Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và các phương pháp điều trị hiện nay (bài dịch)

Tổng quan về Lupus ban đỏ hệ thống và
các phương pháp điều trị hiện nay
Người dịch : Cao Thị Thu Huyền
Nguồn: Formulary. 2011;46: 778-194

Tóm tắt
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là m ột rố i loạn tự miễn, có ảnh hưởng đến nhiêu bộ phận trong cơ thê
gồm da, thận và não. Nguyên nhân chính xác g ây bệnh còn chưa được làm sáng tỏ, song yếu tô'di
truyền, nguồn gốc chủng tộc, yểu tô'môi tn rờ n g và các loại thuốc đêu có th ể liên quan đến sự p h át
triển của bệnh. Phụ nữ, ngư ời M ỹ gốc Phi và gốc La tinh có khả năng m ắc SLE cao hơn. Việc chẩn
đoán sớm và lự a chọn phưoTig pháp điêu trị hiệu quả làm cải thiện đáng k ể tỷ lệ sống sót sau 5 ,1 0
và 2 0 năm. Những biện pháp điều tr ị không dùng thuốc còn hạn chế, phần lớn liên quan đến việc
ngăn không tiếp xúc với ánh nắng m ặ t trời, m ặc quân áo bảo vệ và bôi kem chống nắng. Việc điêu trị
bằng thuốc thường hư&ng tó i các triệu chứng đặc hiệu hay các cơ quan có liên quan. Phương pháp
điêu ừ ị bao gôm sử dụng các thuốc steroid, các thuốc chông sốt rét, các thuốc g ây độc tế b ào /ứ c chế
miễn dịch. B ài tổng quan này đê cập đến diễn biến lâm sàng của SLE, các phư tm g pháp điêu tr ị khác
nhau và điêu trị các rố i loạn đặc hiệu của bệnh như viêm thận do lupus.

Lupus ban đỏ hệ
thống là m ột bệnh viêm,
tự miễn, đa cơ quan. Tỷ
lệ mắc bệnh SLE hàng
năm tại Mỹ là từ 2,0 đến
7,6 ca/100 000 người/
năm và tỷ lệ phổ biến
của bệnh là 14,6 đến 6 8
ca/100 000 người. Tỷ lệ
sống sót sau 5 năm đã
tăng lên từ 50% số bệnh
nhân tới 8 8 % rồi tới 96%
số người được chẩn

đoán SLE. Tỷ lệ sống
sót sau 10 năm là 95%
và 71% lấn lượt đối với
bệnh nhân trẻ và bệnh
nhân cao tuổi hơn. Tỷ
lệ sổng sót sau 2 0 năm
hiện nay ước tính đạt
khoảng 80%, do được
chấn đoán sớm và có
nhiều phương pháp điểu trị hiệu quả hơn.
SLE chủ yếu gặp ở người trưởng thành, thường là
phụ nữ ở độ tuổi sinh sản (từ 20 đến 40 tuổi), tỷ lệ nữ
giớiinam giới là từ 9:1 đến 15:1. Khoảng 8 % đến 15%
số ca xảy ra ở trẻ em. Người cao tuổi được chẩn đoán
SLE thường có biểu hiện bệnh nhẹ hơn. Các yếu tố
vể di truyền và chủng tộc cũng liên quan đến việc

tăng nguy cơ mắc SLE. Phụ
nữ Mỹ gốc Phi có tỷ lệ cao
gấp 3 đến 4 lẩn so với phụ
nữ da trắng. Thêm vào đó,
người gốc Phi vùng Caribê,
người Châu Á, người dân
Châu Mỹ bản địa và người
gốc La tinh có tỷ lệ mắc
SLE cao hơn người da
trắng. Điều này khác so
với lupus ban đỏ gây ra
bởi thuổc (DILE), căn bệnh
gây ra trên nữ giới và nam

giới với tỷ lệ tương đương
nhưng có tỷ lệ cao hơn và
mức độ nghiêm trọng hơn
ở người da trắng so với
người Mỹ gốc Phi.

Sinh lý bệnh/ Nguyên
nhân
Sự tiến triển của SLE là
m ột quá trình miễn dịch phức tạp do rối loạn điểu
hòa tế bào lympho B và lympho T, sự sản xuất kháng
thể và sự hình thành phức hợp miễn dịch. Cytokin
được cho là có vai trò quan trọng trong SLE; tuy
nhiên, phạm vi tác động của nó lên sự phát triển của
lupus vẫn chưa rõ ràng. Sự liên quan này giúp giải
thích sự khác nhau giữa những biểu hiện lâm sàng


vào đó, tổn thương thận và hệ thẩn kinh trung ương
không xảy ra ở đa số các trường hợp. Thời gian xuất
hiện các biểu hiện bệnh thường từ 4 đến 20 tuán sau
khi bắt đáu dùng thuốc, song m ột số trường hợp xảy
ra sau vài năm sau khi dùng thuốc.

