-OEt

33f

4-methoxyphenyl

NH 2

33m

3,4-dichlorphenyl

CO-OEt

33g

4-methoxyphenyl

NH 2

chất

chất

Theo tác giả thì các chất (33a-m) tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn
và kháng nấm. Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001
mol/ml sử dụng Chloramphenicol làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi
khuẩn và Fluconazole làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm.
Khả năng kháng khuẩn: tác giả chọn 3 loại vi khuẩn để kiểm tra E. Coli,
M. Luteus và S. Aureus trong đó vi khuẩn E. Coli và S. Aureus là 2 loại vi khuẩn
phổ biến gây ra ngộ độ thực phẩm. Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 0.001
mol/ml các hợp chất (33a), (33d), (33g) và (33m) có khả năng ức chế tốt đối với
3 loại vi khuẩn trên.
Khả năng kháng nấm: 3 loại nấm được tác giả sử dụng để nghiên cứu khả
năng chống nấm là A. Flavus, A. Niger và C. Lunata. Khu vực ức chế được đo và
so sánh với chất tiêu chuẩn (Flucoazole). Kết quả kiểm tra cho thấy hợp chất
(33b), (33e), (33g) và (33m) có khả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu
chuẩn.


Theo tài liệu [11], các tác giả Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K.
Gyananchandran và P. D. Gokulan đã tổng hợp các dẫn xuất của dị vòng 2-amino

phenylthiazole từ các dẫn xuất của acetophenone và thioure.
CH3
H2N

R1

NH2

O
S
R2

Thiourea

I2/ NH3

NH2

N
R1
S

R2

(34a-e)

Hợp chất

R1

R2

34a

OCH 3

OCH 3

34b

H

NO 2

34c

Cl

H

34d

OCH 3

H

34e

NO 2

H

Các hợp chất (34a-e) được tác giả tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học
bằng cách kiểm tra khả năng kháng khuẩn với các loại vi khuẩn S. Aureus, S.
Paratyophi, E. Coli, V. Cholera và S. Sonnei ở các nồng độ 100 μg/ml, 250
μg/ml, 500 μg/ml và 750 μg/ml, sử dụng Streptomycin làm tiêu chuẩn để đánh
giá khả năng kháng khuẩn. Nhìn chung các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều
có hoạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở
cùng nồng độ kiểm tra thì chúng đều có khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử
nghiệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra. Các hợp chất (34a), (34b) có hoạt tính
kháng khuẩn tương tự như Streptomycin. Còn (34d) và (34e) thì hầu như không
có khả năng kháng khuẩn như Streptomycin. Khả năng kháng nấm: sử dụng
Carbendazim với nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống
nấm của các hợp chất (34a-e), kết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả


các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều có khả năng chống 2 loại nấm mà tác giả
sử dụng để nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans.
Theo tài liệu [27] thì các hợp chất (35a-j) có công thức cấu tạo như sau:
R1
NH
N

S

N
H
R2

(35)

Hợp

R1

R2

35a

4-NO 2

H

35b

4-Cl

35c

Hợp

R1

R2

35f

4-Cl

4-F

H

35g

3,4-diCl

4-F

3,4-diCl

H

35h

4-CH 3

4-F

35d

4-CH 3

H

35i

4-NO 2

2-OCH 3

35e

4-NO 2

4-F

35j

4-Cl

2-OCH 3

chất

chất

Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống
khuẩn và chống nấm, với các chủng vi khuẩn E. Coli, S. Aureus và các chủng
nấm Monascus Purpurea, Penicillium Citrinum. Kết quả kiểm tra cho thấy ở
nồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) có khả năng ức chế
trên 50% vùng phát triển của các vi khuẩn thử nghiệm. Các hợp chất này có khả
năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so
với thuốc tiêu chuẩn là Amikacin. Tương tự như trên ở nồng độ 50μg/ml thì hợp
chất (35a), (35b), (35c), (35g), (35h), (35i) và (35j) có khả năng ức chế trên 50%
vùng phát triển của các chủng nấm thử nghiệm. Nồng độ này được cho là tốt nhất
thậm chí còn tốt hơn khi được thử nghiệm ở nồng độ cao hơn (100 μg/ml, 200
μg/ml).
Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống các cơn co
giật