Đánh giá kết qủa điều trị
Tiến triển của bệnh; Tiến triển của SLE chia làm
3 dạng: bùng phát, mạn tính và tiềm ẩn. Đợt bùng
phát hay tái phát bệnh xảy ra đ ột ngộc và không thể
dự báo trước, bệnh nhân thường có trạng thái sức
khỏe tố t giữa các đợt phát bệnh. Các yếu tố có thể

gây phát bệnh bao góm căng thẳng, làm việc quá
mức, khủng hoảng tâm lý, ánh sáng mặt trời, tia tử
ngoại, nhiễm khuẩn, chấn thương, phẫu thuật, mang
thai, ngưng thuốc đột ngột, không tuân thủ điểu trị,
dùng thuóc và tiêm chủng. Xét nghiệm huyết học
không hữu ích trong việc dự đoán đợt phát bệnh
bởi nó có thể xảy ra dù không có biểu hiện lâm sàng
nào. SLE mạn tính có số loại biểu hiện dai dẳng như
viêm màng hoạt dịch mạn, giảm tế bào máu mạn,
lupus dạng đĩa thể hoạt động. Các chứng bệnh mạn
tính này có thể hoặc không cán điểu trị. Những bệnh
nhân có trạng thái tiềm ẩn có thời gian thuyên giảm
lâu trước khi xuất hiện thêm đợt bùng phát mới.
Bệnh nhân có thể bị các bệnh mắc kèm có liên quan
đến SLE (như rối loạn tâm thẩn - thẩn kinh và viêm
thận).
Đánh giá tiên triển của bệnh:Tiến triển của bệnh
có thể được đánh giá bằng các bộ công cụ đã được
thẩm định như chỉ số tiến triển bệnh lupus ban đỏ
hệ thống (SLEDAI), thang đánh giá Quốc gia về độ an
toàn của estrogen trên bệnh lupus ban đỏ (SELENA),
thang đánh giá bệnh lupus của Anh (BILAG), tiêu
chuẩn đổng thuận Châu Âu vể đánh giá tiển triển
bệnh lupus (ECLAM), hay tiêu chuẩn đánh giá tiến
triển của lupus ban đỏ hệ thống (SLAM), là những
tiêu chuẩn giúp dự đoán tố t vế tổn thương, tình
trạng viêm có hổi phục và tử vong. Nhóm chuyên
trách về SLE của Hiệp hội Châu Âu về chống bệnh
thấp khớp (EULAR) đã để nghị cẩn phải có ít nhất
m ột trong những tiêu chuẩn trên để giám sát tiến

triển của bệnh. Chỉ sổ tiến triển bệnh lupus (LAI) là
m ột thang đo trực quan để đánh giá chung và trên
từng cơ quan. Chỉ số tổn thương của cơ quan hợp
tác quốc tế về lupus hệ thống/ACR (SLICC/ACR) ghi
nhận số lượng các tổn thương cơ quan không hói
phục. Để đánh giá tình trạng sức khỏe có thể sử
dụng tiêu chí chất lượng sóng liên quan tới sức khỏe
(HRQOL) hay phiếu khảo sát ngắn về sức khỏe gốm
36 mục (SF-36).

146 Nghiên Cứu dược Thống t l n t h u õ c

Sỗ 4/201 ì

Theo dôi: Bệnh nhân với tình trạng bệnh không
ổn định có thể cẩn được theo dõi thường xuyên vào
mỗi tuần. Những bệnh nhân ở tình trạng ổn định
hơn nói chung có thể thăm khám 3 đến 4 tháng/lán.
Khám lâm sàng bao góm da, niêm mạc, hạch bạch
huyết, ngực, tim , bụng, tứ chi, các hệ thống cơ xương
và thẩn kinh. Các xét nghiệm bao gồm đếm sổ lượng
tế bào máu ngoại vi, số lượng tiểu cẩu, creatinin, xét
nghiệm chức năng gan và phân tích nước tiểu. Có
thể cẩn đến những giám sát khác dựa trên phác đồ
điều trị của bệnh nhân và các cơ quan đích có liên
quan. Các thông số giám sát cụ thể cắn cho từng loại
thuốc được thảo luận dưới đây trong phần điéu trị.

Điều trị không dùng thuốc
Có rất ít tài liệu trong y văn để cập đến việc điểu trị

SLE không dùng thuốc. Dù thiếu bằng chứng, những
hướng dẫn từ EULAR và ACR đã đưa ra được m ột sổ
khuyến cáo. Tất cả những bệnh nhân mắc SLE cẩn
được bảo vệ bởi tác động từ mặt trời do gắn 1/3 số
bệnh nhân nhạy cảm với nguồn sáng này. Bệnh nhân
nên được hướng dẫn tránh tiếp xúc trực tiếp với
ánh sáng mặt trời, dùng quẩn áo bảo vệ và bôi kem
chổng nắng để ngăn chặn tia tử ngoại UVA và UVB.
Bệnh nhân nên được tư vấn tránh dùng giường có
chất liệu thuộc da . Điều này đặc biệt quan trọng đối
với những bệnh nhân SLE có tổn thương da. Ngừng
hút thuốc cũng được khuyến cáo nên áp dụng với
tất cả bệnh nhân SLE bởi những người hiện đang hút
thuốc có chỉ sổ SLEDAI cao hơn những người trước
đây đâ từng hút hay chưa bao giờ hút thuốc.
Bệnh nhân cũng cán duy trì dinh dưỡng hợp lý,
trong đó cán bổ sung đủ lượng calci và vitamin D.
Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh
nhân điểu trị dài ngày bằng glucocorticoid. Nồng độ
vitamin D cũng nên được theo dõi định kỳ, do bệnh
nhân được khuyến khích tránh tiếp xúc ánh sáng
mặt trời nên có thể gây ra việc chuyển đổi không
đủ vitamin D trên da. Thêm vào đó, bệnh nhân được
khuyên nên tập thể dục đều đặn. Bệnh nhân có thể
cẩn đến những liệu pháp điểu trị không dùng đến
thuốc dựa trên biểu hiện của các bệnh mắc kèm
(như ăn kiêng và luyện tập với những bệnh nhân có
bệnh tim mạch).

Điều trị bằng thuốc

Các hướng dẫn của ACR (1999) và của EULAR
(2008) là những hướng dẫn được sử dụng phổ biến
nhất nhưng cũng có m ột vài điểm hạn chế, đặc biệt
là hướng dẫn của ACR bởi tính chất thiếu cập nhật
của tài liệu. Các loại thuốc mới hơn đã không được


đưa vào hướng dẫn bởi khi đó chúng chưa được đưa
vào sử dụng tại thời điểm xây dựng hướng dẫn.
Điều trị SLE mang tính cá thể rất cao và phụ thuộc
vào biểu hiện triệu chứng, các cơ quan tổn thương
và mức độ nặng của bệnh. Thời gian điều trị cũng có
tính cá thể cao và dựa vào đáp ứng của từng bệnh
nhân. Các thuốc điểu trị sốt rét và NSAIDs có hiệu
quả trong việc điều trị các triệu chứng nhẹ như đau
khớp và các biểu hiện trên da. Corticoid đường uống
và các thuốc gây độc tế bào được sử dụng trên bệnh
nhân nặng hơn. Các thuốc khác (cỵclophosphamid,
các thuốc ức chê' miễn dịch, tacrolimus) có thể được
sử dụng tùy vào mức độ nặng của bệnh cũng như
các cơ quan tổn thương khác nhau. Belimumab là
m ột hoạt chất mới được phê duyệt sử dụng trên
bệnh nhân từ thể nhẹ tới trung bình đang điều trị
bằng phác đồ chuẩn.
NSAIDs: Các NSAIDs thường được kê cho bệnh
nhân SLE do hơn 90% bị đau khớp hoặc viêm đa
khớp. Do có ít dữ liệu vể khả năng cải thiện các tiêu
chí lâm sàng của SLE nên sử dụng thận trọng các
NSAIDs và cẩn cân nhắc tới những nguy cơ khi dùng
thuốc trong m ột thời gian dài. NSAIDs có tác dụng ức

chế COX-2, làm ức chê' tổng hợp các prostaglandin là
trung gian gây viêm và đau. Bên cạnh COX-2, NSAIDs
có thể ức chê' cả COX-1, gây ức chê' prostaglandin có
vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Do
đó, NSAIDs có thể gâỵ xuất huyết tiêu hóa, đặc biệt là
ở những bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài
và/hoặc trên những bệnh nhân đang được điều trị
bằng corticoid. Do vậy, cẩn dùng những NSAIDs ức
chê' chọn lọc COX-2, như celecoxib và tránh những
thuốc ức chế không chọn lọc như piroxicam và
ketorolac. Hơn nữa, bệnh nhân dùng NSAIDs trong
thời gian dài cắn được dùng thêm thuốc ức chế bơm
proton hay kháng thụ thể H2 để ngăn ngừa các biến
chứng và giảm thiểu những tác dụng có hại. Bệnh
nhân dùng thuốc lâu dài nên được đếm số lượng
tế bào máu và nồng độ creatinin huyết thanh hàng
năm và được hướng dẫn theo dõi những dấu hiệu/
triệu chứng của xuất huyết (chảy máu bất thường,
xuất hiện máu trong phân hay nước tiểu).
Thuốc điều trị sốt rét: Các thuốc điểu trị sốt
rét được sử dụng để điểu trị và ngăn ngừa các đợt
phát bệnh đặc biệt hữu ích cho đau khớp không
kiểm soát được bởi NSAIDs. Các thuốc này cũng có
thể có tác dụng trên m ột số tổn thương ngoài da.
Hydroxỵchloroquin là thuốc điếu trị sốt rét được kê
đơn nhiều nhất, có mặt trong 95% số đơn thuốc cho
bệnh này tại Mỹ. Điều này do thuốc ít có khả năng
gây tác dụng có hại trên mắt và tiêu hóa hơn so với

các thuốc điểu trị sốt rét khác. Hydroxychloroquin

cũng cho thấy có tác dụng duy trì việc thuyên giảm
bệnh, bảo vệ chống lại các biến cổ vể mạch máu
và huyết khối và cải thiện nồng độ lipid. M ột thuốc
kháng sốt rét khác là cloroquin cũng có thể được sử
dụng.
Cơ chế tác dụng của các thuốc điểu trị sốt rét
trong việc điểu trị SLE chưa được làm sảng tỏ hoàn
toàn nhưng có thể là do đặc tính ức chế miễn dịch và
chống viêm đã được biết tới của th u ố c Thuốc cũng
có tác dụng ức chế hấp thụ tia uv, giúp làm giảm tổn
thương da.
Tác dụng bất lợi thường gặp nhất bao góm rối
loạn tiêu hóa, phản ứng trên da, đau đẩu và chóng
mặt. Các phản ứng có hại nghiêm trọng nhưng hiếm
gặp bao gồm rối loạn tâm thần, co giật, gây độc với
thần kinh, bệnh cơ xương, bệnh cơ tim và độc với thị
giác, có thể gâỵ mất thị lực vĩnh viễn. ACR khuyến
cáo tất cả các bệnh nhân cần phải trải qua cuộc kiểm
tra cơ bản về thị lực trước khi bắt đẩu sử dụng các
thuốc điều trị sốt rét, sau đó là các đánh giá nhãn
khoa được thực hiện cứ 6 hay 12 tháng m ột lẩn. Hội
Nhãn khoa Hoa Kỳ năm 2002 đâ công bố khuyến
cáo cho việc ngăn ngừa bệnh lý võng mạc. Khuyến
cáo này dựa trên gánh nặng kinh tế của việc kiểm
tra thường xuyên, nguy cơ cho bệnh nhân và thời
gian điểu trị bằng thuốc kháng sốt rét. Do chưa có
các thông số chuẩn cho việc kiểm tra, nên tuân thủ
các tiêu chuẩn thực hành ưu tiên của Hội Nhãn khoa
Hoa Kỳ dựa trên độ tuổi bệnh nhân nếu như không
có các yếu tố nguy cơ.