Theo tài liệu [19] thì các hợp chất 6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol-2(3H)ylidene)amino]-2H-chromen-2-one (36) và ethyl 3-ethyl-4-methoxy-2-[(2-oxo-


2H-chromen-6-yl)imino]2,3-dihydrothiazole-5-carboxylate (37) có khả năng
chống co giật.
O

C2H5

N
O

C2H5

H3CO

N

S

N

S

O

N

O

O

C2H5

H3CO

O

(37)

(36)

Theo tài liệu [29] đi từ 4-chloroacetophenone (38) và các chất cần thiết
khác, tác giả đã tổng hợp ra các hợp chất (42a-f).
Sơ đồ tổng hợp (42) từ (38) được trình bày như sau:
COCH3

Cl

thiourea/ I2

S

Cl
N

(38)

NH2

(39)

O
O

Cl

phenylchloroformate

S

Cl

O

N
O

N
H

(40)

NH2NH2.H2O
CH2Cl2

S

Cl

O
NH2

N
N
H

N
H

(41)

Aromatic aldehyde/ ketone

S

Cl

O
N

N
N
H
(42)

N
H

R2

R1

Hợp chất

R1

R2

Hợp chất

R1

R2

42a

H

H

42g

CH 3

4-OH

42b

H

4-Cl

42h

CH 3

3-Cl

42c

H

4-NO 2

42i

H

4-NO 2

42d

H

4-CH 3

42j

H

4-OH


42e

H

4-N(CH 3 ) 2

42k

C6H5

4-NO 2

42f

CH 3

4-CH 3

42l

C6H5

4-OH

Ngoài khả năng kháng khuẩn (P. Aeruginosa, S. Aureus, S. Albus, B.
Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) còn có khả năng chống co giật. Theo kết quả
nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29], cho thấy các hợp chất (42f), (42g),

(42i) và (42k) đều có khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và
(42h) thì không có khả năng này. Ngoài ra các chất (42a), (42c), (42d) và (42h)
là những chất gây ngộ độc thần kinh.
Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống ung thư
Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1Hbenzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là chất có khả năng chống ung
thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K 562
có IC 50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49
μM.
O

CH3
NH2

N
N

CH3

N

O

HO

S

S
S

(43)

NH2

HN

O

(44)

Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng
hợp theo phương pháp Hantzsch. Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhóm
thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với 4(2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide
(34) tạo thành các hợp chất chứa dị vòng thiazole (47) và (50). Từ hợp chất (47)
và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo
thành những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử có chứa vòng thiazole. Các
hợp chất (48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa dưới đây:


NHAc

NH2

O

NH2

R

Br

N
R
S

S

(45)

(46)
NH4SCN
H
N

NHAc

O
Br

NH2
S

N
R

N

(47)

S

R1

R

NH2

(49)

S
O

NH4SCN
Br
NH2

H
N

N
S

N

N

R1

N
H

R

R

S
S

S

(50)

(48a-l)
R1
O
Br
R1

N
N

N
H

R

S

S

(51a-l)

Hợp

R

R1

48a

CH 3

H

48b

CH 3

CH 3

chất

Hợp

R

R1

51a

CH 3

H

51b

CH 3

CH 3

chất


48c

CH 3

OCH 3

51c

CH 3

OCH 3

48d

CH 3

Cl

51d

CH 3

Cl

48e

CH 3

NO 2

51e

CH 3

NO 2

48f

CH 3

NHCOCH 3

51f

CH 3

NHCOCH 3

48g

C6H5

H

51g

C6H5

H

48h

C6H5

CH 3

51h

C6H5

CH 3

48i

C6H5

OCH 3

51i

C6H5

OCH 3

48j

C6H5

Cl

51j

C6H5

Cl

48k

C6H5

NO 2

51k

C6H5

NO 2

48l

C6H5

NHCOCH 3

51l

C6H5

NHCOCH 3

Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống
lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Kết quả kiểm tra cho thấy chúng có khả
năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu
mô, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer
Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc. Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất
(48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có khả năng ức chế tốt đối
với các tế bào BC, NSCLC. Các hợp chất (51d), (51f), (51j) còn có khả năng ức
chế đối với tế bào CNSC.
Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn
xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác
dụng có ý nghĩa. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị
vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào
việc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên
cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2hydroxybenzaldehyde.
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM


CHƯƠNG 2:

THỰC NGHIỆM