G/ucocorí/co/d; Glucocorticoid đường toàn thân
được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc ức
chê' miễn dịch khác cho bệnh nhân đã có tổn thương
rõ rệt trên các cơ quan, đặc biệt là thận và hệ thẩn
kinh trung ương. Liểu cao (40 đến 60 m g/ngày với
prednison hay tương đương prednison) được dùng
cho những bệnh nhân SLE nặng, trong khi liểu 10
mg/ngày hay thấp hơn dùng cho bệnh nhân SLE
nhẹ hơn để kiểm soát các triệu chứng trên da hay
có xương khớp không đáp ứng với các thuốc khác.
Liều dùng và dạng bào chế có thể thay đổi tùy theo
mức độ nặng của bệnh và các biến chứng nhưng
thời gian điểu trị nên được rút ngắn nhất có thể để
tránh các biến chứng như đau cơ, loãng xương, tăng
huyết áp, tiểu đường, xơ vữa mạch máu và nhiễm
khuẩn. Các bệnh nhân có liệu trình điểu trị dài ngày
nên được theo dõi định kỳ về những biến chứng này.
Nên kiểm tra cholesterol toàn phẩn và mật độ xương
hàng năm. Nổng độ đường huyết nên được kiểm tra
3 đến 6 tháng m ột lẩn.


Các thuốc gây độc tè bào/ức chế miễn dịch;
Những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc kháng
sốt rét hay glucocorticoid nên được cân nhắc sử
dụng các thuốc ức chế miễn dịch cho những biểu
hiện bệnh nặng hơn. Các chất thuộc nhóm này bao
gồm cỵclophosphamid, azathioprin, mycophenolat
mofetil và methotrexat. Phẩn lớn những dữ liệu
vể các thuốc này đểu tập trung trên viêm thận do

SLE. Cần lưu ý tránh sử dụng m ycophenolat mofetil,
cyclophosphamid, azathioprin và methotrexat trong
thai kỳ. M ột số thuốc có khả năng gây ra các triệu
chứng về tâm thẩn cũng như những biểu hiện nặng
trên da.
Đường tiêm tĩnh mạch với cỵclophosphamid nói
chung hay được sử dụng hơn do ít có tác dụng phụ
hơn so với đường uống. Có thể tiêm tĩnh mạch cùng
với acid mercapto-ethanesulphonic (mesna) để
giảm nguy cơ gây tổn thương bàng quang khi dùng
cỵclophosphamid. M ycophenolat có nhiều hứa hẹn
hơn khi so sánh với cỵclophosphamid; tuy vậy, vẫn
thiếu dữ liệu vể việc sử dụng lâu dài thuốc này, nên
cyclophosphamid vẫn được ưu tiên dùng kết hợp
với thuốc steroid để điểu trị viêm thận hệ tàng sinh.
M ột số thuốc khác (fludarabin và cladribin) cũng
được thử nghiệm trên bệnh nhân nặng và dai dẳng
hơn. Phẩn lớn dữ liệu của các thuốc này từ những
thử nghiệm không đối chứng hay và m ột số rất ít
thử nghiệm có đối chứng, cẩn th iết tiến hành thêm
các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng để có thể chỉ
định sử dụng các thuốc này.
Belimumab: Vào tháng 3/2011, belimumab
(Benlysta) được FDA phê duyệt cho điểu trị cho bệnh
nhân SLE thể hoạt động dương tính với tự kháng
thể đang được sử dụng phác đổ điểu trị chuẩn.
Belimumab có cơ chế tác dụng riêng biệt làm rối
ioạn chức năng hoạt động của tế bào B bằng cách ức
chế yếu tố hoạt hóa tế bào lympho B (BlyS). Sự giảm
nồng độ BlyS có liên quan đến việc cải thiện bệnh và

sự tăng nồng độ BlyS liên quan đến việc trẩm trọng
hơn bệnh cũng như xuất hiện các đợt bùng phát
bệnh ở mức độ nhỏ và trung bình.
Độ an toàn và hiệu quả của belimumab đã được
đánh giá trong 3 nghiên cứu ngẫu nhiên và mù đôi
có đối chứng với giả dược. Trong tất cả 3 nghiên
cứu này, bệnh nhân mắc SLE theo tiêu chuẩn của
ACR và đang theo các phác đổ điều trị chuẩn gồm
corticosteroid, thuốc kháng sốt rét, NSAIDs và thuốc
ức chế miễn dịch (dùng đơn độc hay phối hợp).
Không lựa chọn bệnh nhân dùng cyclophosphamid
cùng với những bệnh nhân bị viêm thận do lupus
hay bệnh lý thẩn kinh trung ương.

148 Nghiên Cứu duọc Thông tin thuõc SỐ4/2011

Nghiên cứu pha 2 gồm các bệnh nhân có tiền sử
phát hiện được tự kháng thể và có kết quả đổng nhất
giữa tỷ lệ % thay đổi ở điểm số SELENA-SLEDAI và thời
gian có đợt bùng phát n h ẹ /trun g bình hay nặng.Đánh
giá trên toàn bộ quần thể nghiên cứu, belimumab tỏ
ra dung nạp tố t nhưng không làm giảm đáng kể tình
trạng bệnh hay các đợt phát bệnh. Khi đánh giá trên
phân nhóm bệnh nhân có huyết thanh dương tính
(71,5% nhóm người), thuốc có tác dụng cải thiện đáp
ứng rõ rệt. Điểu này dẫn tới việc đánh giá và phát triển
tiêu chí mới là Chi số đáp ứng SLE (SRI) được sử dụng
làm tiêu chí đánh giá chính trong cả 2 nghiên cứu pha
3. SRI sửdụng điểm SELENA-SLEDAI để đánh giá sựcải
thiện chung, sử dụng điểm BILAG để đảm bảo không

làm trầm trọng hơn cơ quan đích và điểm đánh giá
chung của bác sĩ.
Thử nghiệm pha 3 (BLISS-5245 và BLISS-7646)
chi lựa chọn những bệnh nhân khi kiểm tra có huyết
thanh dương tính và sửdụng chỉ số SRI ởtuần 52 làm
tiêu chí đánh giá chính. BLISS-52 (n=865) và BLISS-76
(n=819) đã ngẫu nhiên bệnh nhân đang được điểu trị
bằng phác đồ chuẩn vào nhóm dùng kèm giả dược,
belimumab 1 mg/kg, hoặc belimumab 1 0 m g/kg lẩn
lượt trong 52 tuần hoặc 76 tuấn. Cả hai nghiên cứu
đểu cho thấy có sựcải thiện đáng kể vể đáp ứng trên
bệnh nhân theo SRI khi dùng beiim um ab 10mg/kg
so với dùng giả dược sau 52 tuần: tỷ lệ đáp ứng là
57,6% so với 43,6% (p=0,0006) trong nghiên cứu
BLISS-52 và lẩn lượt là 43.2% so với 33.5% (p=0,017)
trong nghiên cứu BLISS-76. sổ bệnh nhân cẩn thiết
để điều trị cho BLISS-52 và BLISS-76 theo thứ tự là
8 và 11. Kết quả sau 76 tuần ở nghiên cứu BLISS-76
không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa
belimumab lOm g/kg so với giả dược vể tỷ lệ % đáp
ứng trên bệnh nhân theo SRI (38,5% so với 32,4% ,
P = 0 ,1 3). Dữ liệu về độ an toàn sau tuần 76 cho thấy
belimumab nhìn chung được dung nạp tố t với tỷ lệ
biến cổ có hại, nhiễm khuẩn và ngừng thuốc tương
tự như vớ igiảdư ợ c.

Điều trị các biểu hiện đặc trưng của bệnh
Viêm thận do lupus: Bệnh nhân viêm thận tỵp l/ll
theo phân loại của WHO nhìn chung có tiên lượng tố t
và đơn giản chỉ cẩn giám sát xem có xuất hiện những

triệu chứng nặng hơn. Những bệnh nhân typ lll/IV
theo phân loại của WHO nhìn chung có tiên lượng
xấu và cần được điểu trị tích cực. Với phương pháp
điểu trị thích hợp, tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh
nhân đạt tới 90%. Thông tin chi tiế t về các thuốc phổ
biến được dùng trong điểu trị viêm thận do lupus
được trình bày trong bảng 3.


Co chế tác dung

Liều dùng

Phản ứng cỏ hai

Cyclophosphamld

Tiễn thuốc ức chẽ'
miễn dịch - ngăn
cản sự phân chia
tễ bào

500 - 1000 mg/m2 dịch truyén tĩnh mạch
1
lán/tháng
Viêm thận: 500 - 1000 mg/m2 IV truyến
tĩnh mạch trong vòng 6 tháng, sau đó cứ 3
tháng 1 lán trong 18 tháng
Đường uổng: tối đạ 2 mg/kg/ngày trong
thời gian tói đa la 6 tháng

Buổn nôn/nôn, rụng tóc, ức chế sinh tủy xương, nhiễm
khuẩn, ung thư bàng quang (xảy ra nhiều hơn khi dùng
đường uống), bệnh ác tính trên da, u lympho, bệnh
bạch cấu, phân loại nguy Cũ trong thai kỳ: D

Methotrexat

ức chế miễn dịchứcchédihydroíolic
acid reductase

7 ,5 -1 5 m g l lán/tuán

Buón nôn/nôn, đau ngực, sưng loét miệng, giảm bạch
cầu, mệt mỏi, sốt, mất nước, nhiêm độc gan cáp và
mạn, bệnh phổi, u lympho, phản ứng nặng trên da,
nhiễm khuẩn cơ hội, phân loại nguy cơ trong thai kỳ: X

Mycophenolat
mofetil

Tiễn thuõcức?hế
miễn dich - ức chế
inosin monophosphatdehydroge_____ oase_____

1g 2 lẩn/ngày trong 6 tháng, sau đó 0,5 g X
2 lán/ngày trong 6 tháng

Tiêu chảy, thiếu máu, giảm bạch cẩu, u lympho, giảm
tiểu cắu, nhiễm khuẩn (cytomegalovirus và herpes),

phân loại nguy cơtrong thai kỳ; D

Azathioprin

ức chế miễn dịch
- dẫn chất của
mercaptopurin

1 - 2 mg/kg/m2 thường được dùng trong
các nghiến cứu, liéu có thể tăng đến 4 mg/
kg/m2

Giảm bạch cáu, ^iảm tiểu cẩu, thiếu máu hổng cáu to,
giảm 3 dòng tẽ bào máu ngoại vi, ức chế tủy xương,
độc tủy xương, ung thư da, nhiêm khuẩn, u lymphũ,
buổn nôn/nôn, tiêu chảy, mệt, đau cơ, phân loại nguy
cơtrongthaikỳiD

Thuốc

Điểu trị viêm thận do lupus bao góm hai giai
đoạn: tấn công và duy trì. Đã có nhiều tranh luận về
việc nên sử dụng thuốc nào đặc biệt trong điểu trị
duy trì do các vấn để liên quan đến từng thuốc và
dữ liệu còn hạn chê' về các thuốc này. Việc lựa chọn
loại thuốc phù hợp phụ thuộc vào mức độ nặng của
bệnh, nguy cơ xuất hiện các tác dụng có hại, mong
muốn bảo tồn khả năng sinh sản và chi phí điều trị.
Thông thường, bệnh nhân sẽ bắt đáu phác đổ điểu
trị cyclophosphamid truyền tĩnh mạch phổi hợp với

corticosteroid hoặc m ycophenolat mofetil. Phân
tích gộp về các phác đồ điều trị viêm thận do lupus
nhìn chung cho thấy hiệu lực tương đương giữa
m ỵcophenolat mofetil và cyclophosphamid trong
điều trị tấn công. Các nghiên cứu trong phân tích
này thường kéo dài từ 6 đến 1 2 tháng.
Cyclophosphamid phối hợp với corticosteroid
cho thấy khả năng cải thiện chức năng thận do làm
giảm nguy cơ tăng gấp đôi nóng độ creatinin huyết
(RR=0,59; khoảng tin cậy 95%: 0,4-0,88) và nguy
cơ tái phát (RR=0,3; khoảng tin cậy 95%: 0,1-0,94)
so với corticoid dùng đơn độc. Tuy nhiên, phác đổ
này không cải thiện được tỷ lệ tử vong. Các vấn để
an toàn là mối lo ngại lớn về cỵclophosphamid,
đặc biệt đối với những phụ nữ ở độ tuổi sinh sản.
Nguy cơ suy buồng trứng tăng đáng kể khi dùng
cỵclophosphamid phối hợp với corticoid so với khi
chỉ dùng corticoid đơn độc (RR=2,18; khoảng tin cậy
95%: 1,1-4,34). Bệnh nhân bị bệnh thận tăng sinh

cũng nên được điểu trị theo các phác đổ chuẩn cho
bệnh thận mạn như dùng các thuốc ức chế men
chuyển dạng angiotensin hay thuốc kháng thụ thể
của angiotensin II và các thuốc hạ lipid máu.
M ycophenolat mofetil cho kết quả tố t trên những
bệnh nhân có bệnh nhẹ hơn.Tuy vậy, nguy cơtái phát
sau 3 năm tăng khi sử dụng m ỵcophenolat mofetil
với corticoid so với khi dùng cỵclophosphamid phối
hợp với corticoid (RR=2,98; khoảng tin cậy 95%: 1,18,11). Theo hướng dẫn của EULAR, có thể cẩn điểu trị
tích cực nếu tình trạng bệnh không được cải thiện

đáng kể (cải thiện vể nồng độ creatinin huyết thanh
và giảm protein niệu xuống dưới 1 g/ngàỵ) sau 6
tháng điểu trị.
Azathioprin cũng là m ột lựa chọn cho điểu trị tấn
công. Khi dùng phối hợp với Steroid, thuốc làm giảm
tất cả các nguyên nhân gây tử vong (RR=0,6; khoảng
tin cậy 95%: 0,36-0,99) khi so với dùng corticoid
đơn độc nhưng lại không làm cải thiện chức năng
thận. Azathioprin không làm tăng nguy cơ gây suy
buổng trứng. Phác đồ điểu trị phối hợp 3 thuốc
gổm cyclophosphamid, azathioprin và corticoid
không được khuyến cáo do lợi ích duy nhất có thể
thấy được đó là sự cải thiện nguy cơ tăng gấp đôi
creatinin huyết thanh.
Có rất ít nghiên cứu đánh giá điều trị duy trì trong
thời gian dài. Thử nghiệm MAINTAIN được thiết kê'
để so sánh tác dụng lâu dài của mycophenolat
mofetil với azathioprin. Bệnh nhân có bệnh thận ở


typ lll-V theo phân loại của WHO và mắc SLE theo
tiêu chuẩn ACR được phân nhóm ngẫu nhiên vào
nhóm azathioprin (azathioprin + glucocorticoid
+ cyclophosphamid) hoặc nhóm m ycophenolat
mofetil (mycophenolat mofetil + glucocorticoid +
cyclophosphamid) và được theo dõi trong thời gian
trung bình là 48 tháng. Không có khác biệt trong
thời gian phát bệnh về thận (HR=0,75; khoảng tin
cậy 95%: 0,33-1,71) ở nhóm m ycophenolat so với
azathioprin). Các phản ứng có hại giữa các nhóm là

giống nhau.
Ban đỏ trên da do lupus: Cùng với các biện
pháp bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời như đã để cập
ở trên, các corticoid dùng tại chỗ có độ mạnh trung
bình nhìn chung hữu ích cho những bệnh nhân có
thương tổn trên da. Nếu bệnh nhân không có đáp
ứng m ột cách đầy đủ, các thuốc bôi ngoài mạnh hơn
hoặc thuốc đường uống có thể được sử dụng. Lựa
chọn đẩu tay của phác đồ đường uống bao gồm
thuốc kháng sốt rét, dapson hoặc dùng prednison
ngắn ngày. Nếu điểu trị thất bại, có thể sử dụng
isotretinoin hay các hợp chất của vàng. Những ca
bệnh nặng, khó chữa có thể thử dùng methotrexat,
cỵclophosphamid, cyclosporin hoặc corticosteroid
dài ngày. Phẫu thuật đạt được thành công trên m ột
số bệnh nhân nhưng vẫn được khuyến cáo nên
thận trọng do có thể làm diễn biến bệnh trẩm trọng
thêm. Các thuốc gẩn đây được thử nghiệm bao gồm
thalidom id, m ỵcophenolat mofetil và globulin miễn
dịch tiêm tĩnh mạch, cẩn tiến hành các thử nghiệm
lâm sàng có đối chứng để xác định vai trò của các
thuốc trong điều trị.
Tacrolimus và pimecrolimus cũng tỏ ra hứa hẹn
trong việc điểu trị tổn thương da. Tacrolimus có ít tác
dụng phụ hơn trong khi đem lại hiệu quả tương tự khi
so sánh với clobetasol. Cả tacrolimus và pimecrolimus
đã thể hiện sự cải thiện trong vòng vài tuần sau khi
bắt đẩu điểu trị. Tacrolimus có hiệu quả trên phát ban
nhạy cảm với ánh sáng, còn pimecrolimus có hiệu
quả trên các tổn thương da. Cả hai thuốc đểu cùng

có hiệu quả lupus ban đỏ bán cấp. Với lupus hình đĩa,
pimecrolimus hiệu quả hơn so với tacrolimus, vấn đề
chính của các thuốc này là chưa được so sánh song
song với các thuốc khác dưới dạng nhóm đối chứng.
Cần tiến hành các nghiên cứu có đối chứng để xác
định vai trò của các thuốc này trong việc điểu trị các
triệu chứng trên da.
Rối loạn tâm - thẩn kinh do lupus: Các dữ liệu
còn rất hạn chế về điểu trị đặc hiệu liên quan đến
thẩn kinh - tâm thẩn. Điểu trị thường mới chỉ tập
trung vào các triệu chứng tâm thẩn hơn là điểu trị

150 Nghiên cúu dược Thông t ín th u õ c Số 4/2011

lupus (như dùng thuốc chống co giật để điểu trị
động kinh và thuốc chống trầm cảm cho bệnh nhân
có các triệu chứng trầm cảm). Cùng với những triệu
chứng nghiêm trọng hơn này, bệnh nhân thường bị
đau đẩu, bao gồm đau nửa đẩu, cần thiết có thuốc
để dự phòng. Có m ột số bằng chứng gợi ý rằng
rituxim ab có thể có hiệu quả trên những bệnh nhân
này, nhưng cần th iết tiến hành các thử nghiệm lâm
sàng đối chứng để xác nhận điểu nàỵ.
M ột thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã
được tiến hành để so sánh cyclophosphamid và
m ethylprednisolon trong điểu trị các triệu chứng trên
thần kinh - tâm thẩn ở bệnh nhân lupus. Sự khác biệt
cóý nghĩa thống kê được phát hiện giữa các nhóm với
18/19 bệnh nhân ở nhóm cyclophosphamid so với
6/13 bệnh nhân ở nhóm m ethylprednisolon có đáp

ứng sau 24 tháng điều trị (RR=2,05; khoảng tin cậy
95%: 1,13-3,73). Do vậy, cyclophosphamid có thể là
lựa chọn tốt hơn corticosteroid. cẩn có phân tích về
nguy cơ/lợi ích trước khi chỉ định cỵclophosphamid
cho bệnh nhân do các tác dụng không mong muốn
nghiêm trọng của thuốc.
Lupus do thuốc. Điều trị DI LE chủ yếu là dừng các
thuốc gây ra lupus. Các triệu chứng nhìn chung bắt
đẩu được cải thiện trong vòng m ột vài ngày tới vài
tuần sau khi ngừng dùng thuốc. Nếu các triệu chứng
không thoái lui, có thể dùng các thuốc gây độc tế bào.
Corticoid nên được chỉ định cho những bệnh nhân có
tổn thương cơ quan. Những bệnh nhân không được
điểu trị khỏi hoàn toàn các triệu chứng nên được theo
dõi chặt để tránh phát triển thành SLE.

Các thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu
Hiện tại m ột số thuốc đang được tiến hành đánh
giá vể độ an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân lupus.
Nhiều thuốc trong số này đã không chứng minh
được sự khác biệt so với giả dược hay phác đồ điểu
trị chuẩn, trong khi các thuốc khác vẫn đang trong
giai đoạn đẩu của thử nghiệm lâm sàng. Leflunomid
đã có những kết quả khả quan trong các thử nghiệm
lâm sàng. Rituximab là m ột hoạt chất khác có dữ liệu
còn hạn chế để có thể biết được lợi ích của nó đối với
bệnh nhân viêm thận do lupus. Các thử nghiệm lâm
sàng vể rituximab hiện đang được thực hiện hoặc
đâ hoàn thành sẽ giúp cho việc xác định vai trò của
thuốc này trong điểu trị lupus.

Kết luận
Lupus ban đỏ hệ thống là m ột rối loạn tự miễn
có ảnh hưởng tới các hệ cơ quan, bao gồm da, thận
và thắn kinh trung ương. Việc phát hiện sớm hơn và


A

chính xác hơn SLE cũng như điểu trị hiệu quả hơn
có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện tỷ lệ sổng
sót. Điểu trị chủ yếu theo từng cá thể, dựa trên biểu
hiện lâm sàng của bệnh nhân. Các biện pháp xử trí
chính không dùng thuốc bao gổm tránh tiếp xúc
với ánh sáng mặt trời (quấn áo bảo vệ, kem chống
nắng để trành cả tia tử ngoại UVA và UVB) và dinh
dưỡng đầy đủ. Glucocorticoid, NSAIDs, thuốc gây
độc tê' bào/ức chế miễn dịch, thuốc kháng sốt rét

được dùng để kiểm soát các triệu chứng chung ở
các bệnh nhân mắc bệnh mạn tính hay ở mức độ
nặng hơn. Viêm thận do lupus là m ột trong những
biểu hiện phổ biến nhất và nhìn chung được điều trị
bằng phối hợp cyclophosphamid và corticosteroid.
Những biểu hiện khác của bệnh có thể được điều trị
theo mục tiêu cụ thể như thuốc chống loạn thẩn để
điểu trị các triệu chứng tâm thẩn.

Khuyến cáo của các ctf quan Quản lý
dược phẩm về việc sử dụng thuốc điểu

trị đái tháo đường pioglitazon
Nguyễn Mai Hoa, Nguyễn Hoàng Anh, Nguyên Đăng Hòa

Ngày 09/06/2011, Cơ quan Quản lý Dược phẩm
Pháp (Afssaps) đã ngừng cấp phép lưu hành các chế
phẩm có chứa pioglitazon do tăng nhẹ nguy cơ ung
thư bàng quang khi sử dụng các thuốc này. Quyết
định trên được đưa ra dựa trên kết quả m ột nghiên
cứu tiến cứu thuần tập tại Pháp, kết quả cho thấy
pioglitazon làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư bàng
quang và được đánh giá là nguy cơ do thuốc gây ra
đã vượt quá lợi ích mà thuốc đem lại. Dựa trên kết
quả nghiên cứu dịch tễ tại Pháp, Cơ quan Quản lý
Dược phẩm Đức đã khuyến cáo không bắt đẩu điểu
trị bằng pioglitazon cho bệnh nhân mới.
Tại Châu Âu, sau khi tiến hành tổng quan nghiên
cứu từ tháng 03/2011 vể nguy cơ gây ung thư bàng
quang khi sử dụng pioglitazon, ngày 21/07/2011,
ủỵ ban Thuốc dùng trên người (Committee for
Medicinal Products for Human Use - CHMP) thuộc
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European
Medicines Agency - EMA) đã kết luận rằng lợi ích do
thuốc đem lại vẫn vượt trội hơn nguy cơ do thuốc
gây ra trên m ột sổ lượng bệnh nhân nhất định mắc
tiểu đường typ 2 . ở các bệnh nhân sử dụng thuốc, có
sự tăng nhẹ nguy cơ mắc ung thư bàng quang. Tuy
nhiên, việc lựa chọn và loại trừ bệnh nhân sử dụng
thuốc m ột cách hợp lý, định kỳ xem xét lại hiệu quả
và độ an toàn của thuốc điểu trị trên từng đối tượng
có thể giúp giảm thiểu nguy cơ trên.

Trên cơ sở đó, ủy ban đã đưa ra khuyên cáo: đối
với cán bộ y tế, không nên kê đơn thuốc có chứa
pioglitazon cho các bệnh nhân ung thư bàng quang
tiến triển, có tiền sử mắc ung thư bàng quang hoặc

các bệnh nhân có triệu chứng đái máu đại thể chưa
rõ nguyên nhân, cẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ
mắc ung thư bàng quang trước khi bắt đầu điểu
trị bằng pioglitazon. Do những yếu tố nguy cơ liên
quan đến tuổi, bác sĩ nên cân nhắc cẩn thận việc sử
dụng pioglitazon ở bệnh nhân cao tuổi cả khi bắt
đẩu cũng như trong suốt thời gian điểu trị. Bác sĩ
cẩn xem xét lại việc điều trị bằng pioglitazon ở bệnh
nhân sau 3 - 6 tháng (và đểu đặn sau đó). Nên ngừng
điểu trị ở những bệnh nhân không có đáp ứng điểu
trị với pioglitazon. Đối với bệnh nhân, không tự ý
ngừng sử dụng pioglitazon khi chưa hỏi ý kiến bác
sĩ. Bệnh nhân cắn báo ngay cho bác sĩ khi quan sát
thấy máu có trong nước tiểu hoặc gặp các vấn để về